CC BY
10© Коллектив авторов, 2013
Комбинация ингибитора дипептидилпептидазы-4 и метформина в лечении больных сахарным диабетом 2-го типа: эффективный контроль гликемии, массы и количественного состава тела
М.В. ШЕСТАКОВА, О.Ю. СУХАРЕВА, Т.О. ЧЕРНОВА, И.А. ШМУШКОВИЧ, А.А. АЛЕКСАНДРОВ, А.В. ИЛЬИН, И.И. ДЕДОВ
Эндокринологический научный центр Минздрава РФ, Москва
A combination of dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and metformin in the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus: effective control of glycemia, weight, and quantitative body composition
M.V. SHESTAKOVA, O.YU. SUKHAREVA, T.O. CHERNOVA, I.A. SHMUSHKOVICH, A.A. ALEKSANDROV, A.V. ILYIN, I.I. DEDOV
Endocrinology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow
Резюме
Цель исследования. Изучить влияние на контроль гликемии, массу и количественный состав тела интенсификации терапии ингибитором дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) вилдаглиптин или препаратом сульфонилмочевины (СМ) у больных сахарным диабетом 2-го типа (СД-2), не достигших компенсации на фоне монотерапии метформином. Материалы и методы. Больных СД-2 (n=40, длительность заболевания 2,0 (1,1; 5,0) года, средний возраст 55,0 (53,0; 60,7) года с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне монотерапии метформином (7%< HbA1c <10%) распределили на 2 группы для лечения длительностью 6 мес. В 1-й группе (n=20) к метформину был добавлен вилдаглиптин 100 мг/сут, во 2-й группе (n=20) — препарат СМ с подбором дозы. Количественный состав тела определяли исходно и через 6 мес посредством двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. Эффективность контроля гликемии и изменения уровня адипонектина оценивали исходно, через 3 и 6 мес.
Результаты. Через 6 мес лечения в обеих группах достигнуто сопоставимое снижение уровня HbA1c, однако при лечении СМ число эпизодов гипогликемии было значимо больше. При использовании в составе комбинированного лечения вилдаглиптина на фоне сохранения тощей массы выявлено статистически значимое снижение общей массы тела, индекса массы тела (ИМТ), жировой массы, процента жира в тканях без учета костной массы, окружности талии (ОТ), что сопровождалось увеличением уровня адипонектина. Напротив, в случае интенсификации терапии препаратом СМ общая масса тела, жировая масса, ИМТ, ОТ статистически значимо увеличились, а уровень адипонектина не изменился. Заключение. Комбинированная терапия метформин + ингибитор ДПП-4 вилдаглиптин по своей сахароснижающей эффективности сопоставима с комбинацией метформин + препарат СМ, однако более безопасна в отношении риска развития гипогликемии. Добавление к монотерапии метформином вилдаглиптина может обусловить дополнительное благоприятное воздействие: снижение массы тела за счет жирового компонента при сохранении тощей массы тела и повышение уровня антиатерогенного гормона жировой ткани адипонектина.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, количественный состав тела, адипонектин, вилдаглиптин.
Aim. To study the impact of intensified therapy with the dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor vilagliptin or sulfonylurea (SU) on the control of glycemia, weight, and quantitative body composition in patients with type 2 diabetes mellitus (DM-2) who have failed to achieve compensation during metformin monotherapy.
Subjects and methods. Forty patients (mean age 55.0 (range 53.0—60.7) years; disease duration 2.0 (range 1.1—5.0) years) with poor glycemic control (7%<HbA1c<10%) during metformin monotherapy were allocated to 2 groups for 6-month therapy. In group 1 (n=20), vildagliptin 100 mg/day was added to metformin; in Group 2 (n=20), the latter was added by SU with its dose adjustment. Dual-energy X-ray absorptiometry was used to quantify body composition at baseline and after 6 months. The efficiency of glycemic control and adiponectin level changes was evaluated at baseline and after 3 and 6 months. Results. Following 6 months of treatment, both groups achieved a comparable reduction in HbA1c levels; however, the number of glycemic episodes during SU treatment was found to be significantly higher. When vildagliptin was used in combination therapy, with the lean body mass being preserved, there was a statistically significant decrease in total body weight, body mass index (BMI), fat mass, and tissue fat percentage without considering bone mass, as well as waist circumference (WC), which was attended by an elevation of adiponectin levels. On the contrary, when SU therapy was intensified, total body weight, fat mass, BMI, and WC were statistically significantly increased and adiponectin levels remained unchanged.
Conclusion. The glucose-lowering efficiency of combination therapy with metformin + vildagliptin, a DPP-4 inhibitor, was comparable with that of a metformin + SU combination, but safer with respect to the risk of developing hypoglycemia. Addition of vildaglptin to metformin monotherapy may cause an additional favorable effect in reducing body weight at the expense of a fat component, with the lean body mass being preserved, and in elevating the level of adiponectin, an adipose tissue-derived antiatherogenic hormone.
Key words: type 2 diabetes mellitus, quantitative body composition, adiponectin, vildagliptin.
ДПП-4 — дипептидилпептидаза-4 ИРИ — иммунореактивный инсулин
ДРА — двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия НМГ — непрерывное мониторирование глюкозы
ИМТ — индекс массы тела ОТ — окружность талии
ПСМ — препараты сульфонилмочевины ССТ — сахароснижающая терапия
СД-2 — сахарный диабет 2-го типа УГПН — уровень глюкозы в плазме натощак
ССО — сердечно-сосудистые осложнения НЬА1с — гликированный гемоглобин
У большинства больных сахарным диабетом 2-го типа (СД-2) вследствие прогрессирующего течения заболевания со временем не удается достичь удовлетворительной компенсации углеводного обмена на фоне монотерапии сахароснижающими препаратами и требуется назначение комбинированного лечения [1]. Повсеместно наиболее часто назначаемым препаратом первого ряда является метформин. В большинстве случаев интенсификация са-хароснижающей терапии (ССТ) происходит посредством добавления препаратов сульфонилмочевины (ПСМ). Они обладают мощным сахароснижающим потенциалом, относительно недороги, однако характеризуются такими нежелательными побочными характерными для всего класса эффектами, как повышение риска развития гипогликемии и увеличение массы тела. В отличие от ПСМ новый класс препаратов — ингибиторы дипептидилпеп-тидазы-4 (ДПП-4), относящиеся к препаратам инкрети-нового ряда, стимулируют секрецию инсулина и подавляют секрецию глюкагона только в условиях гипергликемии, что значительно снижает риск развития гипогликемии. Кроме того, эти препараты не влияют на массу тела [2]. Учет всех возможных негативных последствий антидиабетической терапии (сердечно-сосудистые эффекты, эпизоды гипогликемии, прибавка массы тела) обусловливает необходимость индивидуального подхода к выбору оптимального сахароснижающего средства [3—5].
Ожирение — значимый отягчающий фактор для достижения компенсации углеводного обмена, которое ассоциировано с другими факторами риска развития сердечнососудистых осложнений (ССО) [6]. Жировая ткань является мощным эндокринным органом, синтезирующим гормоны и адипокины, в большинстве своем оказывающими негативное влияние на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (повышение артериального давления, активация провоспалительных и протромботических процессов, атерогенные влияния) [7]. Одним из немногих адипоки-нов, оказывающих, напротив, кардиопротективные эффекты, является адипонектин, но при СД и висцеральном ожирении его концентрация снижена [8].
Стандартная диагностика ожирения основывается на использовании показателя индекса массы тела (ИМТ) и окружности талии (ОТ), коррелирующей с выраженностью висцерального ожирения. Интерпретация результа-
Сведения об авторах:
Сухарева Ольга Юрьевна — в.н.с. отд-ния диабетической нефро-патии и гемодиализа
Чернова Татьяна Олеговна — в.н.с. отд-ния рентгенологии и интервенционной радиологии Шмушкович Ирина Анатольевна — аспирант
Александров Андрей Алексеевич — проф., зав. лечебно-диагностическим отд-нием функциональной кардиологии Ильин Александр Викторович — зав. лаб. клинической биохимии Дедов Иван Иванович — акад. РАН и РАМН, дир. Эндокринологического научного центра
тов этих методов, к сожалению, имеет ограничения (например, у лиц с развитой мускулатурой). Кроме того, они не позволяют разграничить жировую и тощую массу тела, тогда как принципиально важно достигать снижения только массы жира, сохраняя массу тощей ткани. Для лиц с СД это особенно важно, так как мышечная ткань является местом периферической утилизации глюкозы, и ее уменьшение приводит к нарастанию инсулинорезистент-ности. Потенциально для диагностики могут быть использованы компьютерная и магнитно-резонансная томография. Однако менее дорогостоящей и более безопасной является двухэнергетическая рентгеновская абсорб-циометрия (ДРА), позволяющая оценить костную, мышечную и жировую массу при исследовании всего тела [9].
Целью данного исследования явилось сравнение влияния 2 режимов ССТ (метформин + ингибитор ДПП-4 или метформин + ПСМ) на контроль гликемии, массу и количественный состав тела, динамику гормонов поджелудочной железы и жировой ткани.
Материалы и методы
В исследование включили 50 больных СД-2, не достигавших компенсации углеводного обмена на фоне предшествующей монотерапии метформином 2000 мг/сут (либо в максимально переносимой дозе у лиц с нежелательными реакциями желудочно-кишечного тракта). Критерии включения: возраст >45 лет; длительность СД <5 лет с момента установления диагноза; уровень гли-кированного гемоглобина (НЬА1с) >7% и <10%; наличие информированного согласия на участие в исследовании.
В исследование не включали пациентов с более чем двукратным повышением уровня печеночных трансаминаз, скоростью клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м2, ИМТ >40 кг/м2, хронической сердечной недостаточностью Ш—1У функционального класса (№УНА), злоупотребляющих алкоголем, с дыхательной недостаточностью, с панкреатитом в анамнезе, онкологическими заболеваниями, с тяжелыми осложнениями СД. Однако в процессе наблюдения 10 человек не смогли выполнить все условия протокола по причинам, не связанным с безопасностью. Вследствие этого в окончательный анализ включены 40 больных СД-2.
Структура исследования. Все пациенты продолжили прежнюю базовую терапию метформином и получили рекомендации по изменению образа жизни, проведению самоконтроля гликемии, профилактике и купированию эпизодов гипогликемии. После этого пациенты были распределены в 2 группы лечения. Целью являлось достижение уровня НЬА1с менее 7,0%. Наблюдение длилось 6 мес.
В 1-й группе (п=20) к исходной монотерапии метформином был добавлен ингибитор ДПП-4 вилдаглиптин в дозе 100 мг/сут (50 мг 2 раза в день), во 2-й группе (п=20) — ПСМ гликлазид модифицированного высвобождения как вызывающий относительно низкий риск развития гипогликемии для своей группы. Исходно назначали дозу 30 мг, в дальнейшем ее подбирали при необходимости через 1, 3 и 5 мес от начала исследования в зависи-
Контактная информация:
Шестакова Марина Владимировна — член-кор. РАМН, дир. Института диабета Эндокринологического научного центра; тел./факс: +7(499)124-4500; e-mail: nephro@endocrincentr.ru
мости от уровня глюкозы в плазме натощак и через 2 ч после еды. Через 3 мес подбор дозы осуществляли с учетом уровня HbA1c и показателей непрерывного мониторирования глюкозы (НМГ).
Всем больным выполнено идентичное обследование.
Эффективность контроля гликемии оценивали посредством определения HbA1c в венозной крови методом ионообменной хроматографии на аппарате Dia Stat («Bio-Rad», Германия) исходно, через 3 и 6 мес лечения. Одновременно определяли уровень глюкозы в плазме натощак (УГПН) с помощью биохимического анализатора Spectrum («Abbott», США). До назначения второго сахароснижающего препарата и затем каждые 3 мес всем больным проводилось НМГ длительностью 48 ч с использованием устройства CGM System Gold («Medtronic MiniMed», США). Принцип действия основан на глюкозооксидазном методе, измерение выполняется каждые 5 мин (288 измерений в сутки).
Гормональные исследования проводили каждые 3 мес. Определяли уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) и С-пептида в сыворотке с помощью иммунохемилюминесцентно-го метода на анализаторе Cobas 6000 («Roche Diagnostics», Швейцария). Функциональную активность р-клеток оценивали с помощью индекса HOMA-p = (20ИРИ (мкЕд/мл)/(УГПН (ммоль/л) — 3,5). Концентрации адипонектина и глюкагона в сыворотке крови натощак определяли иммуноферментным методом на аппарате ELISA («BioVendor», Чехия).
Антропометрические показатели оценивали исходно и каждые 3 мес: рост, массу тела, ИМТ = масса тела (кг) • рост2 (м); ОТ. Исходно и по завершению исследования всем больным выполняли ДРА для определения количественного состава тела с помощью аппарата Lunar Prodigy GE (США) с использованием технологии модифицированного веерного пучка. Анализировали следующие параметры: общая масса тела, масса жировой ткани, масса тощей ткани, регионарный процент жира с учетом его содержания в костной ткани, процент жира в тканях без учета костной ткани.
Средний возраст пациентов составил 55 лет, длительность СД-2 с момента установления диагноза — 2 года. Исходно группы
не различались ни по одному из оцениваемых в исследовании параметров, а также возрасту, полу, длительности СД-2, уровню HbA1c, глюкозы в плазме натощак (УГПН) (табл. 1, 2) и всем антропометрическим показателям и характеристикам количественного состава тела (табл. 3). Пациенты также не различались по тяжести диабетической дистальной полиневропатии, диабетической ретинопатии и нефропатии.
Статистическую обработку данных выполняли с помощью пакета программ SPSS 17.0 for Windows (SPSS 1пс.). В случае нега-уссовского распределения сравнение осуществляли при помощи непараметрических методов (^-критерия Манна—Уитни между группами и Z-критерия Вилкоксона внутри каждой группы). Статистическую значимость определяли с помощью двустороннего сравнения, статистически значимыми считали различия при р<0,05. При описании групп в случае использования непараметрических методов данные представляли в виде медианы (Me) и ин-терквартильного размаха (25-й процентиль; 75-й процентиль).
Результаты
Динамика показателей углеводного обмена при различных вариантах ССТ. Через 6 мес лечения в обеих группах произошло статистически сопоставимое снижение главного показателя адекватности контроля гликемии — уровня НЬА1с. Снижение уровня НЬА1с по сравнению с исходным отмечено как при интенсификации лечения вилда-глиптином на 1,4 (0,9; 1,7)%; р<0,0001, так и при добавлении к базовой терапии ПСМ — на 1,6 (1,3; 2,1)% от исходного (р<0,0001). В группе с постепенным подбором дозы ПСМ по завершению исследования 3 пациента принимали гликлазид модифицированного высвобождения в дозе 120 мг, 10 — в дозе 90 мг, 6 — в дозе 60 мг и 1 — в дозе 30 мг (см. табл. 2).
Таблица 1. Исходные характеристики больных до начала лечения
Параметр Метформин + вилдаглиптин Метформин + СМ
Возраст, годы 55,0 (53,0; 61,5) 56,0 (52,2; 60,7)
Пол (жен/муж) 12/8 14/6
Длительность СД-2, годы 2,1 (1,0; 4,7) 2,0 (1,0; 5,0)
Масса тела, кг 81,8 (81,3; 96,0) 78,5 (73,0; 105,0)
НЬА1с, % 8,0 (7,5; 8,4) 8,3 (7,8; 8,4)
УГПН, ммоль/л 8,3 (7,5; 9,3) 8,5 (7,8; 9,4)
Примечание. При сравнении групп по всем показателямр>0,05 (^-критерий Манна— -Уитни).
Таблица 2. Динамика показателей контроля гликемии на фоне различных вариантов ССТ
Параметр Метформин + вилдаглиптин Метформин + СМ Р
HbA1c, %:
0 мес (исходно) 8,0 (7,5; 8,4) 8,3 (7,8; 8,4) >0,05
3 мес 6,6 (6,3; 7,0) 6,8 (6,6; 7,2) >0,05
6 мес 6,7 (6,2; 7,0) 6,5 (6,1; 7,0) >0,05
Ро—з <0,0001 <0,0001
Рз—6 >0,05 >0,05
Ро—6 <0,0001 <0,0001
УГПН, ммоль/л:
0 мес (исходно) 8,3 (7,5; 9,3) 8,5 (7,8; 9,4) >0,05
3 мес 6,8 (6,5; 7,2) 6,7 (6,2; 7,6) >0,05
6 мес 6,0 (5,6; 6,9) 7,2 (6,5; 7,7) <0,0001
Ро—з <0,0001 <0,0001
Рз—6 >0,05 <0,05
Ро—6 <0,0001 <0,05
Примечание. Здесь и в табл. 3, 4 для оценки различий между группами использован ¿/-критерий Манна—Уитни, для оценки различий внутри группы — критерий Вилкоксона.
Динамика УГПН различалась между группами. Лечение вилдаглиптином сопровождалось постепенным уменьшением УГПН: на 1,6 (0,9; 2,4) ммоль/л через 3 мес и 2,2 (1,2; 3,0) ммоль/л через 6 мес по сравнению с исходным (все р<0,05). При этом на фоне добавления СМ сначала отмечалось статистически значимое снижение УГПН на 1,3 (0,9; 2,7) ммоль/л через 3 мес терапии. Однако к 6-му месяцу от начала лечения произошло увеличение показателя до 7,2 (6,5; 7,7) ммоль/л, что было статистически значимо ниже исходного, но выше, чем в группе вилдаглип-тина.
Пшогликемия. Эпизоды тяжелой гипогликемии, при которой требуется посторонняя помощь, за весь период не отмечены ни в одной группе лечения. По данным НМГ, через 3 мес лечения у 4 пациентов на фоне приема вилда-глиптина имелись эпизоды снижения уровня глюкозы в крови менее 3,9 ммоль/л, а через 6 мес от начала — у 1 пациента; гипогликемия <2,8 ммоль/л при этом не фиксировалась. В группе СМ снижение уровня глюкозы в крови <3,9 ммоль/л и <2,8 ммоль/л через 3 мес отмечено у 10 и 4 пациентов, а через 6 мес — у 14 и 5 соответственно.
Изменения антропометрических показателей и количественного состава тела на фоне различных вариантов ССТ. Через 6 мес лечения вилдаглиптином достигнуты статистически значимые различия всех основных антропометрических показателей как при сравнении с исходными, так и с группой ПСМ. Масса тела при лечении вилдаглиптином снизилась в среднем на 5,1 (2,9; 8,6) кг, тогда как
при лечении ПСМ увеличилась на 2,5 (3,4; 2,0) кг. В группе вилдаглиптина это сопровождалось статистически значимым снижением ИМТ и ОТ на 6,0 (4,3;7,7) см. Напротив, при приеме в составе комбинированной терапии ПСМ через 6 мес произошло статистически значимое увеличение относительно исходных ИМТ и ОТ в среднем на 3,5 (4,7; 3,0) см (см. табл. 3).
Количественный состав тела через 6 мес в группах лечения изменился разнонаправленно. При комбинированном лечении метформин + вилдаглиптин статистически значимо уменьшилась масса жировой ткани в среднем на 4021,5 (2043,2; 5030,0) г, а также статистически значимо снизились регионарный процент жира с учетом его содержания в костной ткани и процент жира в тканях без учета костной ткани. Важно, что масса тощей ткани при этом не изменилась (см. рисунок).
Добавление ПСМ через 6 мес сопровождалось статистически значимым увеличением массы жировой ткани — в среднем на 2377,0 (2974,0; 171,2) г, изменения остальных параметров были статистически незначимыми (см. рисунок).
Динамика гормональных показателей на фоне различного ССТ. При применении вилдаглиптина концентрации ИРИ и С-пептида статистически значимо не менялись на всем протяжении исследования. В группе ПСМ через 3 мес терапии ИРИ и С-пептида были статистически значимо выше, чем в группе вилдаглиптина, однако к 6-му месяцу лечения вновь снижались и более не отличались ни
Таблица 3. Динамика антропометрических показателей и количественного состава тела у обследованных больных на фоне различных вариантов ССТ
Параметр
Метформин + вилдаглиптин
Метформин + СМ
Масса тела, кг: 0 мес (исходно) 6 мес
р»—6
ИМТ, кг/м2:
0 мес (исходно) 6 мес
Р»—6
ОТ, см:
0 мес (исходно) 6 мес
Р»—6
Масса жировой ткани, г: 0 мес (исходно) 6 мес
Р»—6
Масса тощей ткани, г: 0 мес (исходно) 6 мес
Р»—6
Жир в тканях без учета костной ткани, %: 0 мес (исходно) 6 мес
Р0—6
Регионарный процент жира с учетом его содержания в костной ткани, %:
0 мес (исходно) 6 мес
Р0—6
81.8 (81,3; 96,0) 77,0 (73,4; 93,6)
0,0001
32,2 (29,2; 34,0) 30,4 (28,1; 31,9) <0,0001
105,0 (98,6; 118,0)
98.9 (94,7; 108,6) <0,0001
34 128,0 (31 850,5; 37805,1) 29 863,0 (29 408,2; 34184,1) <0,05
44 910,2 (42 738,0; 55 189,5) 44 798,2 (43 056,2; 54933,5) >0,05
42,9 (33,8; 45,7) 39,2 (33,9; 41,1) <0,05
41,7 (32,6; 43,9) 38,5 (32,7; 39,8) <0,05
78,5 (73,0; 105,0) >0,05
81,4 (78,9; 107,0) <0,05 0,0001
31,4 (28,6; 36,7) >0,05
32,4 (29,8; 37,5) <0,05 <0,0001
101,9 (105,0; 119,3) >0,05
105,5 (100,1; 123,6) <0,05 <0,0001
30 648,0 (30 081,5; 36 572,0) >0,05
33 320,4 (31 250,3; 35 100,1) <0,05 <0,05
44 989,8 (44 322,1; 65 552,9) >0,05
45 210,0 (44 356,2; 68 691,8) >0,05
>0,05
40,4 (35,8; 43,7) >0,05
42,9 (36,0; 44,1) >0,05 >0,05
39,3 (35,0; 42,5) >0,05
38,9 (34,8; 43,7) >0,05
>0,05
Изменения антропометрических показателей через 6 мес: комбинированная терапия метформин + вилдаглиптин по сравнению с метформин + СМ.
от исходных, ни от значений группы вилдаглиптина. Динамика гормональных показателей на фоне различных вариантов ССТ представлена в табл. 4.
Функциональная активность в-клеток, определенная посредством суррогатного маркера — индекса НОМА-в, статистически значимо увеличивалась через 3 мес лечения в обеих группах, причем при лечении СМ значимо больше. Однако через 6 мес лечения различия между группами нивелировались.
Концентрации глюкагона оценивались исходно и через 6 мес лечения. При применении вилдаглиптина его уровень статистически значимо не менялся на всем протяжении лечения в отличие от группы лечения ПСМ, где концентрация глюкагона статистически значимо увеличилась по сравнению с исходной. При сравнительном анализе между группами различия не достигали статистической значимости (р=0,08), наиболее вероятно, вследствие относительно небольшого объема выборки.
Динамика гормона жировой ткани адипонектина существенно различалась в зависимости от вида лечения. На фоне терапии вилдаглиптином концентрация адипо-нектина через 3 и 6 мес лечения статистически значимо увеличилась с 5,0 (3,0; 8,8) до 9,1 (6,0; 13,9) и до 10,7 (7,1; 14,9) мкг/мл соответственно по сравнению с исходными значениями, что значимо отличалось от показателей в группе ПСМ. В группе ПСМ через 3 мес отмечалось небольшое статистически значимое увеличение уровня ади-понектина, но через 6 мес статистически значимые различия уровня адипонектина по сравнению с исходными отсутствовали.
Обсуждение
Обе схемы лечения, сравнение которых проведено в нашем исследовании, воздействуют на два центральных патогенетических звена СД-2: инсулинорезистентность (проводилась коррекция препаратом, улучшающим чувствительность тканей к инсулину, — метформином) и дефицит секреции инсулина. И ингибитор ДПП-4, и ПСМ являются стимуляторами секреции инсулина, но механизм их действия принципиально различен: преимуществом группы ингибиторов ДПП-4 в данном случае является зависимость эффекта от уровня глюкозы в крови, что обеспечивает минимальный риск развития гипогликемии и стимуляцию секреции инсулина «по потребности» [10].
Сахароснижающая эффективность, сопоставимая с отдельными ПСМ, показана к настоящему времени для многих глиптинов и подтверждена в нашем исследовании для вилдаглиптина по сравнению с гликлазидом модифицированного высвобождения. Снижение риска развития гипогликемии подтверждено для вилдаглиптина с помощью НМГ и свидетельствует о кратном уменьшении числа эпизодов снижения уровня глюкозы в крови <3,9 ммоль/л (что является основанием для проведения превентивных мер у пациента, получающего ССТ) по сравнению с ПСМ гликлазидом. При этом уровня глюкозы в крови <2,8 ммоль/л на фоне лечения вилдаглиптином по результатам НМГ не отмечено. Более высокие УГПН через 6 мес терапии препаратом СМ по сравнению с вилда-глиптином предположительно могут быть объяснены вкладом постгипогликемического повышения уровня
Таблица 4. Динамика гормональных показателей на фоне различных вариантов ССТ
Параметр Метформин + вилдаглиптин Метформин + СМ р
ИРИ, мкЕД/мл:
0 мес (исходно) 13,8 (6,3; 19,2) 13,2 (9,1; 20,2) >0,05
3 мес 10,4 (6,2; 18,1) 20,9 (13,5; 29,8) <0,05
6 мес 9,9 (5,2; 16,0) 15,5 (11,6; 19,9) >0,05
р0—3 >0,05 <0,0001
р3—6 >0,05 <0,0001
Р0—6 >0,05 >0,05 С-пептид:
0 мес (исходно) 2,1 (1,3; 3,5) 2,8 (1,6; 4,0) >0,05
3 мес 1,7 (1,2; 3,6) 3,9 (2,9; 5,5) <0,05
6 мес 1,9 (0,9; 3,3) 2,7 (2,1; 3,9) >0,05
р0—3 >0,05 <0,05
р3—6 >0,05 <0,05
Р0—6 >0,05 >0,05 НОМА-Р:
0 мес (исходно) 51,6 (36,2; 83,5) 51,1 (33,6
74,4) >0,05
149,5) <0,05
94,6) >0,05
3 мес 72,5 (50,2; 110,5) 119,5 (79,5
6 мес 70,5 (57,3; 135,5) 82,2 (48,6
р0—3 <0,05 <0,05
р3—6 >0,05 >0,05
Р0—6 <0,05 <0,05 Адипонектин, мкг/мл:
0 мес (исходно) 5,0 (3,0; 8,8) 5,1 (3,1; 7,5) >0,05
3 мес 9,1 (6,0; 13,9) 6,1 (4,6; 9,4) <0,05
6 мес 10,7 (7,1; 14,9) 5,9 (3,2; 8,0) <0,05
р0—3 <0,05 <0,05
р3—6 >0,05 >0,05
Р0—6 <0,05 >0,05 Глюкагон, пг/мл:
0 мес (исходно) 3,69 (0,8; 6,4) 4,1 (0,1; 6,3) >0,05
6 мес 4,1 (1,4; 8,9) 8,7 (3,4; 16,1) 0,08
р0—6 >0,05 <0,05
глюкозы в крови в ответ на гипогликемию, зарегистрированного на фоне лечения СМ.
Следующим аспектом, объясняющим сахароснижаю-щий потенциал ингибиторов ДПП-4, может являться их способность глюкозозависимо подавлять секрецию глю-кагона, что приводит к подавлению избыточной продукции глюкозы печенью и снижению гипергликемии натощак [11]. В нашем исследовании отмечено увеличение уровня глюкагона на фоне лечения СМ в отличие от терапии вилдаглиптином, что, возможно, отражает прогрессирующую дисфункцию островковых клеток на фоне тра-диционнгой терапии и объясняет статистически значимо более высокие показатели УГПН через 6 мес после лечения препаратом СМ.
Значительное повышение функциональной активности Р-клеток в начале лечения СМ является известным фактом и объясняется механизмом действия препаратов этой группы, при этом с течением времени секреторные возможности поджелудочной железы постепенно истощаются. Однако небольшая длительность нашего исследования не позволяет интерпретировать результаты относительно перспектив повышения функциональной активности Р-клеток сравниваемыми препаратами.
Ожирение и СД-2-го типа часто являются взаимосвязанными и взаимоотягчающими состояниями. Важность снижения массы тела при СД-2 объясняется перспективами улучшения контроля обмена веществ и ассоциацией с контролем других факторов риска развития ССО. Негативным эффектом длительного увеличения концентрации инсулина в крови является повышение массы тела, что характерно для препаратов СМ. Считается, что влияние ингибиторов ДПП-4 на массу тела в большинстве случаев нейтрально [12]. Результаты клинических исследований, изучавших изменения количественного состава тела при использовании глиптинов, к настоящему моменту не доложены. В нашем исследовании лечение вилдаглиптином в течение 6 мес привело к статистически значимому снижению массы тела и положительным изменениям его количественного состава, в том числе значимому снижению жировой массы. Принципиально важным является достижение этих эффектов в отсутствие снижения тощей массы тела, так как это обеспечивает утилизацию глюкозы периферическими тканями, что влияет на снижение уровня глюкозы в крови. Снижение массы тела на фоне лечения вилдаглиптином в исследовании сопровождалось уменьшением ОТ
— маркера висцерального ожирения, которое характеризуется наибольшим риском развития ССО [13, 14]. Показанное при этом увеличение концентрации адипонек-тина на фоне лечения вилдаглиптином можно считать благоприятным прогностическим фактором, так как низкий уровень адипонектина также свидетельствует о повышенном риске развития ССЗ у больных СД-2. Механизм повышения уровня адипонектина на фоне лечения ингибитором ДДП-4 подлежит уточнению. Потенциальное снижение выраженности ожирения в сочетании с увеличением уровня адипонектина могут быть рассмотрены как негликемические благоприятные сердечно-сосудистые эффекты ингибиторов ДПП-4.
Заключение
Полученные результаты определяют сахароснижаю-щую комбинацию метформин + вилдаглиптин как эффективную и безопасную. Низкий риск развития гипогликемии, реализуемый посредством нескольких механизмов, отсутствие негативного влияния на массу тела, а также благоприятное воздействие на его количественный состав и возможность увеличения антиатерогенного ади-покина адипонектина являются важными преимуществами такого лечения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Turner R.C., Cull C.A., Frighi V., Holman R.R. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). JAMA 1999; 281: 2005—2012.
2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Сухарева О.Ю. Инновации в лечении сахарного диабета 2-го типа: применение инкрети-нов. Тер арх 2010; 10: 5—10.
3. International Diabetes Federation. Treatment Algorithm for People with Type 2 Diabetes. Доступно на http://www.idf.org/ treatment-algorithm-people-type-2-diabetes.
4. ДедовИ.И., ШестаковаМ.В., Аметов А.С. и др. Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии СД-2-го типа. Сахарный диабет 2011; 4: 6—17.
5. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B. et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2012; 55: 1577—1596.
6. Hubert H.B., Feinleib M, McNamara P. T., Castell W.P. Obesity as an independent risk factor for cardiovascular disease: a 26—year follow—up of participants of the Framingham Heart Study. Circulation 1983; 67: 968—977.
7. ДедовИ.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Патогенетические аспекты ожирения. Ожирение и метаболизм 2004; 1: 3—9.
8. Koenig W., Khuseyinova N., Baumert J. et al. Serum concentrations of adiponectin and risk of type 2 diabetes mellitus and coronary heart disease in apparently healthy middleaged men: results from the 18-year follow-up of a large cohort from southern Germany. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 1369—1377.
9. Mazess R.B., Barden H.S. Measurement of bone by dual-photon absorptiometry (DPA) and dual-energy X-ray absorptiometry (DEXA). Ann Chir Gynaecol 1988; 77 (5—6): 197—203.
10. Holst J. The physiology and pharmacology of incretins in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2008; 10 (Suppl 3): 14—21.
11. Balas B., Baig M.R. The Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitor Vildagliptin Suppresses Endogenous Glucose Production and Enhances Islet Function after Single-Dose Administration in Type 2 Diabetic Patients. J Clin Endocrinol Metabol 2007; 92 (4): 1249 —1255.
12. Ussher J.R., Drucker D.J. Cardiovascular biology of the incretin System. Endocrine Rev 2012; 33 (2): 187—215.
13. Бутрова С.А., Дзгоева Ф.Х. Висцеральное ожирение — ключевое звено метаболического синдрома. Ожирение и метаболизм 2004; 1: 10—13.
14. Despres J.P. Inflammation and cardiovascular disease: is abdominal obesity the missing link? Int J Obes 2003; 27 (Suppl): 22—24.
Поступила 16.05.2013
