CC BY
6
УДК 613.632.4 + 614.72): |665.44 + 661.9Sj:6I6.2-006.6-02
Н. Я. Янышева, Н. В. Баленко, И. А. Черниченко, В. Ф. Бабий
КОЛИЧЕСТВЕННАЯ ОЦЕНКА МОДИФИЦИРУЮЩЕГО ВЛИЯНИЯ ОКИСЛОВ АЗОТА НА КАНЦЕРОГЕННОСТЬ ДЕЙСТВИЯ БЕНЗ(А)ПИРЕНА В ОРГАНАХ ДЫХАНИЯ
Киевский НИИ общей и коммунальной гигиены им. А. И. Марзеева
Повышение эффективности профилактики злокачественных новообразований во многом зависит от мероприятий по снижению общей канцерогенной нагрузки на организм, формирующейся за счет воздействия химических канцерогенов и сопутствующих токсичных веществ. Последние, начиная еще с работ Р. Kotin и Н. Falk [12], признаны факторами, дающими модифицирующий эффект, выражающийся в усилении или торможении онкогенного действия канцерогенных веществ окружающей среды.
В последнее время отечественными и зарубежными авторами [3, 5, 7, 13] установлена дозозая зависимость модифицирующего действия токсичных веществ на канцерогенез.
Цель настоящей работы — количественная оценка легочного канцерогенеза, обусловленного f совместным поступлением в организм бенз(а)-пирена (БП) и окислов азота (NOx). Это одно из наиболее распространенных сочетаний, содержащихся в атмосферном воздухе, что объясняется наличием общих источников их образования и выброса: автотранспорт, тепловые электростанции, различные производства по термической переработке и сжиганию органического сырья и др.
Эксперимент был поставлен на 480 белых беспородных крысах, распределенных на 12 примерно равных групп, одна из которых являлась контрольной. Животные 2 групп подвергались круглосуточному ингаляционному воздействию NOx в концентрациях 0,08 и 0,81 мг/м3, что соответствовало 1 и 10 ПДК для атмосферного воздуха. Общая продолжительность затравки Щ, 12 мес.
Крысы 3 групп подвергались интратрахеаль-ному 10-кратному воздействию БП в дозах 0,02, 0,1 и 2,5 мг, которые являлись максимальной недействующей, минимальной действующей, умеренно действующей в экспериментальных условиях [9, 10] и соответствовали концентрациям канцерогена, обнаруживаемым в условиях населенных мест с различным уровнем транспортного и промышленного развития. Животные 6 групп на фоне круглосуточного ингаляционного воздействия окислами азота получали по 10 интратрахеальных инсталляций БП в разных дозах.
Наблюдение за животными осуществляли до их естественной гибели. Органы умерших и за-| битых крыс подвергали патоморфологическому исследованию.
В процессе эксперимента отмечалась довольно равномерная гибель животных. Средняя продолжительность жизни во всех группах была примерно одинакова (17—20,4 мес).
Патоморфологпческие исследования позволили выявить характер морфологических изменений, прежде всего в органах дыхания, и проследить динамику их развития.
Анализируя картину поражения органов дыхания при различных вариантах воздействия БП и ЫОх, можно условно выделить два типа патологических процессов: неспецифические изменения в виде разнообразных по морфологическому проявлению и длительности течения воспалительных процессов и специфические, представленные морфологическими эквивалентами разных стадий канцерогенеза.
Воспалительные изменения в легких установлены у животных всех групп как при изолированном, так и при комбинированном воздействии изученных веществ. В первые 2 мес эксперимента они носили острый характер, а с 3-го приобретали хроническое течение.
Интенсивность поражения бронхов и респираторной ткани легких животных как при изолированном, так и при совместном поступлении N0* и БП нарастала с увеличением их дозы, а у крыс всех групп, подвергавшихся комбинированному действию обоих соединений, была больше, чем при изолированном действии каждого из них в тех же дозах.
Отмеченная закономерность течения воспалительных процессов свидетельствует о том, что наблюдавшаяся патология — результат токсического действия не только ЫОх, но и БП.
Специфические изменения, представленные опухолевым процессом различных стадий, имелись только у крыс, подвергавшихся воздействию БП изолированно или в сочетании с МОх. У павших и забитых в разные сроки опыта животных до обнаружения первых опухолей легких эти нарушения были представлены диффузными и очаговыми разрастаниями кубического и мета--плазированного в плоский эпителий бронхов, а начиная с 14-го месяца от начала воздействия,— различными по гистогенезу и морфологическому строению доброкачественными и злокачественными опухолями. Количественная и качественная характеристика выявленных новообразований представлены в табл. 1. Приведенные данные свидетельствуют о выраженной зависимости
Таблица 1
Развитие опухолей у белых беспородных крыс, подвергавшихся изолированному и комбинированному хроническому воздействию БП и РЮх
Группа животных Число животных Доза БП, мг Концентрация NOx, мг/м' Опухоли легких Опухоли другой локализации Всего новообразований р
абс. % абс. % абс. %
злокачественные доброкачественные всего злокачественные доброкачественные всего
1-я (контроль) 37 0 0 1 0 1 2,7 0 2,7 1 2,7 2 5,4
2-я (NOx) 38 0 0,08 0 0 0 0 0 0 2 5.2 2 5,2
3-я (NOx) 38 0 0,81 1 0 1 2,6 0 2.6 0 0 1 2,6
4-я (БП) 39 0,02 0 0 0 0 0 0 0 1 2,5 1 2,5
5-я (БП + NOx) 39 0,02 0,08 0 0 0 0 0 0 2 5,0 2 5,0 >0,05
6-я (БП + NOx) 38 0,02 0,08 1 0 I 2,6 0 2.6 1 2,6 2 5,2 >0,05
7-я (БП) 37 0,10 0 1 1 2 2,7 2,7 5.4 1 2,7 3 8,1
8-я (БП -f NOx) 38 0,10 0,08 1 1 2 2,6 2,6 5.2 0 0 2 5,2 >0,05
9-я (БП + NOx) 37 0,10 0,84 4 1 5 10,8 2,7 13,5 1 2,7 6 16,2 >0,05
10-я (БП) 37 2,5 0 4 2 6 11,4 5,7 17.1 0 0 6 17,1
11-я (БП + NOx) 36 2,5 0,08 4 4 8 11,2 11,1 22,2 1 2,8 9 25,0 >0,05
12-я (БП + NOx) 34 2,5 0,87 9 4 13 26,4 11,7 38,2 2 5,9 15 44,; <0,05
легочного канцерогенеза от уровня действующих веществ.
При изолированном поступлении БП в дозе 0,02 мг развития индуцированных опухолей не отмечено.
Из животных, подвергавшихся воздействию дозы канцерогена 0,1 мг, у 2 возникли опухоли легких (ретикулосаркома и эпителиома типа папилломы). При интубации БП в дозе 2,5 мг новообразования обнаружены у 6 животных, в том числе у 2 — плоскоклеточный рак.
Увеличение числа опухолей и степени их злокачественности сопровождалось уменьшением латентного периода их развития (табл. 2). Время появления первой опухоли в порядке увеличения дозы канцерогена (0,1 и 2,5 мг) составило соответственно 25 и 18 мес, а кумулятивное время развития 50 % опухолей, рассчитанное по методу Blum-Druckrey в модификации Albert и Alt-shuler [11],— 30 и 26 мес.
Комбинированное поступление БП на фоне ингалирования NOx значительно усилило проявление канцерогенного эффекта, характер и интенсивность которого во многом определялись не только дозой канцерогена, но и концентрацией NOx.
Наиболее выраженное модифицирующее действие ЫОх на реализацию канцерогенного эффекта БП наблюдалось при концентрации 0,87 мг/м3. При совместном действии данной концентрации N0* и дозы БП 2,5 мг отмечено статистически достоверное (Я<0,05) увеличение гю-ражаемости животных опухолями (44,1 % по сравнению с 17,1 % при изолированном действии), сокращение латентного периода развития первой опухоли и 50 % опухолей соответственно с 18 и 26 до 14 и 22 мес.
Кроме того, комбинированное воздействие канцерогена и ЫОх проявлялось изменением спектра гистоморфологии опухолей легких. Наряду с плоскоклеточным раком (3 случая), ретикуло-саркомой (4), эпителиомой легкого типа папилломы (4) у 2 животных возник рак диморфной структуры. При этом большинство индуцированных опухолей характеризовалось интенсивным развитием стромы, что, вероятно, связано с токсическим повреждением стромы органа, усиливающимся совместным действием БП и ЫОх, и последующими более выраженными процессами склероза, на фоне которых они возникали.
Незначительное усиление эффекта, хотя статистически и недостоверное (Я>0,05), установле-
Таблица 2
Влияние дозы БП (в мг) и концентрации 1МОх (в мг/м3) на время развития опухолей у экспериментальных животных
Bn+NOx
Показатель Контроль со о + О 0+0,81 0,02+0 0,02+0,08 0,02+0,80 о ± о 0,1+0,08 0,1+0,84 О + ю см 3 О + iO 2,5+0,87
Время развития первой опухоли, мес Время развития 50 % опухолей, мес 27 0 28 31 27 0 29 0 28 29 26 30 25 30 27 30 24 28 18 26 17 27 14 22
но при ингаляционном воздействии большой концентрации NCX (0,83+0,017 мг/м3) и минимальной действующей дозы БП (0,1 мг). Общая частота новообразований в этом случае достигла 16,2 %, тогда как при изолированном поступлении только БП равнялась 8,1 %. Из них опу-^ холи органов дыхания составили соответственно " 13,5 и 5,4 %. Одновременно отмечено уменьшение латентного периода развития первой опухоли и 50 % опухолей соответственно с 25 и 30 до 24 и 28 мес. Помимо опухолей легких, у единичных животных различных групп, включая ин-тактную (контроль), в поздние сроки опыта появились фиброаденомы молочных желез, которые следует рассматривать как спонтанные, так как частота и время их развития не зависели от действующих веществ и количества их, поступившего в организм.
При поступлении в организм NOx и БП на уровне среднесуточных ПДК для атмосферного воздуха взаимовлияния этих соединений не обнаружено.
Анализ материалов настоящих исследований и сопоставление их с результатами прежних наших наблюдений, а также данных литературы о f биологическом действии БП [8—10] и NOx [6] при раздельном поступлении в организм через органы дыхания позволяют полагать, что в основе активирующего действия окислов азота на канцерогенез лежит следующее.
Оказывая местное токсическое влияние, эти соединения вызывают повреждение реснитчатого эпителия и других структурных элементов легких, в том числе соединительнотканной стромы [6], что влечет за собой развитие воспаления, сопровождающегося пролиферативно-дистрофи-ческими процессами, и как следствие — нарушение очистительной функции органа дыхания.
Описанные морфологические и функциональные изменения, как было показано Л. М. Шаба-дом и его сотрудниками [1, 8], относятся к факторам, способствующим депонированию канце-щ рогена в легочной ткани. Вместе с тем усилению канцерогенеза NOx благоприятствует также, на наш взгляд, наличие в легких чувствительного к действию канцерогена морфологического субстрата в виде пролиферирующих молодых клеток эпителия и соединительной ткани, количество которых нарастает с повышением уровня воздействия обоих изученных соединений как изолированно, так и совместно.
Нельзя исключить и влияния общерезорбтив-ного действия пороговых концентраций NOx, способствующего снижению резистентности организма и его адаптационно-защитных возможностей, что играет важную роль в реализации канцерогенного эффекта [2—4].
Концентрации на уровне ПДК, не действую-f щие в экспериментальных условиях и не приво-
дящие к изменению неспецифической сопротивляемости организма, не оказали своего модифицирующего влияния на проявление канцерогенного эффекта. Такого же рода количественные зависимости установлены другими авторами в условиях желудочного канцерогенеза [5].
Таким образом, представленные результаты свидетельствуют о том, что NOx является активным модификатором легочного канцерогенеза на уровне концентраций, равных 8—10 ПДК. Усиление канцерогенного действия БП выражается в повышении частоты опухолей, степени их злокачественности и сокращении латентного периода их развития.
Контроль за загрязнением атмосферного воздуха должен осуществляться с учетом совместного присутствия БП и NOx. Одновременное соблюдение санитарных регламентов является важнейшей мерой профилактики вредного воздействия этих веществ на человека.
Литература
1. Инербаева Г. С. Хронические неспецифические воспалительные процессы и возникновение рака легких. Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1969.
2. Кавецкий Р. Е. Взаимодействие организма и опухоли. Киев, 1977.
3. Курляндский Б. А., Медведовский А. Г., Маш-биц Ф. Д. — Гиг. и сан., 1972, № 10, с. 83—85.
4. Литвинов Н. Н., Прокопенко 10. И. — Там же, 1981, № 10, с. 71—74.
5. Литвинов /7. Н„ Казачков В. И., Воронин В. М., Жур-ков В. С. — Там же, 1983, № 3, с. 19—22.
6. Окислы азота. М., 1981.
7. Скворцова Н. Н. — В кн.: Руководство по гигиене атмосферного воздуха / Под ред. К. А. Буштуевой. М., 1976, с. 384—391.
8. Шабад Л. М. Предрак в экспериментально-морфологическом аспекте. М., 1967.
9. Янышева Н. Я. — Гиг. и сан., 1972, № 7, с. 87—91.
10. Янышева И. Я-, Черниченко И. А., Баленко И. В., Киреева И. С. Канцерогенные вещества и их гигиеническое нормирование в окружающей среде. Киев, 1977.
11. Albert R. Е„ Altschuler В. — In: Radionuclide Carcinogenesis / Ed. С. L. Sanders et al. Springfield, 1973, p. 233—253.
12. Kotin P., Falk H.~ В кн.: Успехи в изучении рака. М., 1967, т. 7, с. 196—240.
13. Kuschner М„ Laskin S. — Amer. J. Path., 1971, vol. 64, p. 183—196.
Поступила 05.С9.85
Summary. The modifying efTect of nitrogen oxides at threshold concentrations on benzo(a)pyrene-induced carcinogenicity (moderate and minimum effective BP doses) was studied in chronic oral exposure of white random-bred rats to both pollutants. The modifying effect was manifested by increased frequency of tumors of the lungs and by their shorter latent period. Nitrogen oxide concentrations corresponding to the atmospheric air MAC in populated areas have no effect on the manifestation of BP-induced carcinogenicity. Hence the conclusion that it is necessary to exert a simultaneous air pollution control over the levels of BP and nitrogen oxides; the compliance with sanitary regulations is regarded as a major measure to prevent malignant neoplasia among the population.
