Научная статья на тему 'Комплексная эхография в диагностике и контроле эффективности лечения рака предстательной железы'

Комплексная эхография в диагностике и контроле эффективности лечения рака предстательной железы Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
112
21
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
рак предстательной железы / ультразвуковое исследование / простатспецифический антиген / шкала Глисона / prostate cancer / ultrasound / prostate specific antigen / Gleason scale

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Насруллаев Марат Магомедович, М Н. Насруллаев, М М. Насруллаев

Введение. Рак предстательной железы в структуре злокачественных заболеваний у мужчин в последнее десятилетие занимает одно из лидирующих положений. Выявление рака предстательной железы на ранних стадиях и оценка распространенности опухолевого процесса является актуальной проблемой. Цель — изучить возможности комплексной эхографии в диагностике и контроле эффективности лечения рака предстательной железы. Материал и методы. Обследовано 127 пациентов, средний возраст которых составил 69,7±6,9 лет. Всем пациентам проводилось пальцевое ректальное исследование, определение уровня простат-специфического антигена в сыворотке крови, ультразвуковое трансабдоминальное и трансректальное исследование в В режиме, с использованием методик цветового допплеровского картирования кровотока, энергетической допплерографии, 3-х мерной допплерографии, соноэластографии. Всем 127 больным выполнена мультифокальная трансректальная биопсия под ультразвуковым контролем с последующим морфологическим исследованием полученного материала. Результаты. При пальцевом ректальном исследовании установлено увеличение размеров железы — у 113 пациентов, повышение плотности железы — у 60 больных, наличие отдельных узлов повышенной плотности — у 51 больного. Средний показатель уровня простат-специфического антигена в сыворотке крови у обследуемых пациентов составил 19,9±7,49 нг/мл. При трансректальном ультразвуковом исследовании у 67 больных выявлен гипоэхогенный очаг, у 25 — изохогенный и у 33 очаг — смешанной эхогенности и у 2 — гиперэхогенный. У 95 больных выявлена патологическая васкуляризация с дезинтеграцией и деформацией сосудистого рисунка. Проведено сопоставление данных полученных при трансресректальном ультразвуковом исследовании с показателями шкалы Глисона. Установлено, что гипоэхогенный очаг чаще встречается при сумме баллов 5-7 и менее 5 баллов, изоэхогенная опухоль чаще при сумме баллов 5-7. При трансресректальном ультразвуковом исследовании после окончания курса консервативной терапии выявлено повышение эхогенности опухоли, с последующим формированием фиброзной ткани к 12 месяцам. При трансресректальном ультразвуковом исследовании с применением допплеровских методик по окончания лечения в большинства случаев отмечена гиперваскуляризация ткани железы и опухоли, с значительным снижением через 3 месяца, а к 12 месяцам сосуды в области опухоли не визуализировались. Заключение. Использование современных методов ультразвуковой диагностики в комплексе позволяет повысить эффективность диагностики рака предстательной железы, что, несомненно, способствует выбору рациональной тактики лечения.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Насруллаев Марат Магомедович, М Н. Насруллаев, М М. Насруллаев

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

COMPLEX ECHOGRAPHY IN THE DIAGNOSIS AND MONITORING THE EFFECTIVENESS OF TREATMENT FOR PROSTATE CANCER

Prostate cancer dominates in the structure of malignant diseases in men in the last decade. Detection of prostate cancer in the early stages is an urgent problem. The aim is to study the possibilities of complex echography in the diagnosis of prostate cancer. Material and methods. 127 patients which age was 69,7±6.9 years were examined. All underwent digital rectal examination, determination of the level of prostatespecific antigen in the blood serum, ultrasound examination in the mode, using the techniques of energy dopplerography, sonoelastography. All 127 patients underwent multifocal transrectal biopsy under ultrasound control followed by a morphological study of the resulting material. Results. With digital rectal examination an increase in the size of the gland in 113 patients was found, an increase in gland density in 60 patients, and the presence of separate nodes of increased density in 51 patients. The average level of prostate-specific antigen in the serum of the patients was 19.9±7.49 g/ml. In a transrectal ultrasound study, a hypoechoic focus was detected in 67 patients, in 25 patients it was isohogenic and in 33 focus-mixed echogenicity, and in 2 patients — hyperechoic. In 95 patients was detected a pathological vascularization with disintegration and deformation of the vascular pattern. After the course of conservative therapy an increase in tumor echogenicity with the subsequent formation of fibrous tissue by 12 months was revealed. In the transrectal ultrasound study using Doppler techniques to complete the treatment, hypervascularization of the gland and tumor tissue was noted. A significant decrease in 3 months, and by 12 months the vessels in the tumor region were not visualized. Using modern methods of ultrasound diagnostics in a complex allows to increase the efficiency of prostate cancer diagnosis, which undoubtedly contributes to the selection of rational treatment tactics.

Текст научной работы на тему «Комплексная эхография в диагностике и контроле эффективности лечения рака предстательной железы»

© Марат М. Насруллаев, М.Н. Насруллаев, М.М. Насруллаев, 2018

УДК 616.65-006-073.7

КОМПЛЕКСНАЯ ЭХОГРАФИЯ В ДИАГНОСТИКЕ И КОНТРОЛЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Марат М. Насруллаев, М.Н. Насруллаев, М.М. Насруллаев

ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ», г. Казань

Казанская государственная медицинская академия — филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, г. Казань

COMPLEX ECHOGRAPHY IN THE DIAGNOSIS AND MONITORING THE EFFECTIVENESS OF TREATMENT FOR PROSTATE CANCER

M.M. Nasrullayev, M.N. Nasrullayev, М.М. Nasrullayev

Tatarstan Cancer Center, Kazan

Kazan State Medical Academy — Branch of the FSBEI FPE RMACPE MOH Russia, Kazan

Насруллаев Марат Магомедович — кандидат медицинских наук, врач-онколог онкологического отделения

ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ»

420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 31, тел. +7-919-634-32-18, e-mail: [email protected]

Nasrullaev M.M. — PhD (Medicine), oncologist of Oncology Department of the Tatarstan Cancer Center

31 Sibirskiy trakt, Kazan, Russian Federation, 420029, tel. +7-919-634-32-18, e-mail: [email protected]

Реферат

Введение. Рак предстательной железы в структуре злокачественных заболеваний у мужчин в последнее десятилетие занимает одно из лидирующих положений. Выявление рака предстательной железы на ранних стадиях и оценка распространенности опухолевого процесса является актуальной проблемой.

Цель — изучить возможности комплексной эхографии в диагностике и контроле эффективности лечения рака предстательной железы.

Материал и методы. Обследовано 127 пациентов, средний возраст которых составил 69,7±6,9 лет. Всем пациентам проводилось пальцевое ректальное исследование, определение уровня простат-специфического антигена в сыворотке крови, ультразвуковое трансабдоминальное и трансректальное исследование в В режиме, с использованием методик цветового допплеровского картирования кровотока, энергетической допплерографии, 3-х мерной допплерографии, соноэластографии. Всем 127 больным выполнена мультифокальная трансректальная биопсия под ультразвуковым контролем с последующим морфологическим исследованием полученного материала. Результаты. При пальцевом ректальном исследовании установлено увеличение размеров железы — у 113 пациентов, повышение плотности железы — у 60 больных, наличие отдельных узлов повышенной плотности — у 51 больного. Средний показатель уровня простат-специфического антигена в сыворотке крови у обследуемых пациентов составил 19,9±7,49 нг/мл. При трансректальном ультразвуковом исследовании у 67 больных выявлен гипоэхогенный очаг, у 25 — изохогенный и у 33 очаг — смешанной эхогенности и у 2 — гиперэхогенный. У 95 больных выявлена патологическая васкуляризация с дезинтеграцией и деформацией сосудистого рисунка. Проведено сопоставление данных полученных при трансресректальном ультразвуковом исследовании с показателями шкалы Глисона. Установлено, что гипоэхогенный очаг чаще встречается при сумме баллов 5-7 и менее 5 баллов, изоэхогенная опухоль чаще при сумме баллов 5-7. При трансресректальном ультразвуковом исследовании после окончания курса консервативной терапии выявлено повышение эхогенности опухоли, с последующим формированием фиброзной ткани к 12 месяцам. При трансресректальном ультразвуковом исследовании с применением допплеровских методик по окончания лечения в большинства случаев отмечена гиперваскуляризация ткани железы и опухоли, с значительным снижением через 3 месяца, а к 12 месяцам сосуды в области опухоли не визуализировались.

Заключение. Использование современных методов ультразвуковой диагностики в комплексе позволяет повысить эффективность диагностики рака предстательной железы, что, несомненно, способствует выбору рациональной тактики лечения.

Ключевые слова: рак предстательной железы, ультразвуковое исследование, простатспецифический антиген, шкала Гли-сона.

Abstract

Prostate cancer dominates in the structure of malignant diseases in men in the last decade. Detection of prostate cancer in the early stages is an urgent problem.

The aim is to study the possibilities of complex echography in the diagnosis of prostate cancer. Material and methods. 127 patients which age was 69,7±6.9 years were examined. All underwent digital rectal examination, determination of the level of prostate-specific antigen in the blood serum, ultrasound examination in the mode, using the techniques of energy dopplerography, sonoelastography. All 127 patients underwent multifocal transrectal biopsy under ultrasound control followed by a morphological study of the resulting material.

Results. With digital rectal examination an increase in the size of the gland in 113 patients was found, an increase in gland density in 60 patients, and the presence of separate nodes of increased density in 51 patients. The average level of prostate-specific antigen in the serum of the patients was 19.9±7.49 g/ml. In a transrectal ultrasound study, a hypoechoic focus was detected in 67 patients, in 25 patients it was isohogenic and in 33 focus-mixed echogenicity, and in 2 patients — hyperechoic. In 95 patients was detected a pathological vascularization with disintegration and deformation of the vascular pattern. After the course of conservative therapy an increase in tumor echogenicity with the subsequent formation of fibrous tissue by 12 months was revealed. In the transrectal ultrasound study using Doppler techniques to complete the treatment, hypervascularization of the gland and tumor tissue was noted. A significant decrease in 3 months, and by 12 months the vessels in the tumor region were not visualized. Using modern methods of ultrasound diagnostics in a complex allows to increase the efficiency of prostate cancer diagnosis, which undoubtedly contributes to the selection of rational treatment tactics. Key words: prostate cancer, ultrasound, prostate specific antigen, Gleason scale.

Введение

Рак предстательной железы (РПЖ) в настоящее время наиболее часто встречающееся злокачественное заболевание у мужчин. Своевременная диагностика РПЖ в последнее десятилетие приобрела особую актуальность вследствие неуклонного роста заболеваемости [6, 7]. Согласно данным литературы, в мире ежегодно регистрируется более 550 тысяч новых случаев рака предстательной железы [9]. Рост заболеваемости РПЖ достигает 3% в год, что позволяет прогнозировать удвоение числа регистрируемых случаев к 2030 году [8]. В индустриально развитых странах, в последнее десятилетие, отмечена устойчивая тенденция роста заболеваемости рака предстательной железы, занимая второе место, после бронхогенной карциномы легких [9, 10].

Проблема рака предстательной железы, как отмечают отдельные авторы, связана не только с увеличением заболеваемости, но и с ростом смертности от этой патологии. Так, в России в 2006 г. показатель смертности на 100 тыс. населения от РПЖ составлял 12,90, а в 2016 г. — 18,42 [2].

В Российской Федерации также отмечается существенный рост заболеваемости РПЖ. Среднегодовой темп прироста заболеваемости РПЖ в России в 2016 году составил 7,1%, а прирост — 116,93% [2]. Абсолютное число впервые в жизни установленным диагнозом рак предстательной железы в России в 2016 г. составило 38371 пациентов [2].

Распространенность РПЖ в России в 2006 г. составила 27,41 на 100 тыс. населения, а в 2016 г. — 56,45 на 100 тыс. населения [2].

Внедрение в клиническую практику новейших ультразвуковых аппаратов, позволяющих получать изображение исследуемого объекта с применением методик, таких как ультразвуковая ангиография трехмерной реконструкции, дает возможность проводить дифференциальную диагностику заболеваний предстательной железы. Несмотря на это, количество диагностических ошибок при использовании различных методов исследования при патологии предстательной железы остается высоким. Современная лучевая диагностика заболеваний предстательной железы получила дальнейшее развитие в связи с внедрением новых методов визуализации, таких как соноэластография и магнитно-резонансная томография [1, 3-5].

Каждый из выше указанных методов имеет свои преимущества и недостатки. В связи с этим, важным является оценка информативности при применении их в комплексе в диагностике и динамическом контроле эффективности проводимого лечения рака предстательной железы.

Цель исследования — изучение возможностей современных лучевых методов исследования (ТРУЗИ, ЦДК кровотока, энергетическая допплеро-графия, трехмерная ангиография, соноэластография) в комплексной диагностике и динамическом контроле эффективности проводимого лечения рака предстательной железы.

Материал и методы

Для выполнения поставленной цели нами обследовано 127 пациентов, средний возраст которых составляет 69,7±6,9 лет. Всем пациентам проводилось пальцевое ректальное исследование (ПРИ), кли-нико-биохимическое исследование, а также определение уровня простат-специфического антигена (ПСА) в сыворотке крови. Следующий этап обследования включал ультразвуковое трансабдоминальное итрансректальное исследование в B режиме, с последующим использованием методик цветового допплеровского картирования кровотока, энергетической допплерографии, 3-х мерной допплеро-графии, соноэластографии. Для выполнения трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ) использовали ультразвуковые аппараты Logig 9, AECUVIXXG (MEDISON) и Hitachi Ascendus премиум-класса с конвексным датчиком для абдоминального исследования с частотой 1-5 МГц и универсальным полостным датчиком с частотой 4-10 МГц.

Диагностическое обследование завершилось выполнением мультифокальной трансректальной биопсии под ультразвуковым контролем с последующим морфологическим исследованием полученного материала.

Консервативная терапия (дистанционная лучевая терапия, брахиотерапия, антиандрогенная терапия) проведена 87 пациентам.

Результаты исследования и их обсуждение.

Пальцевое ректальное исследование выполнено всем 127 пациентам. При ПРИ акцентировали внимание на наличие асимметрии железы, на плотность, размеры железы, подвижность слизистой прямой кишки над железой, наличие отдельных узлов.

При ПРИ установлено наличие асимметрии железы у 21 больного, увеличение размеров простаты — у 113 пациентов, повышение плотности железы — 60 больных, наличие отдельных узлов повышенной плотности — у 51 и ограничение подвижности слизистой прямой кишки над железой — у 7 больных.

Определение уровня ПСА в сыворотке крови проведено всем больным. Средний показатель уровня простат-специфического антигена в сыворотке крови у обследуемых пациентов составил 19,9±7,49 нг/мл.

Следующий этап обследования включал ультразвуковое исследование, которое проведено всем 127 больным.

При ТРУЗИ рак предстательной железы характеризовался наличием отграниченного очагового образования или зоны с нарушением нормальной эхоструктуры ткани предстательной железы. Анализ полученных данных выявил, что у 70 больных с РПЖ определена асимметрия долей простаты, что составило 55,1%, у 11 (8,7%) пациентов визуализировать четкость симметрии не удалось. У 103 (81,1%) пациентов установлена неравномерность капсулы предстательной железы, при этом у 23 больных выявлена бугристость контура.

Согласно данным анализа, выявленные узловые образования характеризовались различными размерами и эхогенностью.

В большинстве случаев, у 91 (71,7%) пациента размеры выявленных очаговых образований были до 1 см, а у 36 (28,3%) больных — очаги с размерами более 1 см.

У 99 больных, что соответствовало 78%, выявленные очаговые образования были с неровными, нечеткими контурами, а у 28 (22%) пациентов — ровные, четкие контуры.

Анализ полученных данных при ТРУЗИ выявил, что узловые образования локализовались в периферической зоне у 78 (61,4%) пациентов, в переходной зоне — у 35 (27,6%) больных и в центральной зоне — у 14 (11%) пациентов.

Выявленные узловые образования с измененной структурой были расценены как ги-поэхогенные у 67 (52,8%) больных, изоэхоген-ные — у 25 (19,7%), пациентов, смешанной эхогенности — у 33 (25,9%) и у 2 (1,6%) пациентов как гиперэхогенные.

ТРУЗИ предстательной железы с использованием ЦДК кровотока, энергетической допплеро-графии, трехмерной ангиографии выполнено всем 127 больным. При ТРУЗИ с применением ЦДК кровотока, энергетической и трехмерной ангиографии очаговые образования предстательной железы были ги-перваскулярны у 72 (56,7%) пациентов. А у 27 (21,3%) больных узловые образования были гиповаскуляр-ные.

При ТРУЗИ с использованием допплеровских методик у 95 (74,8%) выявлена дезинтеграция и деформация сосудистого рисунка.

При применении ЦДК кровотока, энергетической допплерографии и трехмерной ангиографии при дифференциации изоэхогенных образований выявлена умеренная гиперваскуляризация их, с дезинтеграцией и деформацией сосудистого рисунка.

Для очаговых образований предстательной железы со смешанной эхогенной структурой при ЦДК кровотока, ЭД и 3Р-ангиографии было характерно увеличение количества кровеносных сосудов и их концентрация с преимущественной локализацией в периферической зоне и отсутствием кровотока в центре очага, а также дезинтеграция и деформация сосудистого рисунка.

При ТРУЗИ увеличенные лимфатические узлы малого таза визуализировались у 5 (3,9%) больных. Переход опухолевого процесса на перипростатиче-скую клетчатку при ТРУЗИ выявлен у 3 (2,4%) пациентов, и у 1 (0,8%) на мочевой пузырь.

По нашим данным, чувствительность ТРУЗИ в сочетании с ЦДК кровотока, энергетической допплеро-графии, трехмерной ангиографии при раке предстательной железы составила 86,1%, специфичность — 74,3%, точность — 83,5%.

Нами проведено сопоставление данных полученных при ТРУЗИ с показателями гистоморфологиче-ской градации опухоли по шкале Глисона при этом установлено, что гипоэхогенный очаг чаще встречается при сумме и менее 5 баллов и баллов 5-7, изоэхогенная опухоль чаще при сумме баллов 5-7. Патологическая васкуляризация с дезинтеграцией и деформацией сосудистого рисунка чаще диагностирована в группе больных с суммой баллов 5-7.

Соноэластография проведена 60 пациентам с раком предстательной железы. После анализа полученных данных установлено, что при соноэластогра-фии опухолевые очаги при раке предстательной железы в большинстве наблюдений характеризовались более выраженной плотностью и жесткостью, чем «нормальная» ткань железы.

Так, в большинстве наблюдений — 45 (75%) для опухолевых очагов при РПЖ был характерен четвертый тип эластографического картирования, т.е. равномерное, однородное окрашивание опухолевого участка синим цветом, коэффициент деформации составил БК 5,6±1,8 (р<0,05).

У 13 (21,7%) пациентов с РПЖ выявлен третий тип картирования, при котором отмечалось окрашивание опухолевого очага в сочетании зеленого и синего цвета, но с преобладанием синего, коэффициент деформации БК 4,2±1,4 (р<0,05).

У 2 (3,3%) больных при соноэластографии был выявлен второй тип картирования, при котором отмечалось сочетание зеленого и синего цвета.

Для изучения возможности комплексного ТРУЗИ в динамическом контроле эффективности лечения

рака предстательной железы нами проведено обследование 87 пациентов по окончании курса консервативной терапии, затем через 3, 6, и 12 месяцев.

Для оценки местных изменений в предстательной железе и в области опухолевогоочага мы использовали следующие эхографические признаки — эхоген-ность и степень васкуляризации опухоли.

По завершении консервативной терапии при ТРУЗИ отмечено повышение эхогенности опухолевого очага у 61 (70,1%) пациента. При динамическом обследовании по истечении 3 месяцев при ТРУЗИ установлено изменение эхогенности опухолевого очага у 48 (55,2%) больных, что создавало затруднение в визуализации их. При ТРУЗИ по истечении 6-ти месяцев в области опухолевого очага визуализировались эхографические признаки формирования фиброзной ткани, а по истечении 12 месяцев — эхографические признаки фиброзной ткани.

При ТРУЗИ с применением допплеровских методик (ЦДК кровотока, ЭД, 3Р-ангиография) при обследовании до начала консервативной терапии выявлено, что у 50 (57,5%) больных опухолевый очаг визуализировался как гиперваскулярное образование. Проведенное ТРУЗИ с применением допплеровских методик, по завершении консервативной терапии, выявило гиперваскуляризацию паренхимы предстательной железы и опухолевого очага у 83 (95,4%) пациентов. При динамическом наблюдении, по истечении 3 месяцев после консервативной терапии, при ТРУЗИ установлено снижение васкуля-ризации опухолевого очага у 55 (63,2%) пациентов. При контрольном ТРУЗИ по истечении 6 месяцев со времени завершения консервативной терапии у 53 (60,9%) больных в области опухолевого очага визуализировались отдельные сосуды, а через 12 месяцев область опухолевого очага была аваскулярна.

Заключение

Анализ полученных данных свидетельствует о том, что РПЖ визуализировался в большинстве случаев как гипоэхогенное образование, с преимущественной локализацией в периферической зоне.

Характерным допплерографическим признаком РПЖ является патологическая васкуляризация с дезинтеграцией и деформацией сосудистого рисунка.

Использование современных методов ультразвуковой диагностики (ультразвуковое исследование с ЦДК кровотока, ЭД, 3Р, соноэластография) в комплексе позволяет повысить эффективность диагно-

стики рака предстательной железы, что, несомненно, способствует выбору рациональной тактики лечения.

Применение ТРУЗИ с допплеровскими методиками значительно улучшает качество обследование и динамический контроль за эффективностью прово-димойтерапии у пациентов с раком предстательной железы.

Литература

1. Васильева Е.Б. Ультразвуковая эластография в диагностике рака предстательной железы / Е.Б. Васильева: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 2013. — 24 с.

2. Злокачественные новообразования в России в 2016 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петрова. — М., 2018. — 250 с.

3. Зубарев А.В. Возможности эластографии в комплексной ультразвуковой диагностике рака предстательной железы / А.В. Зубарев, С.М. Алферов, Ю.П. Трибунов, Е.А. Панфилова // Медицинская визуализация. — 2011. — №2. — С. 95-102.

4. Митьков В.В. Возможности ультразвуковой компрессионной эластографии в диагностике рака

предстательной железы / А.В. Митьков, А.К. Васильева, М.Д. Митькова // Ультразвуковая и функциональная диагностика. — 2012. — №3. — С. 13-20.

5. Мищенко A.B. Возможности магнитно-резонансной спектроскопии в диагностике аденокарци-номы предстательной железы / A.B. Мищенко, Д.Л. Дубицкий, E.A. Москаленко и др. // Лучевая диагност. и тер. — 2010. — №4 (1). — C. 62-67.

6. Чиссов В.И. Состояние онкологической помощи населению России в 2010 году / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. — М., 2011. — 188 с.

7. Ahmedin J. Global Cancer Statistics / J. Ahmedin, B. Freddie, M.C. Melissa et al. // Ca Cancer J. Clin. — 2011. — Vol. 61. — P. 69-90.

8. Boyle P. Incidence of prostate cancer wildoudle by the year 2030: arguments / P. Boyle, P. Maisonneure, P. Napalkov // Europ. Urol. — 1996. — Vol. 29 (suppl. 2). — P. 3-9.

9. Ferlay J. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 2008 / J. Ferlay, D.M. Parkin, E. Steliarova-Foucher // Eur. J. Cancer. — 2010. — Vol. 46, №4. — Р. 765-781.

10. Jemal A. Cancer statistics 2009. CA / A. Jemal, E. Siegel, E. Ward et al. // Cancer J. Clin. — 2009. — Vol. 59, №4. — P. 225-249.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.