CC BY
2
ПРИЛОЖЕНИЕ 1
Бутаев Л. С., Воробьев В. И., Жеребцова В. А., Ульянова М. А., Олейник Ю. А., Субора А. Ю., Сухарева А. М., Урнова Е. С.,
Кисиличина Д. Г., Птушкин В. В.
КОМБИНАЦИЯ СТАНДАРТНЫХ ПЛАТИНОСОДЕРЖАЩИХ РЕЖИМОВ И ВЕНЕТОКЛАКСА В ТЕРАПИИ РЕЦИДИВОВ И РЕЗИСТЕНТНОГО ТЕЧЕНИЯ АГРЕССИВНЫХ В-КЛЕТОЧНЫХ ЛИМФОМ
ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ
персонала центра. Тем не менее осенью 2020 года в центре была выявлена вспышка заболевания среди сотрудников.
Цель работы. Изучить разнообразие вариантов SARS-CoV-2, выявленныху сотрудников во время вспышки эпидемии, и их возможное влияние наклиническое течение заболевания.
Материалы и методы. В исследование включили 42 сотрудника отделений, в которых была зафиксирована вспышка с 17 сентября 2020 г. по 1 января 2021 г., что соответствовало 2-й волне COVID-19 во всем мире. ПЦР-тестирование для выявления РНК SARS-CoV-2 в образцах отделяемого носоглотки сотрудников центра проводили набором «ПЦР-РВ-2019-nCov» («НПФ Синтол», Россия). Секвенирование проб SARS-CoV-2 проводили методом NGS с использованием набора «QIAseq SARS-CoV-2 Primer Panel» (Oiagen, USA); результаты анализировали по прото-
колуНАУоС (DOI 10.1186/sl2859-021-04294-2).
Результаты и обсуждение. Только у 4 (10%) из 42 сотрудников был получен позитивный результат ПЦР-теста при симптомах ОРВИ,у остальных — при плановом скрининге. Течение COVID-19 характеризовалось как бессимптомноеу 2 (5%), легкое —у 36 (86%), средней тяжести — у 3 (7%), тяжелое — у 1 (2%), крайне тяжелое — не выявлено. На основании данных секвенирования мы выделили 5 вариантов SARS-CoV-2, обнаруженных в 2 и более образцах. Четыре из них были обнаружены каждый только в одном подразделении и не встречались за его пределами. Вариант 1 впервые был выявлен у бессимптомного носителя 29 октября 2020 г. и повторно
Таблица 1. Аминокислотные замены в повторяющихся вариантах SARS
2 ноября 2020 г. одновременноу 8 сотрудников при плановом тестировании (всего зарегистрировано 13 случаев в одном отделении). Этот тип отличался наличием 5 миссенс-мутаций в Зргке-регионе, что, возможно, было причиной его высокой контагиозности. Среди этих 13 сотрудников выявлялись: 1 (7%) с тяжелым течением инфекции, 2 (14%) — средней тяжести, 9 (69%) с легким течением (у 1 — кожная форма) и 1 (7%) — с бессимптомным. Вариант 2 был выявлену 2 носителей, варианты 3, 4 — уЗ,с интервалом в неделю. Вариант 5 был выявлен у 4 сотрудников из 2 подразделений (по 2 человека в каждом в период с 8 по 26 октября 2020 г.). У этих сотрудников течение СОУГО-19 характеризовалось как легкое. Также было выявлено 3 пары похожих вариантов, однако отсутствие полного сходства и большой временной интервал вызывают сомнения в их связи. Все остальные 11 нуклеотидных последовательностей SARS-CoV-2 былиуникальными.
Заключение. Противоэпидемические меры, принятые в центре, показали эффективность в снижении распространения вну-трибольничной инфекции. Выявленное кластерирование вариантов вируса свидетельствует о преимущественном заражении сотрудников между собой внутри подразделений. Полученные клинические данные не дают возможности выявить ассоциации определенного варианта SARS-CoV-2 с течением заболевания. Секвенирование проб SARS-CoV-2 позволило провести эпидемиологическое исследование и выявить вариант, вероятно, характеризующийся высокой контагиозностью.
СоУ-2, выявленныхусотрудников центра
Вариант(Число заболевших сотрудников) Дата первого выявления Регион генома SARS-CoV-2
NSP2 NSP3 NSP4 NSP6 NSP12 NSP15 NSP16 Spike NS3 NS7b NS8 N
1 (13) 29.10.2020 L37F P323L D80Y,V83F,M153T, D614G, T859I T221A N29H, R203K, G204R
2 (2) 17.09.2020 P874S P323L P262L D614G, A1078S R203K, G204R
3 (3) 09.11.2020 A336V, T528I P323L T56I D138Y,M153T,A222V, D614G LI 40 F V62L R203K, G204R, M234I
4 (3) 22.09.2020 F106F, D1214D, A1526V Y311H P323L D614G T87I R203K, G204R
5 (4) 08.10.2020 A46V P323L I281V D614G R203K, G204R, A211V
Введение. Пациенты с рецидивом и рефрактерным течением (Р/Р) агрессивных B-клеточных лимфом имеют неблагоприятный прогноз. Стандартная химиотерапия второй линии для Р/Р диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ) на основе плати-носодержащих курсов терапии и аутоТСКК позволяет достигнуть полной ремиссии (ПР) у 40% больных и 2-летней беспрогрессивной выживаемости (БПВ) на уровне 25% (G. van Imhoff et al., ORCHARRD study). В исследовании I фазы продемонстрирована высокая эффективность включения селективного ингибитора BCL-2 венетоклакса в схему противорецидивной терапии R-ICE с достижением ПРу 78% больных (Р. Caimi et al., VICER study).
Цель работы. Оценить эффективность и безопасность добавления венетоклакса к стандартной противорецидивной терапии агрессивных B-клеточных лимфом.
Материалы и методы. В исследование включены пациенты старше 18 лет, получившие одну линию терапии с резистентностью (накопление РФП по шкале Deauville 4—5 баллов после б курсов терапии) или рецидивом ДВККЛ и первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы (ПМВККЛ), а также пациенты с ранним рецидивом фолликулярной лим фомы (ФЛ) во время поддерживающей терапии ритуксимабом (POD 24). Проводилось 2-4 курса ПХТ по схемам R-DHAP или R-GDP (ДВККЛ/ФЛ) и R-ICE (ПМВККЛ) с добавлением венетоклакса в 1-10-й дни каждого 21-дневного цикла в дозе 400 мг в сутки. Мобилизация и сбор аутологичных стволовых кроветворных клеток (ауто-СКК) осуществлялся в момент восстановления миелопоэза после 1—3 курсов терапии. Ответ оценивался согласно критериям Lugano
(ПЭТ/КТ). При уменьшении объема опухоли более чем на 90% проводилась ауто-ТСКК с режимом кондиционирования R-B(Be) EAM+Ven (венетоклакс 400 мг/сутки 1-7-й дни). Уровень экспрессии BCL2 оценен у 21/29 пациента: гиперэкспрессия выявлена в 17/21 (81%) случаях.
Результаты и обсуждение. С января 2019 по август 2021 г. включено 29 пациентов: 14 - ДВККЛ, 7 - ПМВККЛ, 8 - ФЛ, медиана возраста 49 лет (21—65), М/Ж: 18/11. Первая линия терапии: R-CHOP-подобные курсы - 25/29, mNHL-BFM-90 -2/29, R-COP/R-B - 2 (ФЛ). ПР достигнута у 18/29 (62%) пациентов, 4P — 1/29, стабилизация/прогрессия — 9/29, смерть после первого курса ПХТ (пневмония) — 1/29. У 20/28 пациентов (71,4%) заготовлено достаточное количество ауто-СКК (в среднем 7,7х106/кг). Неудача мобилизации — 6/28 (21,4%), отказ от сбора — 2/28 (7,1%). К декабрю 2021 г. ауто-ТСКК выполнена 10/20 (50%) пациентам. В 3/28 случаях выполненаалло-ТКМ (2 из-занеудачи мобилизации и 1 в последующих линиях терапии). 2 смерти в состоянии ПР в результате COVID-19. При медиане наблюдения 12 месяцев медианы БПВ и OB не достигнуты.
Заключение. Несмотря на пандемию COVID-19, была продемонстрирована потенциально высокая эффективность и безопасность включения венетоклакса в платиносодержащие схемы противорецидивной терапии. В следующем исследовании I/II фазы терапии Р/Р агрессивных B-клеточных лимфом планируются обязательная вакцинация до начала терапии, включение полатузума-ба ведотина, мобилизация СКК после первого курса и, возможно, сокращение длительности приема венетоклакса до 7 дней.
| ГЕМАТОЛОГИЯ И ТРАНСФУЗИОЛОГИЯ | RUSSIAN JOURNAL OF HEMATOLOGY AND TRANSFUSIOLOGY (GEMATOLOGIYA I TRANSFUSIOLOGIYA) | 2022; ТОМ 67; №2 |
Васильева А. Н., Гаврилина О. А., Бидерман Б. В., Судариков А. Б., Исинова Г. А., Котова Е. С., Троицкая В. В., Паровичникова Е. Н.
ДЕТЕКЦИЯ ДЕЛЕЦИИ В ГЕНЕ 1К2¥1 И СИГНАЛЬНОМ ПУТИ ШТСН1 У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМИ Т-КЛЕТОЧНЫМИ
ЛИМФОБЛАСТНЫМИ ЛЕЙКОЗАМИ
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Введение. В 2017 году в классификации ВОЗ опухолей из лимфоидных предшественников были выделены две новые группы: острый лимфобластный лейкоз из ранних Т-клеточных предшественников (ЕТР-ОЛЛ) и BCR-ABLl-подобный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ). ЕТР-ОЛЛ характеризуется уникальным иммунофенотипом, неблагоприятными молекулярными аномалиями и низкой выживаемостью. Мутация в сигнальном пути NOTCH1 является наиболее частым событием у больных с Т-ОЛЛ и ассоциирована с благоприятным прогнозом. У больных с ЕТР-ОЛЛ данная аномалия встречается редко. Делеция гена IKZF1, встречающаясяу больных с Т-ОЛЛ в около 10% случаев, является прогностически неблагоприятной аномалией.
Цель работы. Оценить выживаемость больных с Т-ОЛЛ в зависимости от иммуноподварианта, а также проанализировать частоту встречаемости молекулярных аномалий в генах NOTCH1 и IKZFly больных с Т-ОЛЛ.
Материалы и методы. В анализ вошел 91 пациент с Т-ОЛЛ/Т-ЛБЛ, получающий терапию по протоколу ОЛЛ-2016. Иммуноподвариант определялся методом проточной цитофлуо-риметрии. Аномалии в генах IKZF1 и NOTCH1 исследовали мето-дом фрагментного анализа согласно Сауе A et al. и Campregher PV et al.y 25 больных.
Результаты и обсуждение. С декабря 2016 по июнь 2021 г. в протокол ОЛЛ-2016 был включен 91 больной с Т-ОЛЛ (64 мужчины (70%) и 27 женщин (30%) с медианой возраста 32 года): 6 — С TIV иммуно-подвариантом, 11 — с ЕТР-ОЛЛ, 32 — с TI/II, 42 — с Till. 3-летняя общая выживаемость в группе ЕТР составила 28%, TI/II - 50%, Till - 73%, TIV -83%. Были проанализированы молекулярные аномалии в генах IKZF1 и NOTCH1 методом фрагментного анализа у 25 больных (1 — недифференцированный вариант, 5 — ЕТР-ОЛЛ, 8 - TII, 10 - Till, 1 - TIV). Ни у одного больного делеций в гене IKZF1 выявлено не было. Аномалии в сигнальном пути NOTCH1 были выявлены у 17 (68%) больных (3 — ЕТР-ОЛЛ, 6 - TII, 7 - Till, 1 - TIV). При этом у 14 из них (56%) были
выявлены делеции НОТСН1, у 3 (12%) — инсерции (вставка 4, 7 и 34 нуклеотидов). 4 больных без аномалий в сигнальном пути КОТСН1 (50%) умерли вследствие резистентного течения или ре -цидива заболевания (1 больной скончался от COVID-19 в рецидиве заболевания со сменой линии дифференцировки на острый мегакариобластный лейкоз), 3 больных живы в ремиссии, у 1 больного развернутый рецидив. В группе больных с аномалией в сигнальном пути НОТСН1 умерло 2 больных (12%), у 1 больной с резистентным течением констатирован рецидив после ал-логенной трансплантации костного мозга со сменой линии дифференцировки на острый эритробластный лейкоз, остальные 14 больных (82%) живы в ремиссии. Общая выживаемость составила 88% в группе с аномалиями НОТСН1 против 50% в группе без аномалий (р=0,037, ДИ 95%).
Заключение. Выявление генетических маркеров неблагоприятного прогноза имеет принципиальное значение для выбора тактики терапии острых лимфобластных лейкозов. ЕТР-ОЛЛ является неблагоприятным иммуноподвариантом Т-ОЛЛ и требует интенсификации терапии с включением трансплантации аллоген-ного костного мозга в первой ремиссии. Аномалии в сигнальном пути КОТСН1 являются наиболее распространенными у больных с Т-ОЛЛ и ассоциированы с более благоприятным течением заболевания.
