CC BY
116
Petrovic D. и соавт. в 2002 году [7]. Изучение частоты полиморфизма I/D в гене ангиотензинпре-вращающего фермента ACE, полиморфизма (M235—T) в гене ангиотензиногена AGT и полиморфизма (A1166——C) в гене рецептора ангиотензина II 1-го типа AGTR1 в группе из 57 детей (возрастом 8-19 лет) с диагностированной ЭГ и 57 человек с нормальным артериальным давлением показало, что полиморфизм AGT M235—T может рассматриваться как фактор риска ЭГ у детей. Той же группе исследователей в 2004 году не удалось найти ассоциацию полиморфизма ScaI в гене NPPA с уровнем артериального давления [8].
H. Snieder и соавт. в своих работах (2002, 2004 и 2006 годов), анализируя SNP в генах, кодирующих бета-2-адренорецептор ADRB2 (Arg16—Gly и Gln27—Glu), эндотелин-1 EDN1 (T-1370—G, +138/ex1 del/ins, T-37/in2C и Lys198—Asn), ангиотензиногена AGT (M235—T) и рецептора ангиотензина II 1-го типа AGTR1 (C-521—T, L191—L и A1166—C) у европейцев и афроамериканцев, оценили влияние генотипа, пола, расовой принадлежности и социальноэкономического положения на динамику изменений артериального давления и массы левого желудочка в течение 15 лет [10, 11, 12]. Несмотря на то, что у людей, включенных в исследование, не была диагностирована ЭГ, авторами была получена информация как про влияние практически всех изученных SNP на артериальное давление, так и тот факт, что оно в большой степени зависит от половой и расовой принадлежности.
В данной работе мы значительно расширили количество изучаемых SNP: была проанализирована частота полиморфизмов в группах генов, которые вовлечены в регуляцию не только сосудистого тонуса (NOS3, AGT, ACE, AGTR1, NPPB), но и внеклеточного (A2M, MMP2, MMP9), а также внутриклеточного (LMP2, LMP7, PSMA6) протеолиза, ответа на гипоксию (HIF1A), метаболизма (PPARG), репарации ДНК (XRCC1) у детей с ЭГ, а также у людей с нормальным артериальным давлением, и применили на следующем этапе статистические методы (логистическую регрессию и мульфакторную пространственную редукцию), при помощи которых была построена модель с наибольшим потенциалом предикции.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Характеристика пациентов, включенных в исследование. В исследование были включены дети с диагностированной ЭГ в возрасте от 9 до 17 лет (129 человек). Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) проводилось на
5-7-й день обследования ребенка в стационаре с помощью прибора «ABPM-02/M» («MEDITECH», Венгрия) с плечевой манжеткой. Оценка данных СМАД проводилась в соответствии с международными рекомендациями [13]. Проводилось полное клиническое обследование пациентов, включая исследование состояния почек (ультразвуковое исследование почек, общий анализ мочи) для исключения симптоматической гипертензии [14]. При подозрении у пациента аритериаль-ной гипертензии ренального генеза (склонность к повышению диастолического артериального давления, ночной тип гипертензии) проводилась ре-носцинтиграфия с использованием 99mTc-DTPA (diethylene triamine pentaacetic acid) и 99mTc-MAG3 (S-benzoyl mercaptoacetyltriglycine) в сцин-тилляционных гамма-камерах РНО Gamma LFOV (“Searle”, Голландия), ГКС-301Т (Украина) и ОФЕКТ-1 (“Orizon”, Украина), с последующим анализом с помощью клинического компьютера IBM. Скорость клубочковой фильтрации для каждой почки у пациентов от 38 до 98 мл/мин, среднее (X±SD) - 54,3±17,2 мл/мин; стандартизированное - 56-144 мл/мин, среднее - 105,2± 24,9 мл/мин.
В контрольную группу были включены практически здоровые люди (104 человека) после сбора анамнеза, проведения ЭКГ и измерения артериального давления для исключения сердечнососудистой патологии.
Генотипирование. Образцы крови забирались в стерильных условиях в 2,7 мл моноветты, содержащие калиевую соль этилендиаминтетраук-сусной кислоты как антикоагулянт (“Sarstedt”, Германия), или буккальный эпителий забирался буккальными щеточками с последующей заморозкой образцов и хранением при -20°C. ДНК для генотипирования выделялась с использованием набора Isogene (Россия) согласно инструкциям производителя.
2. Полимеразная цепная реакция с последующим анализом длины рестрикционных фрагментов использовалась для определения следующих SNP: (Т-786—С)в промоторе NOS3 по методике, предложенной G. Ghilardi и соавт. с нашими модификациями [15], 7 экзона NOS3
(Glu298—Asp) [16], AGT (Met235—Thr) и AGTR1 (A1166—C) [23], промотера NPPB (T-381—C) [24], 5' сплайс сайта экзона 18 A2M [24], A2M (Ile1000—>Val) [26], MMP9 (C-1562—T) [27], LMP2 (Arg60—His) и LMP7 (Lys145—Gln) [18], 12 экзона HIF1a (С1744—Т) [17], PPARG (Pro12—Ala) [28], XRCC1 (Arg399—Gln) [29]. Полиморфизм I/D NOS3 в интроне 4 и интроне 16 ACE определялись согласно методике, предложенной X.L. Wang и соавт. и A.E. Evans и соавт. соответственно [19, 20]. Для определения MMP2 (C-1306—T) использовалась аллель-
специфическая полимеразная цепная реакция [21]. Полимеразная цепная реакция в реальном времени и наборы Taq-Man использовались для определения SNP в гене PSMA6 (C-8—G) - Taq-Man® SNP Assay C_11599359_10 и 7500 Fast Real-time PCR System (Applied Biosystems, Foster City, США) [22].
Статистический анализ. Клинические данные (табл. 1) были подвергнуты анализу на нормальность распределения с помощью теста Шапиро-Вилк, а также тестом Ливайна было проверено предположение о равенстве дисперсий, после чего был использован статистический критерий Стьюдента для нахождения отличий между группами (статистически значимыми результатами считались со значением р < 0.05). Все вычисления проводились в пакете SPSS ver.17.0. Частота распределения генотипов была проанализирована с помощью теста хи-квадрат Пирсона. Программа SNPAnalyzer использовалась для проверки равенства Харди-Вайнберга.
Главные независимые, а также совместные эффекты всех проанализированных полиморфизмов генов были определены с помощью статистических методов. Был использован метод логистической регрессии, а также программа мульфак-торной пространственной редукции (Multifatorial Dimensionality Reduction, MDR) для оценки как независимых, так и совместных влияний всех 17 проанализированных полиморфизмов с целью построения модели с наибольшим потенциалом предикции. Данный метод позволяет определить единичную переменную, которая имеет собирательный характер и содержит в себе информацию из нескольких локусов, в то же время выделяя лишь два кластера, которые содержат комбинации генотипов с высоким и низком риском развития заболевания соответственно. Затем эта переменная проходит кросс-валидацию и пермутаци-онный тест на способность правильно прогнозировать риск развития заболевания. Статистическая значимость полученных результатов была определена с помощью перестановочных тестов, а также с помощью логистической регрессии были проанализированы отношения шансов. В работе мы также использовали величину энтропии,
которая представлена в графическом виде и позволяет визуально оценить отношения между несколькими переменными. Процент удаленной энтропии (то есть полученной информации) каждой переменной визуализирован для каждого узла. Зеленым цветом отображена позитивная энтропия, а красным - негативная.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
На первом этапе были проанализированы ассоциации полиморфизмов с риском развития заболевания. Установлено, что распределение 7 из 17 изученных полиморфизмов статистически значимо отличается между группами людей с ЭГ и нормальным артериальным давлением: NOS3
промотор (Т-786^-С) и экзон 7 (Glu298^•Asp), NPPB промотор (Т-381^С), A2M 5'сплайсинг сайт экзона 18, MMP9 промотор (С-1562^Т), LMP2 60 кодон (Arg60^His), и PSMA6 промотор (C-8^G). На следующем этапе были использовали методы логистической регрессии и мульфак-торной пространственной редукции, при помощи которых была построена модель с наибольшим потенциалом предикции. Она включила следующие полиморфизмы: NOS3 (Т-786^-С), NOS3 ^1и298^зр), AGT (Met235^•Thr), AGTR1 (А1166^С) с потенциалом прогнозирования 74,7%. Коэффициенты регрессии, 95% доверительные интервалы, а также p-значения приведены в табл. 3. Несмотря на то что полиморфизм гена AGT (Met235^Thr) не показал статистической значимости, исключение данного прогностического фактора из модели, уменьшало прогностический потенциал до 65%, поэтому он был оставлен для возможного дальнейшего изучения. Более того, метод MDR также подтвердил, что данный полиморфизм находится в тесных корреляционных связях с другими полиморфизмами, как видно из рис. 1. Нам удалось обнаружить, что самым сильным эффектом среди 4 полиморфизмов обладает полиморфизм гена NOS3 (Glu298^•Asp) - 8,26% энтропии, а при анализе генотипов было показано, что именно гетерозиго-
Таблица 1
Основные характеристики групп пациентов, включенных в исследование___________________
Параметр Контроль (n=104) ЭГ (n=129)
Пол, муж/жен 68/36 92/38
Возраст, лет ± ББ 13.3 ± 1.10 14.6 ± 1.61
ИМТ, кг/м2 ± ББ 19.0 ± 3.41 23.1 ± 4.27
САД, мм рт.ст. ± ББ 108.5 ± 6.82 128.5 ± 7.89 *
ДАД, мм рт.ст ± ББ 68.6 ± 6.10 74.4 ± 8.84
Примечание: ИМТ - индекс массы тела, САД - систолическое артериальное давление, ДАД - диастолическое артериальное давление, ББ - стандартное отклонение. * - p<0,05.
Таблица 2
Оценка распределения полиморфизмов с помощью теста хи-квадрат, отношения шансов и доверительных интервалов
Полиморфизм Генотип Хи-квадрат Отношение шансов и 95% доверительные интервалы
NOS3 (T/6S—C) AA X 2 = 6.192 df = 2 p = .045 1
Aa 1.462 (0.844 - 2.531)
aa 0.452 (0.165 - 1.237)
NOS3 (Glu298—Asp) AA X 2 = 11.646 df = 2 p = .03 1
Aa 2.187 (1.218 - 3.924)
aa 0.487 (0.150 - 1.584)
NOS3 (4а/4Ь) AA X 2 = 1.604 df = 2 p = .448 1
Aa 1.493 (0.716 - 3.112)
aa 0.708 (0.179 - 2.794)
ACE (I/D) AA X 2 = 2.185 df = 2 p = .335 1
Aa 0.606 (0.301 - 1.218)
aa 0.606 (0.262 - 1.402)
AGT (M235—T) AA X 2 = 1.457 df = 2 p = .483 1
Aa 1.584 (0.748 - 3.353)
aa 1.409 (0.583 - 3.403)
AGT1 (A1166—C) AA X 2 = .388 df = 2 p = .824 1
Aa 1.035 (0.567 - 1.887)
aa 0.730 (0.247 - 2.161)
NPPB (T-381—C) AA X 2 = 5.965 df = 2 p = .051 1
Aa 0.507 (0.293 - 0.878)
aa 0.690 (0.348 - 1.368)
A2M (Ile:ooo—Val) AA X 2 = 1.703 df = 2 p = .427 1
Aa 0.696 (0.398 - 1.216)
aa 0.730 (0.314 - 1.696)
A2M (I/D) AA X 2 = 23.788 df = 2 p < .001 1
Aa 3.60 (1.968 - 6.584)
aa 7.80 (1.698 - 35.83)
MMP2 (C-1306—T) AA X 2 = .298 df = 2 p = .861 1
Aa 1.030 (0.587 - 1.806)
aa 1.463 (0.371 - 5.764)
MMP9 (C-1562—T) AA X 2 = 5.893 df = 2 p = .05 1
Aa 1.795 (1.021 - 3.155)
aa 0.310 (0.035 - 2.716)
LMP2 (Arg60—His) AA X 2 = 13.138 df = 2 p = .001 1
Aa 0.409 (0.246 - 0.681)
aa 0.450 (0.193 - 1.047)
LMP7 (Lys49—Gln) AA X 2 = 1.933 df = 2 p = .164 1
Aa 0.342 (0.07 - 1.657)
aa КА
PSMA6 (C-8—G) AA X 2 = 5.167 df = 2 p = .047 1
Aa 1.440 (0.874 - 2.373)
aa 0.189 (0.021 - 1.716)
HIF1A (С1744—Т) AA X 2 = 1.875 df = 2 p = .392 1
Aa 1.538 (0.705 - 3.359)
aa КА
PPARG (Pro12—Ala) AA X 2 = 2.236 df = 2 p = .327 1
Aa 0.752 (0.432 - 1.309)
aa 2.303 (0.409 - 12.979)
XRCC1 (Arg399—Gln) AA X 2 = 1.017 df = 2 p = .601 1
Aa 1.391 (0.705 - 2.743)
aa 1.381 (0.528 - 3.613)
Таблица 3
Результаты логистической регрессии
Полиморфизм Коэффициент регрессии SE Wild- статистика р OR 95% CI 95% CI
NOS3 (T786^C) 1.996 .971 4.223 .040 .136 .020 .912
NOS3 (Glu298 ^Asp) .749 .632 7.666 .006 5.749 1.667 19.827
AGTR1 (A1166^C) 1.103 .558 3.917 .048 .332 .111 .989
AGT (Met235^Thr) .589 .671 .770 .380 .555 .149 2.068
Примечание: SE - стандартная ошибка, OR - отношение шансов, 95% CI - 95% доверительные интервалы.
Рис. 1. Граф межгенных взаимодействий.
Примечание: NOS298 - NOS3 (Glu298Asp), NOS786 - NOS3 (T-786^C), AGT - AGT (Met235^Thr), ATR - AGTR1 (A1166^C),
А2М - А2М (І1е1000^Уаі) полиморфизмы.
та обладает протективным эффектом, в то время как, два других генотипа более ассоциированы с риском развития заболевания. Полученные данные требует дальнейшей валидации и сравнения с результатами других исследовательских групп. Включение в анализ дополнительных клинических показателей позволит разработать алгоритм для определения предрасположенности к артериальной гипертензии у детей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Майданник В.Г., Москаленко В.Ф. Первинна артеріальна гіпертензія у дітей та підлітків. - К., 2007. - 389 с.
2. Doris P.A. Hypertension genetics, single nucleotide polymorphisms, and the common disease:common variant hypothesis // Hypertension. - 2002. - Vol. 39, N 2. - P. 323-331.
3. Kurland L., Liljedahl U., Lind L. Hypertension and SNP genotyping in antihypertensive treatment // Car-diovasc Toxicol. - 2005. - Vol. 5, N 2. - P. 133-142.
4. Kato N. Genetic analysis in human hypertension //
Hypertens Res. - 2002. - Vol. 25, N 3. - P. 319-327.
5. Shastry B.S. SNPs: impact on gene function and phenotype // Methods Mol Biol. - 2009. - Vol. 578. -
P. 3-22.
6. Conen D, Cheng S, Steiner LL, Buring JE, Ridker PM, Zee RY. Association of 77 polymorphisms in 52 candidate genes with blood pressure progression and in-
cident hypertension: the Women's Genome Health Study // J Hypertens. - 2009. - Vol. 27, N 3. - P. 476483.
7. Petrovic D., Bidovec M., Peterlin B. Gene polymorphisms of the renin-angiotensin-aldosterone system and essential arterial hypertension in childhood // Folia Biol. (Krakow). - 2002. - Vol. 50, N 1-2. - P. 5356.
8. Zorc-Pleskovic R, Bidovec M, Bregar D. et al. The Scal gene polymorphism of the atrial natriuretic factor and essential arterial hypertension in childhood. Coll Antropol. - 2004. - Vol. 28, N 2. - P. 617-621.
9. Barbalic M, Skaric-Juric T, Cambien F. et al. Gene polymorphisms of the renin-angiotensin system and early development of hypertension // Am. J. Hyper-tens. - 2006. - Vol. 19, N 8. - P. 837-842.
10. Snieder H, Dong Y, Barbeau P. et al. Beta2- adrenergic receptor gene and resting hemodynamics in European and African American youth // Am. J. Hyper-tens. - 2002. - Nov;15(11). - P. 973-979.
11. Snieder H, Harshfield GA, Treiber FA. Heritability of blood pressure and hemodynamics in African- and Eu-ropean-American youth // Hypertension. - 2003. -Vol. 41, N 6. - P. 1196-1201.
12. Kupper N, Ge D, Treiber FA, Snieder H. Emergence of novel genetic effects on blood pressure and hemodynamics in adolescence: the Georgia Cardiovascular Twin Study // Hypertension. - 2006. - Vol. 47, N 5. -P. 948-954.
13. Staessen J.A., Asmar R., De Buyzere M. et al. Participants of the 2001 Consensus Conference on Ambulatory Blood Pressure Monitoring. Task Force II: blood pressure measurement and cardiovascular outcome // Blood Press Monit. - 2001. - Vol. 6, N 6. - P. 355357.
14. Lurbe E, Cifkova R, Cruickshank JK. et al. Management of high blood pressure in children and adolescents: recommendations of the European Society of Hypertension // J Hypertens. - 2009. - Vol. 27, N 9. -P. 1719-1742.
15. Ghilardi G., Biondi M.L., DeMonti M. et al. Independent risk factor for moderate to severe internal carotid artery stenosis: T786C mutation of endothelial nitric oxide synthase gene // Clin. Chem. - 2002. -Vol. 48, N 7. - P. 989-993.
16. Hibi K., Ishigami T., Tamura K. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism and acute myocardial infarction // Hypertension. - 1998. - Vol. 32, N 3. - P. 521-526.
17. Percy MJ, Mooney SM, McMullin MF. et al. A common polymorphism in the oxygen-dependent degradation (ODD) domain of hypoxia inducible factor-1alpha (HIF-1alpha) does not impair Pro-564 hydrox-ylation // Mol. Cancer. - 2003. - Vol. 2, N 1. -P. 31.
18. Vinasco J., Fraile A., Nieto A. et al. Analysis of Lmp and Tap Polymorphisms by Polymerase Chain Reac-tion-Restriction Fragment Length Polymorphism in Rheumatoid Arthritis // Ann. Rheum. Dis. - 1998. -Vol. 57. - P. 33-37.
19. Wang X.L., Sim A.S., Wang M.X. et al. Genotype dependent and cigarette specific effects on endothelial nitric oxide synthase gene expression and enzyme activity // FEBS Lett. - 2000. - Vol. 471, N 1. - P. 4550.
20. Evans A.E., Poirier O., Kee F. et al. Distribution of the angiotensin converting enzyme gene polymorphism in subjects who die of coronary heart disease // Q. J. Med. - 1994. - Vol. 87. - P. 211-214.
21. O-charoenrat P, Khantapura P. The role of genetic polymorphisms in the promoters of the matrix metal-loproteinase-2 and tissue inhibitor of metalloprotein-ase-2 genes in head and neck cancer // Oral Oncol. -2006. - Vol. 42, N 3. - P. 257-267.
22. Takashima N., Shioji K., Kokubo Y. et al. Validation of the association between the gene encoding pro-teasome subunit alpha type 6 and myocardial infarction in a Japanese population // Circ. J. - 2007. - Vol. 71, N 4. - P. 495-498.
23. Buraczynska M, Grzebalska A, Spasiewicz D, Orlow-ska G, Ksiazek A. Genetic polymorphisms of renin-angiotensin system and progression of interstitial nephritis // Ann Univ Mariae Curie Sklodowska Med. -2002. - Vol. 57, N 2. - P. 330-336.
24. Meirhaeghe A, Sandhu MS, McCarthy MI. et al. Association between the T-381C polymorphism of the brain natriuretic peptide gene and risk of type 2 diabetes in human populations // Hum Mol Genet. -2007. -Vol. 16, N 11. - P. 1343-1350.
25. Dodel RC, Bales KR, Farlow MR. et al. Rapid detection of a pentanucleotide deletion polymorphism in the human alpha2-macroglobulin gene // Clin Chem. -1999. - Vol. 45, N 2. - P. 307-317.
26. Zappia M, Manna I, Serra P. Increased risk for Alzheimer disease with the interaction of MPO and A2M polymorphisms // Arch Neurol. - 2004. - Vol. 61, N 3. - P. 341-344.
27. Jones GT, Phillips VL, Harris EL, Rossaak JI, van Rij AM. Functional matrix metalloproteinase-9 polymorphism (C-1562T) associated with abdominal aortic aneurysm // J Vasc Surg. - 2003. - Vol. 38, N 6. -P. 1363-1367.
28. Al-Shali KZ, House AA, Hanley AJ. Genetic variation in PPARG encoding peroxisome proliferator-activated receptor gamma associated with carotid atherosclerosis // Stroke. - 2004. - Vol. 35, N 9. - P. 2036-2040.
29. Lunn RM, Langlois RG, Hsieh LL, Thompson CL, Bell DA. XRCC1 polymorphisms: effects on aflatoxin B1-DNA adducts and glycophorin A variant frequency // Cancer Res. - 1999. -Vol. 59, N 11. - P. 2557-2561.
УДК 575.174 АНАЛИЗ ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНА КОЛЛАГЕНА ТРЕТЬЕГО ТИПА (COL3A1) У БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНЫМИ АНЕВРИЗМАМИ ГОЛОВНОГО МОЗГА
© Хусайнова Р.И., Лебедева Е.Р., Пушкарева А.Э., Хуснутдинова Э.К.
Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра Российской академии наук, Уфа, Башкирия;
Уральская государственная медицинская академия, Екатеринбург
E-mail: [email protected]
Проведено изучение генетической предрасположенности к аневризмам артериальных сосудов головного мозга на основе исследования VNTR, Alu-инсерционного, 2209G>A и 4561A>G полиморфных вариантов гена a-цепи коллагена 3 типа (COL3A1). Обнаружены ассоциации *G*G генотипа полиморфизма 2209G>A (OR=1.6; 95%CI=1.04-2.398), аллеля *G и генотипа *A*G полиморфизма 4561A>G, гаплотипа GtG2 по двум исследованным SNP локусам гена COL3A1 с аневризмами сосудов головного мозга (OR=2.6; 95%CI=1.686-3.935). Относительный риск заболевания повышен у мужчин с признаками дисплазии соединительной ткани с генотипом *2*4 VNTR полиморфизма (OR=2.4; 95%С1=1.02-5.72) и у женщин, носителей аллеля *G (OR=1.7; 95%CI=1,025-2,713) и генотипа *G*G полиморфизма 2209G>A гена COL3A1 и понижен у носителей генотипа *A*G полиморфизма 2209G>A (OR=0.6; 95%CI=0.420-0.974), аллеля *А и генотипа *А*А полиморфизма 4561A>G, а также гаплотипа AjA2 (OR=0.5; 95%CI=0.342-0.773). Полученные результаты свидетельствуют о вовлеченности коллагена 3 типа в патогенез интракраниальных аневризм.
Ключевые слова: аневризмы артериальных сосудов, коллаген 3 типа, полиморфизм.
ANALYSIS OF COLLAGEN III GENE (COL3A1) POLYMORFISMS IN PATIENTS WITH INTRACRANIAL ANEURISMS Khusainova R.I., Lebedeva E.R., Pushkareva A.E., Khusnutdinova E.K.
Institute of Biochemistry and Genetics Ufa Scientific Centre Russian Academy of Science, Ufa;
Ural State Medicine Academy, Yekaterinburg Analysis of predisposition to intracranial aneurisms development based on VNTR, Alu-insertion, 2209G>A и 4561A>G polymorphisms of collagen III (Col3A1) gene was carried out. The relative risk of intracranial aneurisms development is increased in individuals with *G*G genotype of 2209G>A polymorphism (OR=1.6; 95%CI=1.04-2.398), allele *G and genotype
*A*G of 4561A>G polymorphism, two SNP loci haplotype GiG2 in gene Col3A1 (OR=2.586; 95%CI=1.686-3.935). Also the relative risk of intracranial aneurisms development is increased in men with dysplasia of connective tissue carrying genotype *2*4 of VNTR polymorphism (OR=2.4; 95%CI=1.02-5.72) and in women allele *G carrier (OR=1,667; 95%CI=1,025-2,713) and with genotype *G*G of 2209G>A polymorphism and decreased in genotype *A*G carrier of 2209G>A polymorphism (OR=0.64; 95%CI=0.420-0.974), allele * А and genotype *А*А carriers of 4561A>G polymorphism and haplotype AiA2 (OR=0.514; 95%CI=0.342-0.773). The findings presume to role of Col3A1 gene in pathogenesis of intracranial aneurisms.
Keywords: intracranial aneurisms, collagen 3 types, polymorphisms.
Аневризмы сосудов головного мозга являются сложным заболеванием многофакторной природы, приводящие к спонтанным субарахнои-дальным кровоизлияниям. Каждый год более 30 тыс. человек страдают от разрыва интракраниальных аневризм, что приводит к особо тяжелым формам инсульта. Среди этих людей 50% умирают, 25% становятся инвалидами в связи с утерей речи, зрения и координации движений, у оставшихся 25% повышен риск повторных инсультов [6]. В последние десятилетия снизилось число инсультов из-за раннего выявления и эффективного лечения гипертонии, однако частота разрывов артериальных сосудов в результате интракраниальных аневризм осталось на прежнем уровне. Неразорвавшиеся аневризмы обычно выявляются случайно при церебральной ангиографии или вскрытии, распространенность их в популяциях
мира составляет от 1% до 6% [20]. До сих пор остаются неясными причины происхождения и развития аневризм сосудов головного мозга. Существуют очевидные доказательства, что предрасположенность к аневризмам имеет значительный генетический компонент [21, 22]. Несколько групп исследователей предположили, что дефекты коллагена III типа являются фактором риска интракраниальных аневризм, в других исследованиях такие ассоциации отсутствуют, что, видимо, связано с особенностями структуры генофонда изученных популяций [7-10, 15-17, 24]. Коллаген 3 типа - второй по распространенности коллаген в организме человека, является основным компонентом артерий, состоит из трех одинаковых а1 цепей и кодируется геном COL3A1, локализованном на 2 хромосоме, в области q24.3-q31, имеет
