CC BY
15© А.С. Аметов, Д.Г. Гусенбекова, 2014
Влияние ингибиторов дипептидилпептидазы-4 на жировой обмен у больных сахарным диабетом 2-го типа
А.С. АМЕТОВ, Д.Г. ГУСЕНБЕКОВА
ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва
Effect of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors on fat metabolism in patients with type 2 diabetes mellitus
A.S. AMETOV, D.G. GUSENBEKOVA
Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health of Russia, Mosco w
Резюме
Цель исследования. Оценка влияния ситаглиптина в комбинации с метформином на глюкозо- и липотоксичность у больных сахарным диабетом 2-го типа (СД-2).
Материалы и методы. Обследовали 82 пациента (средний возраст 55,3±9,1 года), не достигших целевых уровней гликированного гемоглобина — НЬА1с (средний уровень 8,3±1,6%) на фоне монотерапии метформином и диетотерапии, с избыточной массой тела и дислипидемией. Больные 1-й группы получали ситаглиптин 100 мг/сут с метформином 2 г/ сут; пациенты 2-й группы — метформин 1,5—2 г/сут. Исходно и через 6 мес оценивали уровень глюкозы в плазме крови натощак (ГН), постпрандиальная гликемия (ППГ), HbA1c, массу тела, индекс массы тела, окружность талии и отношение окружности талии к окружности бедер, липидный состав крови, уровень инсулина, лептина, адипонектина, HOMA-IR, HOMA-р. Проводили магнитно-резонансную томографию висцерального жира.
Результаты. Через 6 мес в обеих группа отмечена положительная динамика уровней ГН, ППГ и HbA1c. В 1-й группе уровень HbA1c снизился с 8,3±1,6 до 6,6±1,24%, во 2-й группе — с 8,35±1,75 до 7,62±1,39%. Уровни ГПН и ППГ в 1-й группе снизились в среднем на 2,67 и 3,3 ммоль/л, во 2-й группе — на 2,1 и 1,8 ммоль/л. HOMA-в увеличился в 1-й группе на 23,4 усл.ед., во 2-й группе — на 4,8 усл.ед. Для HOMA-IR отмечена положительная динамика в обеих группах. Уровень адипонектина в 1-й группе увеличился на 1,9 нг/мл, во 2-й группе — на 0,49 нг/мл, уровень лептина снизился на 7,37 и 1,21 нг/мл соответственно. Наблюдались достоверные различия в динамике между группами по антропометрическим показателям. По данным МРТ, в 1-й группе отмечалось достоверное уменьшение ПВЖ на 20,6±13,5 см2 (7,5%), а во 2-й группе — на 5,7±3,75 см2 (1,76%).
Заключение. На фоне комбинированной терапии ситаглиптином и метформином получено снижение глюкозо- и липотоксичности.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, ингибиторы дипептидилпептидазы-4, ситаглиптин, метформин, жировой обмен.
Aim. To evaluate the effect of sitagliptin in combination with metformin on glucose toxicity and lipotoxicity in patients with type
2 diabetes mellitus.
Subjects and methods. Eighty-two overweight and dyslipidemic patients (mean age 55.3±9.1 years) who had not achieved the goal levels of glycated hemoglobin (HbA1c) (mean level 8.3±1.6%) during metformin therapy and dietotherapy were examined. Group 1 patients received sitagliptin 100 mg/day in combination with metformin 2 g/day; Group 2 took metformin 1.5-2 g/day. The levels of fasting plasma glucose (FPG) levels, postprandial glycemia (PPG), HbA1c, body weight, body mass index, waist circumference, and waist-to-hip ratio, blood lipid composition, and the levels of insulin, leptin, adiponectin, HOMA-IR, and HOMA-в were estimated at baseline and 6 months later. Visceral fat (VF) magnetic resonance imaging (MRI) was carried out. Results. Following 6 months, both groups showed positive changes in FPG, PPG, and HbA1c levels. HbA1c decreased from 8.3±1.6 to 6.6±1.24% in Group 1 and from 8.35±1.75 to 7.62±1.39% in Group 2. PPG and FPG reduced by an average of 2.67 and 3.3 mmol/l in Group 1 and by 2.1 and 1.8 mmol/l in Group 2. HOMA-в increased by 23.4. conventional units (CU) in Group 1 and by 4.8 CU in Group 2. HOMA-IR was noted to display positive changes in both groups. The level of adiponectin rose by 1.9 ng/ml in Group 1 and by 0.49% ng/ml in Group 2 and that of leptin fell by 7.37 and 1.21 ng/ml, respectively. There were significant differences between the groups in anthropometric changes. MRI revealed a significant VF drop by 20.6±13.5 cm2 (7.5%) in Group 1 and by 5.7±3.75 см2 (1.76%) in Group 2.
Conclusion. Combined therapy with sitagliptin and metformin caused reductions in glucose toxicity and lipotoxicity. Key words: type 2 diabetes mellitus, dipeptidyl peptidase-4 inhibitors, sitagliptin, metformin, fat metabolism.
апоВ — аполипопротеин В ГН — глюкоза в плазме крови натощак ДПП-4 — дипептидилпептидазы-4 ИМТ — индекс массы тела ИР — инсулинорезистентность ИРИ — иммунореактивный инсулин ЛПВП — липопротеиды высокой плотности ЛПНП — липопротеиды низкой плотности МРТ — магнитно-резонансная томография ОБ — окружность бедер
ОТ — окружность талии
ОХС — общий холестерин
ПВЖ — площадь висцерального жира
ППГ — постпрандиальная гликемия
ППЖ — площадь подкожного жира
СД — сахарный диабет
СД-2— СД 2-го типа
ТГ — триглицериды
ХС — холестерин
Стремительные темпы распространения сахарного диабета (СД) и ожирения в мире обусловливают необходимость незамедлительных мероприятий по изменению образа жизни и назначения терапии, начиная с ранних этапов развития заболевания. Это позволит избежать дальнейшего развития нарушений углеводного и липид-ного обменов, а также их осложнений [1]. Согласно большинству стандартов препаратом первого ряда для лечения больных сахарным диабетом 2-го типа (СД-2) одновременно с изменением образа жизни является метформин. В связи с прогрессирующим характером заболевания со временем возникает необходимость добавления второго препарата. Критериями выбора оптимального препарата согласно современным требованиям являются обеспечение длительного гликемического контроля, безопасность, позитивное влияние на массу тела, положительные негли-кемические эффекты [2]. В настоящее время применение ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) — один из перспективных терапевтических подходов к выбору препаратов первого (при непереносимости метформина) и второго ряда для сахароснижающей терапии, а также для стартовой терапии в комбинации с метформином.
С 2006 г. в клинической практике используется первый одобренный к применению препарат из группы ингибиторов ДПП-4 — ситаглиптин, являющийся высокоселективным, полностью обратимым ингибитором ДПП-4. В результате его действия происходит глюкозозависимое увеличение синтеза и секреции инсулина из в-клеток поджелудочной железы и снижение секреции глюкагона а-клетками поджелудочной железы [3]. Благодаря этому механизму использование препаратов данного класса связано с низким риском развития гипогликемии.
Следует отметить, что терапия ингибиторами ДПП-4 обладает также положительными негликемическими эффектами, о чем свидетельствуют как продолжающиеся, так и проведенные рандомизированные клинические исследования. В числе таких эффектов отсутствие влияния на массу тела, положительное влияние на липидный профиль, уровень артериального давления, факторы хронического воспаления, костную ткань, кардиопротектив-ный, нефропротективный, нейропротективный эффекты. В нестоящее время разрешено применение ситаглиптина в виде монотерапии, в комбинации с метформином, в двух- и трехкомпонентных комбинациях сахароснижаю-щих препаратов, комбинации с инсулином.
Цель исследования — оценить влияние ситаглиптина в комбинации с метформином на глюкозо- и липотоксич-ность у пациентов с СД-2 и избыточной массой тела.
Материалы и методы
В исследование включили 82 пациента в возрасте 30—70 лет (средний возраст 55,3+9,1 года) с СД-2, избыточной массой тела, дислипидемией, не достигших целевых уровней гликированного гемоглобина (ИЬЛ1с) на фоне монотерапии метформином и диетотерапии. Длительность заболевания составила в среднем 3,5 года. Пациенты рандомизированы в 2 группы: 1-я (основная) включала 42 пациентов, не достигших целевых уровней НЬЛ1с (<7%) на фоне монотерапии метформином; им к терапии добав-
Сведения об авторах:
Аметов Александр Сергеевич — д.м.н., проф., зав. каф. эндокринологии и диабетологии РМАПО
ляли ситаглиптин 100 мг/сут. Во 2-ю (контрольную) группу включены пациенты, находящиеся на монотерапии метформином в дозе 1,5—2 г/сут.
Методы обследования включали сбор анамнеза, измерение роста, массы тела, окружности талии, окружности бедер и их соотношения. Индекс массы тела (ИМТ) определяли по формуле: масса тела (кг)/рост2 (м). Степень ожирения оценивали по критериям ВОЗ (1997).
Для изучения жирового и липидного обменов определяли концентрации лептина, адипонектина, общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), аполипопротеина В (апоВ).
Количество и характер распределения жировой ткани оценивали с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) висцерального жира на уровне Lff. Площадь висцерального жира (ПВЖ) >130 см2, соотношение ПВЖ/площадь подкожного жира (ППЖ) >0,4 интерпретировали как висцеральное ожирение.
Для оценки углеводного обмена определяли уровень глюкозы в плазме крови натощак (ГН) и после приема пищи (так называемая постпрандиальная гликемия — ППГ), уровень HbA1c.
Инсулинорезистентность (ИР) и функциональную активность р-клеток определяли при помощи индексов НОМА IR и НОМА-|3. Расчет проводили по следующим формулам:
HOMA-IR = уровень инсулина в сыворотке натощак (мкед/ мл) • ГН (ммоль/л)/22,5; H0MA-|3=20- иммунореактивный инсулин (ИРИ) (мкед/мл)/ГН (ммоль/л) -3,5.
Статистический анализ данных проводили с использованием пакета программ Statistica 8. Для оценки различий показателей до и после лечения использовали критерий Вилкоксона. Различие динамики в основной и контрольной группах определяли с помощью критерия U Манна—Уитни. Парные взаимосвязи показателей определяли с применением коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Для проверки статистических гипотез о виде распределения применяли критерий Шапиро—Уилкса. Различия считали достоверными при p<0,05.
Результаты
В группе терапии ситаглиптином в комбинации с метформином отмечено выраженное улучшение углеводного обмена, которое сопровождалось достоверным снижением уровней ГН, ППГ и HbA1c. В 1-й группе уровень HbA1c снизился с 8,3±1,6 до 6,6+1,24%, т.е. на 1,6% (р<0,01), во 2-й группе с 8,35+1,75% до 7,62+1,39%, на 0,7% (р<0,01) (рис. 1). Уровни ГПН в 1-й группе снизились с 9,7+2,7 до 7,03+1,4 ммоль/л (на 21%), во 2-й группе — с 9,6+2,1 до 9,2+2,1 ммоль/л (на 1,4%). ППГ в 1-й группе снизилась с 11,01+3,1 до 7,7+1,5 ммоль/л (на 26%; р<0,0001), во 2-й группе — с 9,4+1,9 до 8,8+1,3ммоль/л (5,3%; р<0,05).
Улучшение углеводного обмена сопровождалось снижением массы тела в 1-й группе на 4,9+3,2 кг (5,2%), во 2-й группе — на 2,0+0,94 кг (2,07%), ИМТ — соответственно на 1,8+1,3 (5,2%) и 0,68+0,3 (1,96%), уменьшением окружности талии (ОТ) на 6,5+4,7 см (5,8%) в 1-й группе, на 2,42+1,02 см (2,1%) во 2-й. Отношение OT/окруж-ность бедер (ОБ) в 1-й группе уменьшилось с 0,95+0,06 до 0,91+0,05 (на 3,28%), во 2-й группе — с 0,94+0,03 до 0,93+0,03 (на 0,98%).
Число пациентов с избыточной массой тела (ИМТ 25—29,9 кг/м2) в 1-й группе до лечения составило 14%, че-
Контактная информация:
Гусенбекова Динара Гаджимагомедовна — врач-эндокринолог, асп. каф. эндокринологии и диабетологии РМАПО, e-mail: [email protected]
Рис. 1. Динамика углеводного обмена у обследованных больных.
Рис. 3. Динамика ИМТ во 2-й группе (метформин 1,5—2 г/сут).
Рис. 2. Динамика ИМТ в 1-й группе (ситаглиптин + метформин 0,1/2 г^ут).
Здесь и на рис. 3: а — исходно; б — через 6 мес; 1 — ИМТ=25— 29,9 кг/м2, 2 — ИМТ=30—34,9 кг/м2, 3 — ИМТ=35—39,9 кг/м2, 4 — ИМТ=40 кг/м2 и выше.
рез 24 нед терапии число увеличилось до 28%. При этом число больных с ИМТ >40 кг/м2 исходно достигало 22%, а на фоне терапии сократилось до 11%. В группе монотерапии метформином число больных с ИМТ >40 кг/м2 с 21% сократилось до 14%. Подробнее динамика ИМТ по степени ожирения представлена на рис. 2, 3.
Кроме того, с помощью МРТ висцерального жира показано выраженное уменьшение ПВЖ в 1-й группе в среднем на 20,62 см2 (7,5%) по сравнению со 2-й группой — 5,7 см2 (1,76%; р<0,0001). ППЖ также более выражено уменьшилась в 1-й группе, но достоверных различий по динамике показателя между группами нет. Соответственно ПВЖ/ППЖ уменьшилось в 1-й группе на 0,18+0,24 (15%; р<0,0001), во 2-й группе — на 0,008+0,008 (1,14%; р<0,0001) (рис. 4).
Особый интерес представляло изучение гормонов жировой ткани: лептина и адипонектина. Известно, что секреция лептина положительно коррелирует с ОТ, ИМТ, чувствительностью к инсулину, а уровень адипонектина отрицательно коррелирует с ОТ, ИМТ, количеством висцерального жира. В нашем исследовании в 1-й группе уровень адипонектина увеличился на 1,9+1,53 мкг/мл (27%), во 2-й группе — на 0,49+0,26 мкг/мл (7,1%; р<0,0001), а уровень лептина снизился на 7,37+5,69 (30,4%) и на 1,21+1,34 нг/мл (5,4%; р<0,0001) соответственно (рис. 5).
При анализе липидного состава крови отмечена достоверная положительная динамика в обеих группах по уровням ОХС, ЛПВП, апоВ; различия между группами
V
\
а
а
б
б
Рис. 4. Динамика площади висцерального жира, см2.
а — исходно; б — через 6 мес лечения.
отмечались только по динамке наиболее атерогенных ЛПНП и ТГ. Уровень ЛПНП в 1-й группе снизился на 0,7 ммоль/л, во 2-й группе — на 0,3 ммоль/л (р<0,05), а уровень ТГ — на 1,33 и 0,63 ммоль/л (р<0,05) соответственно (см. таблицу).
В исследовании получено улучшение функциональной активности в-клеток поджелудочной железы и снижение ИР: индекс НОМА-в увеличился в 1-й группе на 23,4 усл.ед. (33%), во 2-й группе — на 4,86 усл.ед. (11%; р<0,005). Индекс НОМА-Ш достоверно снизился в 1-й группе на 32%, а во 2-й группе — на 11% (р<0,05).
Обсуждение
В исследовании изучено влияние ситаглиптина в комбинации с метформином и в виде монотерапии мет-формином на углеводный и жировой обмены у пациентов, некомпенсированных на метформине. Согласно полученным данным на момент включения в исследование целевой уровень НЬА1с (<7%) не наблюдался ни у одного больного. Через 24 нед в группе комбинации ситаглипти-на с метформином целевых уровней НЬА1с достигли 69% больных, в группе монотерапии метформином — 38%. Положительная динамика уровня НЬА1с сопровождалась достоверным снижением средних значений ГН и ППГ.
Наблюдаемое улучшение гликемического контроля, более выраженное в 1-й группе, происходит на фоне до-
Рис. 5. Динамика гормонов жировой ткани.
а — адипонектин; б — лептин.
стоверного снижения ИРИ, повышения НОМА-в, уменьшения НОМА-Ш. Это следует рассматривать как положительное влияние ситаглиптина на функцию поджелудочной железы на долгосрочной основе, что способствует сохранению ее функции в последующем. Снижение степени ИР и уменьшении ИРИ свидетельствует об улучшении утилизации глюкозы на периферии.
Кроме того, в группе комбинации ситаглиптина с метформином по сравнению с группой монотерапии метформином отмечались более выраженное снижение массы тела и ИМТ, а также уменьшение ОТ, ОТ/ОБ.
В нашем исследовании у пациентов обеих групп были повышены концентрации лептина. Это может свидетельствовать о лептинорезистентности, часто сочетающейся с ИР, что также продемонстрировано в работе. Уровень лептина положительно коррелировал с ИМТ, ОТ/ОБ, ПВЖ, уровнем инсулина, НОМА-Щ ОХС, что не противоречит данным литературы. По мнению ряда авторов, нарушение действия лептина при ожирении может быть ведущим фактором в развитии ИР и нарушении метаболизма жира и глюкозы [4]. На фоне терапии сита-глиптином и метформином отмечалось более выраженное снижение уровня лептина на 30,4%, в то время как на фоне монотерапии метформином — всего на 5,4%. Это может быть связано с более выраженным уменьшением
Динамика липидного состава крови у обследованных больных
Показатель Период наблюдения 1-я группа (ситаглиптин + метформин) 2-я группа (метформин) междугруппами
Исходно 6,85+0,95 7,11+0,82
ОХС, ммоль/л Через 6 мес 6,08+0,78 (-10,9%) 6,39+0,76 (-10,1%)
р <0,01 <0,01 0,98
Исходно 1,16+0,37 1,04+0,2
ЛПВП, ммоль/л Через 6 мес 1,29+0,33 (+67%) 1,11+0,2 (+6,64%)
р <0,05 <0,01 0,71
ЛПНП, ммоль/л Исходно 4,31+0,73 3,89+0,6
Через 6 мес 3,53+0,5 (-17%) 3,51+0,6 (-9,6%)
р <0,01 <0,01 <0,001
Исходно 4,28+2,4 4,3+2,04
ТГ, ммоль/л Через 6 мес 2,9+1,73 (-28,1%) 3,6+1,86 (-28%)
р <0,01 <0,01 0,03
Исходно 1,22+0,18 1,18+0,17
АпоВ Через 6 мес 1,08+0,16 (-10,6%) 1,05+0,12 (-10,3%) 0,37
р <0,01 <0,01
ИМТ, ОТ и ПВЖ в 1-й группе. В работе отмечена динамика еще одного адипокина — адипонектина, играющего важную роль в метаболизме глюкозы и липидов. Продемонстрировано более выраженное повышение уровня адипонектина на 27% в 1-й группе по сравнению с 7% во 2-й группе. Кроме того, получены отрицательная корреляция уровня адипонектина с массой тела, ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ, ТГ, уровнем инсулина, НОМА-Ш, уровнем НЬА1с и положительная корреляция с концентрацией ЛПВП. Адипонектин является дополнительной мишенью терапевтического воздействия благодаря его способности к уменьшению ИР, которая характерна для больных СД-2 с избыточной массой тела, а также благодаря его противовоспалительным, антидиабетическим и антиатеросклеротическим эффектам.
Заключение
Комбинированная терапия ситаглиптином в сочетании с метформином обеспечивает эффективный и безопасный контроль гликемии, способствует снижению глю-козо- и липотоксичности.
Физиологичный сахароснижающий эффект ингибиторов ДПП-4 позволяет использовать их в качестве препаратов второго ряда, у пациентов, не достигших целевых уровней НЬА1с на фоне монотерапии метформином, а также не старте терапии.
У больных СД-2 и ожирением при использовании данной комбинации дополнительным механизмом, обеспечивающим коррекцию ИР, является изменение гормональной активности жировой ткани.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аметов А.С., Тертычная Е.А. Управление липотоксичностью в дебюте СД 2 типа. Фарматека 2013; 16: 72—77.
2. Анциферов М.Б., Shertaner G., Аметов А.С. Инновационная сахароснижающая терапия: новая стратегия для старой проблемы. Фарматека 2013; 5: 1—9.
3. Дедов И.И., Шестакова М.В. Инкретины: новая веха в лечении СД 2 типа. М 2010: 40, 43.
4. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Ожирение. М: МИА 2004.
Поступила 22.05.2014
