CC BY
24
Комбинированная терапия диуретиком и ингибитором ангиотензинпревращающего фермента в новой стратегии лечения артериальной гипертензии
Ливенцева М.М.
Республиканский научно-практический центр«Кардиология», Минск, Беларусь
Liventseva M.M.
Republican Scientific and Practical Center "Cardiology", Minsk, Belarus
Combined therapy with diuretic and angiotensin-converting enzyme inhibitor in a new strategy for the treatment of hypertension
Резюме. У110 пациентов с артериальной гипертензией (АГ) II ст. было изучено влияние комбинированной терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента периндоприлом и тиазидоподоб-ным диуретиком индапамидом в виде фиксированной комбинации Ко-Пренесса (KRKA, Словения) на клиническое состояние, офисный уровень артериального давления и структурно-функциональное состояние сердца в процессе 6-месячной терапии. Показано, что комбинированная терапия приводит к достижению целевого уровня систолического артериального давления у 72% пациентов и диастоли-ческого - у 78%, сопровождается улучшением клинического состояния, положительной перестройкой структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка. Ключевые слова: артериальная гипертензия, масса миокарда левого желудочка, гипертрофия левого желудочка, комбинированная терапия, Ко-Пренесса.
Summary. In 110 patients with arterial hypertension (AH) II st., the effect of combination therapy with an inhibitor of angiotensin-converting enzyme perindopril and thiazide-like diuretic indapamide was studied in the form of a fixed combination of Co-Prenessa (KRKA, Slovenia) for clinical status, office blood pressure and structural and functional state of the heart in the process of 6-month therapy It is shown that combined therapy leads to achievement of the target level of systolic blood pressure in 72% of patients and diastolic in 78%, accompanied by an improvement in the clinical state, a positive restructuring of the structural and functional state of the left ventricular myocardium.
Keywords: arterial hypertension, myocardial mass of the left ventricular, left ventricular hypertrophy, combined therapy, Co-Prenessa.
В Европейских рекомендаци- Постановлению Министерства здра-ях по диагностике и лечению воохранения Республики Беларусь артериальной гипертензии, от 30.12.2014 г. №117), определены опубликованных в 2013 году, так же основные цели лечения пациентов как и в Клинических протоколах диа- с артериальной гипертензией (АГ): гностики и лечения заболеваний, ха- максимальное снижение общего ри-рактеризующихся повышенным кро- ска развития сердечно-сосудистых вяным давлением (приложение 1 к осложнений (ССО) и летальных ис-
ходов. Предполагается выполнение трех основных задач: краткосрочных, промежуточных и долгосрочных.
В течение первого полугодия необходимо снизить повышенное артериальное давление (АД) на 10% и более от исходных показателей или достигнуть целевого уровня АД, предотвратить развитие гипертонических кризов, улучшить качество жизни пациентов с АГ скорректировав все возможные модифицируемые факторы риска. Применяемые антигипертензивные препараты должны иметь пролонгированное действие, обеспечивающее адекватный контроль АД в течение суток при однократном приеме. Через 6 месяцев от начала лечения обязательно требуется достижение целевого уровня АД. Кроме того, нужно предотвратить поражение органов-мишеней (головной мозг, сердце, почки и сосуды) или же достигнуть обратной динамики имеющихся осложнений. Через год необходимо добиться отсутствия прогрессиро-вания поражения органов-мишеней, компенсации или обратного развития уже имеющихся ССО, стабильного поддержания АД на целевом уровне. Конечная задача - профилактика развития острого нарушения мозгового кровообращения, инфаркта миокарда, внезапной сердечной смерти, сердечной и почеч-
ной недостаточности, что позволит улучшить отдаленный прогноз.
Еще в 80-х годах XX века были получены убедительные доказательства о пользе проведения антигипертензивной терапии, выражающиеся в уменьшении количества фатальных и нефатальных ССО, особенно острого нарушения мозгового кровообращения. Было определено, что в основе улучшения прогноза лежит, прежде всего, достижение целевого уровня АД, который определен для всех пациентов с АГ как не превышающий 140/90 мм рт. ст. [5].
Несмотря на успехи фармацевтической отрасли, адекватный и стойкий контроль АД у пациентов с АГ остается трудно решаемой задачей для практического врача в условиях реальной амбулаторной практики.
Причинами плохой эффективности антигипертензивной терапии можно считать:
• использование недостаточно эффективных терапевтических доз препаратов;
• активацию контррегуляторных механизмов, направленных на повышение уровня АД;
• низкую приверженность терапии (психологические установки на короткий курс лечения, боязнь развития побочных эффектов, опасения привыкания).
В Европейских рекомендациях по диагностике и лечению артериальной гипертензии 2013 года акценты смещены с монотерапии на комбинированную терапию пациентов с АГ. Монотерапия может быть эффективна не более чем у половины лиц с АГ I ст. или 30-35% всех пациентов с АГ. Пациенты с АГ могут радикально отличаться по полу, возрасту, наличию сопутствующих заболеваний, что ведет к необходимости воздействия на различные патогенетические звенья. Поэтому в настоящее время повысилась необходимость применения комбинированной терапии уже на старте лечения АГ.
В крупных клинических исследованиях добиться целевого снижения АД у большинства пациентов с АГ удавалось при применении комбинации двух препаратов и более. В исследовании SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) число таких пациентов составило 45%, MAPHY (Metoprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertensive study) - 48,5%, ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) - 62%, INVEST (International Verapamil SR/Trandolapril Study) - 80%, LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) - 92%, STOP (Swedish Trial in Old Patients with нypertension) - 66%.
При применении комбинаций нужно руководствоваться рядом правил:
- механизм действия применяемых в комбинации препаратов должен быть различным и дополняющим;
- используемые препараты должны иметь гипотензивный синергизм;
- лекарственные средства должны обладать минимальным влиянием на гемодинамические и гуморальные параметры;
- комбинация должна вызывать минимальный побочный эффект [6].
Применение комбинации лекарственных средств в качестве стартовой терапии имеет следующие преимущества:
• возможность использования препаратов в меньших дозах, что снижает вероятность развития побочных эффектов;
• более быстрое достижение целевого уровня АД по сравнению с эффективностью монотерапии;
• возможность уменьшения до-зозависимых побочных эффектов за счет снижения дозы одного или двух препаратов;
• меньшая стоимость лечения.
Наибольшую популярность из
всех комбинаций антигипертензив-ных препаратов завоевало сочетание ингибитора ангиотензинпрев-ращающего фермента (иАПФ) и диуретика, рациональность применения которого для лечения паци-
ентов с АГ полностью обоснована [2, 3]. Гипотензивное действие иАПФ основано на уменьшении продукции ангиотензина II, с чем связано наиболее выраженное антигипер-тензивное действие у пациентов с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Этот эффект хорошо дополняется действием диуретика, который вызывает реактивную гиперренинемию и вторичный ги-перальдостеронизм, связанные с активацией РААС. Совместное применение иАПФ и диуретика позволяет значительно повысить эффективность обоих препаратов, что ведет к расширению круга пациентов, «отвечающих» на терапию, позволяя чаще достигать целевого уровня АД. У пациентов с нормо- и низкорениновой АГ эффективность иАПФ крайне низка. Добавление диуретика помогает повысить активность ренина, восстановив чувствительность к иАПФ [7]. В результате эта комбинация эффективно снижает АД практически у всех пациентов, независимо от исходной активности РААС. Дополнительное гипотензивное действие комбинации диуретика и иАПФ связано с потенцирующим натрийуретиче-ским эффектом диуретика. Усиление антигипертензивного действия комбинации иАПФ и диуретика обусловлено ограничением приема
натрия с пищей. Одновременно совместное применение иАПФ и диуретиков способствует усиленному выведению натрия из организма, уменьшая тем самым нагрузку объемом. К тому же иАПФ предотвращают развитие гипокалиемии, возникающей в результате стимуляции выработки альдостерона под действием диуретиков. Такая комбинация эффективна в плане уменьшения выраженности гипертрофии левого желудочка, ремоделирова-ния сосудов, гипокалиемии, микроальбуминурии, метаболических нарушений, снижения возможности развития лекарственного сахарного диабета [4].
Применение диуретиков сопряжено с отрицательным влиянием на углеводный, липидный и пуриновый обмен, способствуя повышению уровня мочевой кислоты, глюкозы и холестерина в крови, которое значительно уменьшается при совместном применении с иАПФ. Результаты многочисленных исследований показали, что комбинация иАПФ с диуретиком позволяет увеличить эффективность антигипертензив-ной терапии, особенно у пациентов с умеренной и выраженной АГ без ухудшения ее переносимости. При этом возможно снижение суточных доз обоих препаратов.
Другой альтернативой для повышения безопасности применения
комбинации иАПФ и диуретика является использование тиазидоподоб-ного диуретика индапамида. Он занимает особое место в этой группе. При применении в дозах 1,5-2,5 мг он обладает менее выраженным по сравнению с тиазидными диуретиками натрийуретическим эффектом и при этом действует как периферический вазодилататор [1]. Индапамид, помимо мочегонного эффекта, оказывает вазодилатирующее действие за счет снижения содержания натрия в стенке артерий, регулирования поступления кальция в гладкомышеч-ные клетки сосудов, а также увеличения синтеза простагландина Е2 в почках и простациклина в эндотелии. Таким образом, индапамид, оказывая более выраженное по сравнению с другими диуретиками прямое действие на сосуды, влияет на эндоте-лиальную функцию.
Наряду с преимуществами применения комбинации иАПФ и диуретика существуют и некоторые проблемы. Нужно тщательно оценивать возможность развития гипотонии из-за эффекта первой дозы. Но это действие обусловлено, в основном, эффектом иАПФ. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью добавление иАПФ к диуретику может ухудшить функцию почек. Требуется тщательный мониторинг скорости клубочковой фильтрации у больных в начале проведения комби-
70 МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практи
нированной терапии с титрованием дозы иАПФ.
Существует два варианта сочетания препаратов - свободная комбинация и фиксированная в одной таблетке. Преимуществом фиксированных лекарственных форм над произвольными комбинациями является исключение возможности использования нерациональных комбинаций. Фиксированная комбинация уменьшает количество таблеток, принимаемых пациентом. В мета-анализе 15 исследований, проведенном A.K. Gupta и соавт. (2010), подтверждено существенное повышение приверженности пациентов с АГ проводимой терапии при применении фиксированной комбинации двух антигипертензивных препаратов в одной таблетке.
Прогноз исхода АГ определяется не только степенью повышения АД, но и в значительной мере поражением органов-мишеней, прежде всего, наличием гипертрофии миокарда левого желудочка. Она характеризуется гипертрофией миоцитов, повышением содержания коллагена и фиброзом миокарда. Данные изменения способствуют повышению потребности миокарда в кислороде, следовательно, развитию ишемии, изменению систолической и диастолической функций, появлению аритмий. По данным
и здоровье 2 2017
исследования NHANESII (National Health and Nutrition Examination Survey, 1976-1980), распространенность гипертрофии миокарда левого желудочка в популяции достигает 13,3 на 1 000 человек. В настоящее время гипертрофия миокарда рассматривается не как закономерное следствие повышенного АД, а как самостоятельная патология, играющая независимую роль в прогнозе исхода АГ. Практически во всех клинических исследованиях продемонстрировано, что на фоне анти-гипертензивной терапии возможен регресс гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), который достоверно приводит к улучшению течения АГ и уменьшению риска возникновения сердечнососудистых осложнений. Это определяет новые требования к антигипертензивным препаратам -снижение массы миокарда левого желудочка для уменьшения кардио-васкулярного риска. Обратное развитие ГЛЖ на фоне проведения антигипертензивной терапии сопровождается улучшением коронарного резерва сердца, уменьшением желудочковых нарушений ритма, улучшением диастолической функции, что в конечном итоге приводит к уменьшению развития сердечнососудистых осложнений и снижению смертности. Следовательно, целью терапии АГ является не только достижение целевого уровня АД, но и
уменьшение прогностически важного параметра - регресса гипертрофированного миокарда левого желудочка.
В Республике Беларусь в 2016 году врачами-терапевтами ам-булаторно-поликлинического звена было проведено экспериментальное выборочное проспективное исследование открытым способом по изучению влияния комбинированной терапии иАПФ периндоприлом и тиазидоподобным диуретиком индапамидом в фиксированной комбинации в виде препарата Ко-Пренесса №КА, Словения) на клиническое состояние, офисный уровень АД и структурно-функциональное состояние сердца у пациентов с АГ II ст. в процессе 6-месячной терапии. Выборка формировалась методом целевого отбора.
В исследование включены 110 амбулаторных пациентов с АГ II ст. (53% женщин, 47% мужчин), средний возраст - 56,5±1,6 года; длительность АГ - 8,4±1,1 года. У 6,4% АГ была выявлена впервые, и пациенты до включения в исследование анти-гипертензивных препаратов не получали. Гипотензивные препараты принимали 93,6% пациентов с АГ II ст., однако целевой уровень АД (ниже 140/90 мм рт. ст.) не был достигнут. У всех пациентов за трое суток до включения в исследование антиги-
Таблица. Динамика уровня офисного АД и морфометрических показателей у пациентов с АГ II ст. в процессе терапии Ко-Пренессой в течение 6 месяцев (п=110)
Показатель Исходный уровень Через 6 месяцев терапии P
ЧСС, уд/мин 75,6±0,93 76,3±0,70 р§0,05
Офисное САД, мм рт. ст. 156,6±1,72 134,4±0,98 р<0,001
Офисное ДАД, мм рт. ст. 96,2±1,09 82,0±0,88 р<0,001
ММЛЖ, г 255,4±6,5 225,41±8,6 р<0,05
ИММЛЖ, г/м2 124,27±3,3 107,70±6,8 р<0,05
Примечание: р - достоверность различий исходного показателя с таковым через 6 месяцев терапии.
пертензивные препараты были отменены. Затем назначали Ко-Пренесса в дозе 2/0,625 мг однократно утром натощак. Через 7 дней терапии оценивался гипотензивный эффект. При отсутствии снижения АД на 10% и более доза препарата увеличивалась до 4/1,25 мг. Если через 1 месяц не был достигнут целевой уровень АД, то дозу Ко-Пренессы увеличивали до 8/2,5 мг в том же режиме приема.
Наряду с оценкой клинического состояния и офисного измерения АД у всех пациентов определялось морфофункцио-нальное состояние сердца с помощью эхокардиогра-фии, которую проводили в М-, В- и допплер-режимах по общепринятым методикам. Определяли следующие показатели: размеры полости левого предсердия, диаметр аорты, ко-нечно-диастолический размер (КДР) левого желудочка (ЛЖ), конечно-систолический размер (КСР) ЛЖ, тол-
щину межжелудочковой перегородки (МЖП) ЛЖ в диастолу и систолу (МЖПд и МЖПс соответственно), толщину задней стенки ЛЖ в диастолу и систолу (ЗСд, ЗСс соответственно), показатели, характеризующие диа-столическую функцию ЛЖ, - время из оволюмического расслабления, скорость трансмитрального кровотока в фазу быстрого наполнения ЛЖ (пик Е, м/сек), скорость в фазу систолы предсердия (пик А, м/сек), соотношение скоростей раннего и позднего трансмитрального потоков (Е/А), время замедления раннего трансмитрального потока (ДТЕ). Массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) рассчитывали по формуле R. Devereux:
1,04 [(МЖПд + КДР + ЗСд)3 - КДР 3]-13,6.
Индекс ММЛЖ (ИММЛЖ) рассчитывался как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела. За нормальное значение ИММЛЖ прини-
мались величины <115 г/м2 для мужчин и <95 г/м2 для женщин.
Оценка проводилась до начала терапии Ко-Пренессой и через 6 месяцев лечения. Математическая и статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью программы STATISTICA 8,0 с применением критерия Стьюдента для парных данных. Различия считались достоверными при р<0,05.
Исследование было закончено у всех 110 пациентов с АГ II ст. Тактика использования комбинированной терапии с подбором препаратов разного механизма действия уже в начале лечения дает значительно больше шансов на успешный контроль АД. Применение Ко-Пренессы привело к достаточному гипотензивному эффекту (таблица). Целевой уровень систолического АД (САД) был достигнут у 72% пациентов с АГ II ст. и диастолического - у 78%. Комбинация иАПФ и тиазидопо-добного диуретика позволяет сразу воздействовать на большинство звеньев патогенеза АГ при этом существенно сокращается время подбора терапии.
Показатели ММЛЖ и ИММЛЖ достигали 255,4±6,5 г и 124,27±3,3 г/ м2, соответственно. Через 6 месяцев было отмечено достоверное уменьшение основных морфометрических параметров ЛЖ: регресс гипертро-
фированного миокарда привел к снижению ММЛЖ до 225,41±8,6 г и ИММЛЖ до 107,70±6,8 г/м2 (р<0,05). Существенный регресс ММЛЖ составил 11,7%, ИММЛЖ - 13,3% уже через 6 месяцев терапии.
В процессе проведения исследования не было зарегистрировано серьезных нежелательных реакций, требующих отмены препарата. У 4 (3,6%) пациентов отмечался сухой непродуктивный кашель.
Таким образом, фиксированная комбинация иАПФ периндоприла и тиазидоподобного диуретика ин-дапамида Ко-Пренесса в суточной дозе 4/1,25 мг и 8/2,5 мг у пациентов с АГ II ст. в амбулаторных условиях обеспечивает достаточный гипотензивный эффект, у 72% пациентов позволяет достичь целевого уровня САД и у 78% - ДАД. Антигипер-тензивное действие Ко-Пренессы через 6 месяцев лечения сопровождается органопротективным действием, выражающимся в регрессе ГЛЖ (достоверное уменьшение ММЛЖ и ИММЛЖ у мужчин и женщин) - важнейшего элемента сердечно-сосудистого континуума у пациентов с эссенциальной АГ. Долгосрочная терапия Ко-Пренессой хорошо переносится пациентами. Среди редких реакций можно отметить сухой кашель у 3,6% обследованных.
Л И Т Е Р А Т У Р А
5. ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. 2013 Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC) // J. Hypertens. - 2013. - N31. - P.1287-1290.
1. Клиническая фармакология / Под ред. акад. РАМН, проф. В.Г. Кукеса. - М. - 2006. - 944 с.
2. Леонова М.В., Белоусов Д.Ю., Штейнберг Л.Л. и др. // Фарматека. - 2009. - №12. -С.98-103.
6. Mancia G., Grassi G. // High Blood Pressure. -1994. - P.5-7.
3. Чазова И.Е, Ратова Л.Г. Комбинированная терапия артериальной гипертонии. - М., 2007. - 183 с.
4. Brown C.L., Backhouse C.L., Grippat J, et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1998. - Vol.39. -P.327-332.
7. Veterans administration cooperative study group on hypertensive agents: Effects of age on treatment results // The Am. J. of Medicine. - 1991. - Vol.90, Suppl. 1. - S1-S16.
Поступила 10.01.2017 r.
Автор выражает благодарность за проведение исследования следующим врачам-терапевтам Республики Беларусь: Кожедуб М.В., Комликова М.А., Галуза Н.Н., Максимович Е.В., Во-
лодкович С.В., Бузюк С.В., Фокина Ю.В., Воеводова М.А, Авласенок И.В., Буевич Г.Н., Огородникова Л.А., Берестнев Д.Н., Марочкова А.А., Седич Л.И., Андросова Н.И., Силуянов В.В., Ананенко Е.Г., Приходько Л.Н., Нижников К.В., Чванникова Т.А., Шафаревич А.М., Сорокина И.В., Калина В.П., Буглеев А.В., Серегин А.Г., Бирюкова Т.И., Ильюкевич Н.С., Дикевич М.И., Хлебус Е.П., Денисевич А.С., Никитенко Н.В., Макарова Р.А., Мак-симчик С.Н., Сенюк К.Н., Филонова Н.В., Волчек И.А., Кустанович Д.Л., Певнева О.В., Реутская И.Н., Сущинская М.Л., Кот А.Н., Бугай И.Д., Чернецкая Т.В., Столяр Е.В., Чистякова В.А., Галкина О.В., Гудожникова А.Э., Веренич И.А., Качан И.В. и Кривопуст Ю.С.
