CC BY
10
ном весе жиров в питании. Исследования, проведенные у 150 эскимосов (охотники и рыболовы в возрасте 30 лет), на холестерин, липиды, липопро-теиды и ненасыщенные жирные кислоты показали низкий уровень их в сыворотке крови. По мнению авторов, это не носит генетического характера, а объясняется характером питания.
По мнению Forbes (Канада), низкое содержание белка в питании подростков не отражается на содержании белка в сыворотке крови. Вместе с тем автор констатировал у девочек низкое содержание витамина А, С и гемоглобина, у мальчиков — витамина С, A, D и гемоглобина, у пожилых эскимосов — белка, витаминов С, А и гемоглобина.
Из заболеваний обменного характера у жителей Севера, согласно Scott (Аляска, США), часто встречаются подагра, желчнокаменная болезнь, у них не бывает ожирения и диабета. Автор считает, что это обусловлено образом жизни и питания. Он заявил, что в прошлом ранняя смерть наблюдалась от инфекционных заболеваний и плохого питания, сейчас же среди народов Севера высока частота заболеваний, связанных с нарушением обмена.
Из других заболеваний D i р р е и др. (Аризона, США) обнаружили у алеутов, проживающих на острове Прибылова, высокий процент гипертонии (у мужчин и женщин в возрасте 55—64 лет).
Среди частых специфических заболеваний Севера отмечались заболевание среднего уха, кариес зубов, заболевания легких, туберкулез (М а п-ning и др., Канада).
Сравнительно небольшая группа докладов была посвящена гигиеническим вопросам и вопросам санитарной техники; благоустройству населенных мест, их очистке и отношению к этому местного населения; организации водоснабжения и устройству канализации; очистке палаточных городов на Севере; опасности венерических и других заболеваний на Севере.
Докладычленов советской делегации, отличающиеся фундаментальностью и выполненные на новой социальной и методологической основе, были заслушаны с большим интересом и вниманием.
В докладе В. П. Казначеева «Физиологические и биологические механизмы адаптации человека» содержались материалы обширных физиологических, термодинамических, кибернетических исследований. Доклады Е. Р. Седова «Эпидемиология некоторых неинфекционных заболеваний в Северной и Восточной Сибири», А. П. Ш и ц к о в о й и Л. Ф. Туликовой «Гигиеническая оценка климата населенных мест Севера и вопросы градостроительства», В. П. Лазового «Иммунитет иммигрантов арктических районов» также получили высокую оценку и всеобщее одобрение.
Поступила ?7/Vifl975 f.
УДК 614.7:618.277.4
Профессора Р. Е. Альберт, Б. Альтшулер, | Л. Фридман [ , Н. Я- Янышева, канд. техн. наук Ю. Г. Антомонов
О ПОДХОДАХ к НОРМИРОВАНИЮ КАНЦЕРОГЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЕ
Институт гигиены окружающей среды Медицинского центра Нью-Йорского университета, США, и Научно-исследовательский институт общей и коммунальной гигиены им. А. Н. Мар-зеева, СССР
Настоящая работа представляет совместный вклад в исследования в области гигиены окружающей среды, проводимые по программе советско-американского сотрудничества.
В СССР официально утверждены нормативы содержания бенз(а)пи-рена (БП) в атмосферном воздухе и воздушной среде производственных
помещений. Такие нормативы были установлены после длительных дискуссий и специально выполненных исследований1. Было признано, что нормативы канцерогенов должны быть приняты в качестве правовой основы для практической гигиены, несмотря на нерешенность многих аспектов этой проблемы.
В США нормативы, установленные в течение последних 30 лет в области атомной энергии, санкционированы официально. Количественный критерий, касающийся атмосферной пыли и разработанный Агренством защиты окружающей среды, представляет непрямой норматив канцерогенов с учетом того, что частицы пыли включают полициклические ароматические углеводороды.
Национальный институт профессиональной защиты и здоровья разработал критерии для веществ, обладающих специфическим действием, на основании которых рекомендованы стандарты для таких канцерогенов, как асбест и мышьяк. Управление профессиональной защиты и здоровья предложило правила безопасного обращения с канцерогенными веществами без указания допустимых уровней воздействия.
Законодательством «Пища, лекарства и косметика» запрещено добавление в пищу каких-либо канцерогенов. Другие правила, принятые Управлением пищи и лекарства, ограничивают концентрации определенных канцерогенных загрязнителей, таких, как афлатоксин и остаточные количества канцерогенных пищевых добавок в мясе рогатого скота и домашней птицы. Следовательно, несмотря на значительное сопротивление идее установления нормативов канцерогенов, существующее в США, все же стандартизация их осуществляется. Однако четкая общепринятая методология разработки нормативов отсутствует.
Участвующие в исследовании представители СССР и США согласны в том, что нормативы необходимы для канцерогенов, которые не могут быть полностью устранены из окружающей среды; существенные исследовательские усилия требуются для дальнейшего углубления научных основ установления таких стандартов. Ниже приведены материалы ученых сотрудничающих сторон.
Использование временных аспектов образования опухолей для оценки рисков, связанных с воздействием канцерогенов окружающей среды (США).
Установление допустимых уровней канцерогенных факторов окружающей среды является важным аспектом контроля их вредного воздействия. Если некоторые канцерогенные вещества можно изъять из окружающей среды без серьезных убытков, то другие канцерогены, поступление которых в нее связано с важными технологическими процессами, полностью устранить нельзя. Именно по отношению к такого рода веществам с целью рационального обоснования допустимых уровней их воздействия назрела необходимость разработки подходов для оценки канцерогенного риска. Для точного определения его следует учитывать возраст популяции.
Чтобы определить возраст, при котором возникает рак, нужно характеризовать канцерогенный эффект с учетом временного фактора. Это требует математической модели, с помощью которой можно дать точное и систематическое описание времени возникновения рака независимо от смертности, связанной с другими причинами. Такая математическая модель может быть объединена со статистическими данными выживаемости всей популяции с целью определения возможного канцерогенного эффекта для населения по частоте и возрасту возникновения рака. Однако поскольку выживаемость человеческой популяции особенно в старческом возрасте пока не описана математической функцией, связь между выживаемостью и математическим
1 Ш а б а д Л. М. «Гигиена и санитария*, 1971, № 10 (92).
Янышева Н. Я. «Гигиена и санитария», 1972, № 2 (10); № 7 (87); 1974, № 7 (71); № 8 (14).
III а бая Л. М. и соавт. «Гигиена и санитария», 1973, 4 (78).
описанием опухолевой реакции с поправкой на смертность следует определять расчетным путем.
По нашему мнению, в этом отношении перспективна формула, которую впервые предложил Blum на основании определения опухолевой реакции кожи мышей при УФ-облучении. Аналогичные исследования Druckrey^ касающиеся других химических канцерогенов, воздействующих на различные органы-мишени грызунов, расширили возможности использования предложенной модели; нами была показана возможность применения этой формулы для описания случаев рака, индуцируемого радиацией, в частности остеогенных сарком у мышей при воздействии Ra22e и рака легких у людей от курения сигарет.
Данная модель характеризуется двумя особенностями. Первая из них заключается в том, что при любой дозе канцерогена, вводимой на протяжении всей жизни животных, кумулятивная частота возникновения опухолей с поправкой на смертность имеет логарифмически нормальную форму. Иначе говоря, временная картина эффекта может быть полностью описана 2 параметрами — средним временем (время развития 50% опухолей) и геометрическим стандартным отклонением og.
Второй особенностью модели является то, что при разделении популяции животных на разные экспериментальные группы, подвергающиеся воздействию различных суточных доз канцерогена, канцерогенный эффект для каждой из групп будет отличаться только по среднему времени возникновения опухолей t, а величина og останется неизмененной. Это означает, что повышение дозы канцерогена не только уменьшает среднее время образования опухоли, но и вызывает такое же пропорциональное уменьшение времени возникновения опухолей у всех животных, подвергавшихся воздействию канцерогеном. Соотношение между величинами t и d выражается уравнением ¿¿"-константа.
В том случае, когда п= 1, среднее время проявления опухолевой реакции обратно пропорционально дозе: например, увеличение дозы в 2 раза снижает среднее время возникновения опухолей тоже в 2 раза. В том случае, когда п — большая величина, изменение дозы влияет на среднее время возникновения опухолей незначительно. Модельные расчеты проводились с целью изучения взаимовлияния величин og и п и влияния их на разные показатели канцерогенного эффекта, включая частоту опухолей р, возраст возникновения опухолей т, сокращение продолжительности жизни человека в результате рака б и сокращение продолжительности жизни всей популяции А.
В этих расчетах, где предполагалось, что dt" и og являются константами, использовались статистические таблицы смертности в США, связанной с действием дозы канцерогена, равной 100% и нормализованной таким образом, что среднее время образования опухоли равно продолжительности жизни населения, не подвергавшегося канцерогенному воздействию. Эти расчеты подробно изложены ранее (Albert и Altshuler), и их можно использовать для иллюстрации общего характера опухолевой реакции.
Величина п определяет форму кривой доза — эффект для частоты возникновения опухолей. Кривые частоты возникновения опухолей р и сокращения продолжительности жизни популяции Д являются s-образными и асимметричными. В случае большей величины п начальный ступенчатый подъем кривой, который является квазипорогом, наблюдается при меньшей величине дозы, а последняя пологая часть кривой характеризует действие больших доз. Это указывает на низкую чувствительность среднего времени t к изменению величины дозы при более высоких значениях п. На этом основании можно предполагать, что большая величина п неблагоприятна для экстраполяции в области малых доз канцерогена с целью определения незначительного эффекта.
При низкой частоте возникновения опухолей, когда t гораздо больше, чем максимальная продолжительность жизни, частота возникновения опу-
холей р и сокращение продолжительности жизни популяции Д существенно зависят от величины геометрического стандартного отклонения сг£. Величина ag также влияет на величины бит. Чем больше ag, тем моложе средний возраст, при котором развивается рак т, и тем больше сокращение продолжительности жизни 6.
Необходимо отметить, что независимо от величины п или ац, кривая доза — частота возникновения опухолей имеет сложную форму и не соответствует каким-либо принятым формам, например линейной или логарифмически нормальной (ргоЬй). Это следует из того, что кривая числа случаев рака включает два компонента — простое систематическое поведение временной характеристики опухолевой реакции, не зависящей от общей смертности, и комплексный эмпирически определяемый характер выживаемости реагирующих популяций. Последний обусловлен большим количеством факторов, в результате чего кривая частоты возникновения случаев рака носит сложный характер.
Следует заметить, что сейчас еще очень мало экспериментальных исследований по определению временной характеристики возникновения опухолей. Поэтому настоящий анализ является лишь одним из направлений будущих исследований по общей проблеме, связанной с определением зависимости доза — канцерогенный эффект. Очевидно, нет простой формулы, которую можно было бы применить для всех видов бластомогенной реакции. Более того, нужно иметь в виду, что достоверность любой формулы зависит от понимания механизмов, определяющих временной характер возникновения опухолей.
Экспериментальные данные к оценке опасности действия малых доз канцерогена (СССР). В настоящее время ни у кого не возникает сомнений в необходимости нормирования канцерогенных веществ. В этих условиях особую остроту приобретают вопросы научного обоснования и разработки методических подходов к установлению допустимых уровней этих соединений в окружающей среде. Поскольку до сих пор не ясно, существует ли порог действия канцерогенных веществ, задачей гигиены является определение в качестве допустимых таких доз канцерогена, специфическое действие которых могло бы проявиться за пределами жизни человека. Это может быть достигнуто путем моделирования в условиях онкологического эксперимента количественной зависимости действия канцерогенного агента с последующей экстраполяцией полученных данных на организм человека. Основными этапами такого исследования являются: испытание различных доз канцерогена в диапазоне от выраженно действующей до минимально эффективной и максимально неэффективной дозы при условии наблюдения за животными в течение всей их жизни; математическое моделирование зависимостей доза канцерогена — бластомогенный эффект и доза канцерогена — время проявления эффекта; количественное прогнозирование теоретического риска возникновения опухолей от воздействия малых доз канцерогена во времени, выходящем за пределы естественной продолжительности жизни животного; экстраполяция с животных на человека допустимой дозы канцерогена и расчет его ПДК в соответствующих слагаемых окружающей среды.
Проиллюстрируем сказанное на примере обоснования принятой в СССР ПДК бенз(а)пирена (БП) в атмосферном воздухе.
В основу норматива положены материалы экспериментального изучения бластомогенной активности различных суммарных доз БП (от 0,005 до 25 мг) при введении в органы дыхания животных. Опыт был поставлен на 7 группах белых беспородных крыс, включая контроль. Канцероген вводили десятикратно с месячным интервалом по методу Л. М. Шабада.
Исследования позволили выявить прямую зависимость доза — эффект. При введении канцерогена в дозе 25 мг у 80% животных отмечены опухоли легких, причем у 42,5% из них — злокачественные. По мере уменьшения дозы соответственно снижался ее канцерогенный эффект и, как видно
Таблица 1
Возникновение опухолей легких у крыс после десятикратного интратрахеального введения
различных суммарных доз БП
Показатель Дозы БП (в мг)
25,0 2,5 0,5 0,1 0,02 0,005 Контроль
Количество животных с опухолями
(в 80,0 42,8 28,2 14,4 0 0 0
в том числе со злокачественными 42,5 28,5 15,7 0 0 0 0
Время появления первой опухоли
(в мес) 12 17 19 27 0 0 0
Максимальная продолжительность
жизни (в мес) 28 31 34 37 33 35 34
Примечание. О — отсутствие опухолей.
1 В расчетах учитывается количество животных, переживших 10 мес затравки.
из табл. 1, минимально эффективной дозой БП в эксперименте явилась доза 0,1 мг, обусловившая развитие только доброкачественных опухолей у 14,4% животных.
Дозы 0,02 и 0,005 мг были недействующими.
Наряду с зависимостью доза — эффект наблюдалась четко выраженная зависимость доза — время. Если при воздействии дозой БП 25 мг первые новообразования в легких отмечены уже к 12-му месяцу от начала введения, то в группе животных, подвергавшихся воздействию канцерогена в минимально эффективной дозе (0,1 мг), первая опухоль обнаружена лишь через 808 дней, т. е. тогда, когда большинство животных 1-й группы уже погибли от новообразований.
И наконец, третья закономерность — наличие определенной зависимости морфологической структуры новообразований от дозы: преобладание плоскоэпителиальных форм рака при воздействии больших доз и железистых карцином при малых дозах БП. Это наблюдение, отмеченное ранее Л. М. Шабадом, согласуется с данными о различном соотношении гистологических типов рака легкого у человека в районах с различным уровнем загрязнения Kreyberg (1954, 1959).
Таким образом, на основании исследований выявлена в экспериментальных условиях максимально неэффективная доза БП. Однако в естественных условиях действие канцерогенных веществ на человека обычно не является изолированным; это потребовало проведения дополнительных экспериментов с одновременным введением в органы дыхания животных БП совместно с другими веществами (табл. 2).
Исследования подтвердили, что минимально эффективная доза БП в эксперименте равна 0,1 мг, а максимально недействующая — 0,02 мг;
Таблица 2
Возникновение опухолей легких (в %) у крыс после интратрахеального введения БП с различными растворителями и другими полициклическими ароматическими углеводородами
(ПАУ)
Доза БП (в иг) БП+тушь БП + пыль БП+тввн БП —ДБА» БП+ПАУ*
0,1 0,02 Контроль 14,4 0 0 18,7 0 0 26,3 0 0 14,2 0 0 0 0 0
' Дабенз(а. Ь)антрацек.
1 Бенз(£Ы)пернлен, парен, антрацен, фенантрен, хршзен.
Таблица 3
Расчетный риск возникновения опухолей легких у крыс после интратрахеального введения различных суммарных доз БП (логарифмическая зависимость)
Доза БП (в мг) 0.1 0,02 0.05 0.002 0,0005
% Животных с опухолями 17,9 6,9 2,23 0,95 0,24
при этом следует отметить относительный характер полученных величин. Последнее связано £ тем, что новообразования возникли при использовании относительно небольших групп животных, и с тем, что БП вводился на протяжении */3 общей продолжительности жизни животных (десятикратно, раз в месяц), тогда как организм человека подвергается постоянному воздействию канцерогена в течение всей жизни.
Полученные экспериментально данные легли в основу математического моделирования зависимости доза — эффект с помощью функционального логарифмического уравнения:
где У — процент животных с опухолями; Хп — доза канцерогена (в мг); X — максимально неэффективная доза канцерогена (в мг).
На основании данной модели риск возникновения опухолей при воздействии БП в дозе 0,02 мг, как видно из табл. 3, прогнозируется на уровне 6,9%.
Близкие результаты получены нами при моделировании зависимости доза — эффект с помощью экспоненциальной функции: К=100 (1—е~ах). При этом допускается, что канцерогенный эффект не может быть больше 100% и меньше 0. Использование данной модели позволило оценить риск от воздействия малых доз БП с помощью 2 характеристик — верхнего предела (а= 1,555) при прохождении экспоненты через точку 0,1 мг и нижнего предела — при прохождении экспоненты через точку 25 мг (а=0,064). В результате был определен риск возникновения опухолей от дозы 0,02 мг на уровне 3% по верхнему пределу и 0,023% — по нижнему.
Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что дозы БП, оказавшиеся неэффективными в эксперименте, могут вести к индукции новообразований при определенных условиях. Поэтому с целью выбора дозы БП для дальнейшей экстраполяции и более реалистичной оценки ее опасности для человека нами была использована зависимость доза — время.
Расчет времени появления первой опухоли от воздействия малых доз БП был проведен с использованием функции:
т = -г + ь.
где: а= 1,021 и 6 = 16,79.
Таблица 4
Расчетное время проявления первой опухоли легких после десятикратного интратрахеального введения различных суммарны х доз БП
Доза БП (в мг) 0.1' 0.05 0,02 0.01 0,005 0.002
Время (в мес) 27,0 37,2 67,9 118,9 221,0 527,3
1 Экспериментальные данные.
Канцерогенный эффект дозы 0,05 мг БП проявится к 38-му месяцу,, что совпадает с естественной продолжительностью жизни животных, а действие доз 0,02 мг (68 мес) и 0,01 мг (119 мес) уже будет лежать за ее пределами (табл. 4).
Следовательно, для дальнейшей экстраполяции мы можем остановиться на дозе БП 0,02 мг и использовать ее в формуле пересчета дозы в концентрацию:
х-Р-100 сбп/100 ы» — B-K-V •
где Сбп/ioo и»— концентрация БП в 100 м3 воздуха; Р — вес стандартного человека (70 мг); х — максимальная доза БП, создающая риск развития первой опухоли за пределами максимальной продолжительности жизни (0,02 мг); В — средний вес экспериментального животного (0,3 мг); К — коэффициент запаса (10); V — объем воздуха, вдыхаемого человеком в течение жизни (383 250 м3).
Как видно из представленной формулы, в ней мы используем коэффициент запаса. Это обусловлено тем, что все названные выше расчеты проводились с учетом экспериментальных материалов, полученных у взрослых животных. В то же время рассчитанная концентрация, рекомендуемая в качестве норматива БП в атмосфере населенных мест, воздействует и на детский организм, который, как известно, значительно более чувствителен к действию канцерогенных веществ. Кроме того, нельзя не предусматривать возможности действия канцерогенов на формирующийся организм еще в период эмбриогенеза путем передачи через плаценту.
Таким образом, с учетом коэффициента запаса соотношения веса человека и экспериментального животного, а также объема воздуха, потребляемого человеком в течение жизни, среднесуточная ПДК БП не должна превышать 0,1 мкг/100 м3 воздуха.
В заключение следует отметить, что приведенная ПДК БП в атмосферном воздухе является первой попыткой нормирования канцерогена в окружающей среде. Несомненно, необходимы дальнейшие исследования, особенно с целью уточнения параметров, необходимых для экстраполяции полученных данных с животных на человека.
ЛИТЕРАТУРА. Шабад Л. М. Об экспериментальном раке легкого. — сАрх. пат», 1962, № б, с. 3—12. — Albert R. Е., Altshuler В. Considerations relating to the formalation of limits for unavoidable population exposures to environmental carcinogens. — In: Sanders C. L. e. a. (Eds) Radionuclide Carcinogenesis. Springfield, 1973, p. 233—253. — Blum H. F. Carcinogenesis by Ultraviolet Light. Princeton, 1959. — Druckrey H. Quantitative aspects of chemical carcinogenesis. — In: Truhaut R. (Ed) Potential Carcinogenic Hazards from Drugs; Evaluation of Risks. New York, Berlin, 1967, p. 60—78. — Kreyberg L. Significance of Histological typing in the study of the epidemiology of primary epithelial lung tumours; A study of 466 cases. — «Brit. J. Cancer», 1954, v. 8, p. 199—208. — Idem. Lung tumours: histology, aetiology and geographic pathology. — «Acta Un int. Cancr.», 19S9, v. 15, p. 78.
Поступила 3/1 1975 г.
УДК в 13.866:371.7+ 616.891-053.5-092
А. С. Божанов
К ВОПРОСУ О НЕКОТОРЫХ ПСИХОГИГИЕНИЧЕСКИХ АСПЕКТАХ СОВРЕМЕННОГО ОБУЧЕНИЯ
Центр гигиены, София
Исходя из того, что рост неврозов среди детей и подростков может служить надежным критерием гигиенической оценки образовательного процесса, мы широко использовали в его изучении эпидемиологический подход, который ряд авторов (Т. И. Гольдовская; А. А. Портнов и Д. Д. Фе-
