CC BY
29
КЛИНИКО-ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПРОФИЛЕЙ ГОРМОНАЛЬНОГО И ИММУННОГО СТАТУСОВ ПРИ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТАХ У ДЕТЕЙ
В. Ф. Баликин
Ивановская государственная медицинская академия
У больных гепатитами В, Дельта, С и А в динамике болезни определяли базальный уровень секреции гипофизарных гонадотропинов — АКТГ, СТГ, ТТГ, ЛГ, ФСГ и периферических гормонов надпочечников, щитовидной железы и инсулин. В динамике болезни по системе мониторинга оценивались показатели иммунного статуса и специфические маркеры НВУ, НОУ, НСУ и НАУ инфекций. Установлено, что динамическая оценка профилей гормонального и иммунного статусов во взаимосвязи с профилями специфических серологических маркеров при вирусных гепатитах у детей позволяет прогнозировать течение и исходы заболевания, и объективно решить вопрос о необходимости применения гормонов в комплексной терапии.
Ключевые слова: гепатит, дети, иммунитет, гормональный статус, гормональные нарушения
Проблема вирусных гепатитов — одна из наиболее актуальных в инфекционной патологии человека. Это объясняется их широкой распространенностью, большой тяжестью и длительностью течения, частыми неблагоприятными исходами — печеночная кома, хронический гепатит, цирроз печени, первичная гепато-целлюлярная карцинома [1—2, 4—6]. В структуре инфекционных заболеваний вирусные гепатиты занимают третье место после ОРВИ и острых кишечных инфекций [1, 3].
Гормонально-иммунный гомеостаз один из наименее изученных разделов вирусных гепатитов, исследование которого имеет существенную значимость как в диагностике, так и при разработке вопросов лечения.
Материалы и методы исследования
Под наблюдением находились 582 ребенка с острыми вирусными гепатитами (154 с гепатитом В (ГВ), 63 — с гепатитом С (ГС), 365 детей с гепатитом А (ГА) и 209 детей больных хроническим вирусным гепатитом, из них 114 с хроническим гепатитом В (ХГВ). У 40 больных с ХГВ был гепатит с минимальной активностью по данным пункционной биопсии печени, что расценивалось как персистирующий — ХПГВ, у 66 — высокой активности, что расценивалось как агрессивный гепатит В — ХАГВ, и у 8 — высокоактивный гепатит — ХАГВ с циррозом печени. Среди 56 больных с хроническим гепатитом Дельта (ХГД) у 31 — ХАГД, у 25 — ХАГД с циррозом печени. Среди 39 больных хроническим гепатитом С (ХГС) у 31 — ХГС с высокой активностью и у 8 — ХГС с умеренной активностью. По разделу хронических гепатитов работа выполнена на кафедре детских инфекционных болезней Российского государственного медицинского университета (зав. кафедрой — академик РАМН, профессор В. Ф. Учайкин, академическая группа академика РАМН, профессора Н. И. Нисевич). Диагноз хронического гепатита подтвержден морфологически при пункционной биопсии печени у 179 детей, из них 123 с ХГВ и 56 с ХГД. У всех больных диагноз верифицирован серологически иммуноферментным анализом.
Радиоиммунным методом в динамике болезни у всех больных определяли базальный уровень секреции гипофизарных гонадотропинов — АКТГ, СТГ, ТТГ, ЛГ, ФСГ и периферических гормонов — кортизол, корти-костерон, трийодтиронин (Т3), тироксин (Т4), тирок-
синсвязывающий глобулин (ТСГ), антитела к тиреогло-булину (АТ-ТГ), тестостерон (Т), прогестерон (Пг), эстрадиол (Е2) и инсулин. У 236 больных с ГА проведено углубленное клинико-лабораторное наблюдение по выявлению особенностей течения болезни у детей препубертатного и пубертатного возрастов: 118 детей препубертатного возраста, из них девочек — 56, мальчиков — 62; в пубертатном возрасте было 118 детей — 6 1 девочка и 57 мальчиков. У них по особой программе изучалось содержание ФСГ, ЛГ, Т, Е2 и прогестерона.
В динамике болезни по системе мониторинга оценивались показатели иммунного статуса: Т-клеточное звено — основные субпопуляции лимфоцитов, определяемые с помощью моноклональных антилимфоцитарных антител к дифференцировочным СО-антигенам методом непрямой мембранной иммунофлюоресценции — СО3+, СО4+, СО8+; Взвено — В-клетки, сывороточные иммуноглобулины А, М, С и циркулирующие иммунные комплексы; А-звено — функциональные популяции нейтрофилов; фагоцитоз макрофагального звена оценивали модифицированным методом «кожного окна» по реакции II фазы асептической воспалительной реакции (по 1^еЬик) и специфические маркеры НВУ, НОУ, НСУ и НАУ инфекций.
Результаты и обсуждение
Установлено, что при циклических формах ГА, ГВ, ГД и ГС развивается адекватная реакция стрес-сорных систем с прогредиентным ростом уровня кор-тизола по мере выздоровления. При этих формах отмечается значительное повышение уровня АКТГ, СТГ, ТТГ, кортизола, кортикостерона и ТЗ, как в разгар болезни, так и особенно в периоде ранней реконвалесценции. В разгар ГВ выявлено наличие сопряженности степени повышения АКТГ (повышался в 3,5—4 раза в сравнение с показателями у здоровых детей — до 104,11 + + 18,96 пг/мл у девочек и до 110,14 + 24,11 пг/мл у мальчиков), кортизола (повышался в 3—4 раза — до 911,39 ± 84,12 нмоль/л и 896,26 ± 96,26 нмоль/л, соответственно) и в меньшей степени кортикостерона (повышался в 1,5—2 раза — до 3,96 + 0,98 нг/мл), о чем свидетельствовали нормальные значения коэффициента АКТГ/кортизол и повышенные АКТГ/корти-костерон. Мы разделяем точку зрения Н. И. Нисевич с соавт. (1987) и В. М. Дильмана с соавт. (1987), что изменения АКТГ и глюкокортикоидов у больных ост-
рым вирусным гепатитом отражают острые стрессор-но-адаптационные реакции гипоталамо-гипофизар-но-надпочечниковой системы (ГНС), снижение катаболизма и деградации АКТГ в печени, а также уменьшение синтеза специфических глюкокортико-ид-связывающих белков в печени при воспалении. Вместе с тем нельзя согласиться с мнением ряда исследователей, что у больных острым вирусным гепатитом, наряду с ослаблением инактивации гормонов в печени, уменьшены синтез и секреция кортикостеро-идов хромафинными клетками пучковой зоны коры надпочечников вследствие ее дисфункции и нарушение экскреции гормональных метаболитов почками.
Сравнительный анализ содержания гормонов ГНС у детей разного возраста с ОГВ показал, что до 12 лет существенных различий базальных уровней АКТГ, кор-тизола и кортикостерона нет. У детей старше 12 лет уровень кортизола и, особенно, кортикостерона был выше, чем у детей младшего возраста, в пубертатном периоде у девочек в сравнении с мальчиками, отмечались более высокие уровни кортизола (р < 0,05) и, особенно, кортикостерона (р < 0,05), и более низкие АКТГ (р < 0,05). Чем тяжелее протекал ОГВ, тем достоверно выше были базальные уровни кортизо-ла и кортикостерона, что обусловлено углублением нарушений секреции, метаболизма и соотношения глюкокортикоидов по мере нарастания воспалительного процесса в печени.
Углубленное изучение динамики уровня кортизола у 115 детей выявило 3 профиля гиперкортизолемии при различных клинических формах ОГВ, имевших достоверную (р < 0,001) прямую корреляцию с глубиной иммунодепрессии и характером ответа тиреоидных гормонов. Первый тип профиля гиперкортизолемии, характеризовавшийся прогредиентным ростом уровня кор-тизола по мере выздоровления с максимумом в периоде ранней реконвалесценции установлен у 61 ребенка с гепатитом В (53,1%), у которых заболевание протекало остро, в сроки до 6—8 недель с полным клинико-лабо-раторным выздоровлением, элиминацией НВвАд в течение 3 недель острого периода и выработкой апИ-НВв с 3-го мес. реконвалесценции. Этот тип профиля является адекватной реакцией стрессорных систем, так как по мере развития патологического процесса и нарастанием механизмов санагенеза идет активация «главного гормона адаптации» (Г. Селье, 1956) — кортизола и мобилизация защитных сил на элиминацию НВ-вируса. Тиреоид-ный профиль у этих больных характеризовался двухвол-новым всплеском ТТГ и тироксина (Т4) (соответственно в 3 и 3,5 раза достоверно выше содержания у здоровых детей, у которых уровень ТТГ 1,41 + 0,18 МЕ/мл, а уровень Т4 86,21 + 2,71 нмоль/л), и в меньшей степени трийодтиронина — Т3 (достоверно в 2 раза выше содержания у здоровых детей; норма 1,18 + 0,04 нмоль/л). Первый содружественный подъем гипофизарных и периферических тиреоидных гормонов отмечался в разгар ОГВ, второй — менее выраженный — в периоде ранней реконвалесценции.
В иммунном статусе при острых циклических формах ОГВ и ОГА отмечается умеренная депрессия общего пула Т-клеток с мембранными маркерами СЭ3+ с гипереактивацией киллерных субпопуляций (Ы-килле-
ров, ЫК- и К-клеток), что обусловливало высокую активность иммунного цитолиза и коррелировало с элиминацией НВвАд в сроки до 6 месяцев при ГВ и исчезновением из циркуляции к 3—6 мес. апИ-НАУ 1дМ при ГА. Кроме того, в разгар ОГВ выявлено наличие достоверной обратной коррелятивной связи между уровнем кортизо-ла и содержанием общего пула Т-клеток с СЭ3+ мембранными маркерами (г = -0,49, р < 0,01); установлена положительная коррелятивная связь средней силы между тироксином — Т4, соматотропином — СТГ и содержанием общего пула Т-клеток с СЭ3+ мембранными маркерами (г = +0,38 и г = +0,49, р < 0,01, соответственно). Аналогичные изменения выявлялись у больных с ОГА.
У 42 (36,5%) больных гепатитом В выявлено монотонное повышение уровня кортизола во все периоды болезни (второй тип профиля гиперкортизолемии). Гепатит у этих больных протекал с нарушениями циклического течения, а в периоде реконвалесценции отмечались остаточные явления в виде гепатомегалии (70,5% больных), спленомегалии (21,4% больных), ги-перферментемии (78,6% больных) и повторного выделения НВвАд в течение 4—6 недель, а у отдельных больных и более длительно — в сроки до 3—6 мес. реконвалесценции. Полное клинико-лабораторное выздоровление у большинства заболевших наблюдалось не ранее 6-го мес., а у некоторых больных не ранее 9-го мес. реконвалесценции. Монотонность гиперкортизолемии и отсутствие активации глюкортикоидов в процессе саногенеза отражает нарушение регуляции ГГНС в ходе развития общего адаптационного синдрома. Аналогичная динамика профиля кортизолемии выявлена у больных затяжным гепатитом А, особенно в пубертатный период у девочек, и, что требует дальнейшего изучения, у большинства больных ОГС. Тире-оидный статус при затяжных формах вирусного гепатитов, особенно при ГА у детей пубертатного возраста, отличался отсутствием второго подъема ТТГ, Т3 и Т4 в периоде ранней реконвалесценции. У больных этой группы выявлен высокий уровень половых стероидов в сыворотке крови. У девочек в большей степени повышались гонадотропные гормоны ЛГ и, особенно, ФСГ, а у мальчиков — тестостерон.
В иммунном статусе у больных с ациклическим течением вирусного гепатита выявляется стойкая депрессия Т-клеток СЭ3+ со значительным снижением хел-перных субпопуляций С08+; кроме того, отмечалось значительное повышение содержания ранних и мало-дифференцированных Т-клеток, В-клеток и аутологич-ных Т-лимфоцитов, что отражало активацию антитело-генеза по аутоиммунному пути и сопровождалось высокими значениями 1дС и ЦИК. В динамике наблюдения эти изменения клеточного и гуморального звеньев иммунного ответа имели волнобразное течение по фазам болезни и восстанавливались полностью к 6—9 мес. реконвалесценции.
У 12 больных (10,4%) с тяжелой формой ГВ резкая гиперкортизолемия (до 1200—1600 нмоль/л и более у некоторых детей) в начале заболевания в последующем сменилась значительным снижением концентрации гормона в крови и к выписке у выздоравливающих больных, несмотря на наметившуюся тенденцию к по-
вышению, оставалась на низких цифрах (третий тип профиля гиперкортизолемии). У 6 больных этой группы развился затяжной гепатит В; 3 детей умерли от печеночной комы (у двух из них уровень кортизола в сыворотке крови с момента поступления был крайне низким — менее 60 нмоль/л). Быстрое (в течение 1— 2 суток) и значительное снижение (в 10 раз и более от исходных значений) в ранние сроки острого периода вирусного гепатита В и низкие значения кортизола (ниже 60 нмоль/л) на фоне прогрессирования тяжести заболевания отражает тяжелую недостаточность механизмов общего адаптационного синдрома и является одним из дополнительных прогностических признаков возможного развития печеночной комы. Тотальное угнетение секреции всех кортикостероидов при печеночной коме у детей отмечали и другие исследователи (Н. И. Нисевич, В. Ф. Учайкин, 1983). Кроме этого, у больных со злокачественной формой гепатита В отмечались низкие значения гипофизарно-тиреоидных гормонов и соматотропина.
Изменения иммунологических показателей у детей со злокачественной формой гепатита В проявлялись глубокой депрессией тотальной популяции Т-клеток СЭ3+ по гипосупрессорному типу со значительным снижением СЭ8+ и гиперактивацией киллерных субпопуляций и В-клеток. В сыворотке крови НВвАд отсутствовал, а у двух больных выявлялись апН-НВв. Указанные нарушения гормонального и иммунного статуса у больных злокачественными формами вирусного гепатита В отражают качественно иную — гиперергическую реакцию стрессорных систем с необратимым истощением в ранние сроки механизмов гипофизарно-надпо-чечниковой системы, гиперактивацией киллерного звена иммунного ответа и избыточным синтезом ап^-НВв.
Особый интерес представляло изучение динамики некоторых гипофизарных гонадотропинов и половых гормонов в зависимости от периода полового развития и тяжести болезни. При сравнительном изучении ба-зальных уровней содержания гипофизарных гонадотро-пинов и половых гормонов при легкой и среднетяже-лой формах гепатита А и В в различные периоды болезни у детей препубертатного и пубертатного возрастов выявлены определенные различия в концентрации гормонов в сыворотке крови.
У мальчиков с легкой формой гепатита А в препу-бертатном возрасте в острый период болезни содержание ФСГ, ЛГ, Е2 и Пг было в пределах возрастной нормы, тогда как базальный уровень Т — значительно повышен (2,43 + 0,1 при норме 0,25 + 0,02 нг/мл.). У мальчиков пубертатного возраста при этой форме болезни в острый период ФСГ и ЛГ повышены в 1,5 раза, ПГ в 2 раза, Т — в 50 раз. Концентрация Е2 не превышала возрастную норму, но была значительно выше у мальчиков в периоде полового созревания (0,99 + 0,01 против 0,03 + 0,01 нг/мл соответственно).
К моменту выписки из стационара у мальчиков препубертатного возраста с легкой формой ВГ содержание всех гормонов, кроме Е2, незначительно повышался (в 1,5—2 раза), а базальный уровень Т возрастал в 30 раз. В процессе выздоровления, через 1 месяц после выписки, базальные уровни ФСГ, Лг, Пг
достигают показателей у здоровых детей, однако Т остается повышенным и к 6 мес. реконвалесценции.
У мальчиков пубертатного возраста с легкой формой гепатита А, также, как и у мальчиков в препубертат-ном периоде развития наивысшие показатели всех гормонов регистрировались к моменту выписки из стационара, и наблюдалась более медленная обратная их динамика. Так, фСГ и ЛГ, снизились до нормы к 6 месяцам реконвалесценции, а Т, Пг и в этот период оставались повышенными и соответствовали показателям в острый период болезни.
У девочек с легкой формой болезни в препубертат-ном возрасте в разгар острого периода содержание ФСГ, ЛГ, Пг, Т было несколько выше нормы; к периоду ранней реконвалесценции эти показатели превышали возрастную норму в 2—3 раза, а Т в 50 раз. Обратная динамика содержания гормонов была различна. Так, нормализация фСГ в катамнезе наблюдалась через 1 мес., ЛГ — через 3 мес.; уровни Пг и Т к 6 мес. реконвалесценции достигали таковых при поступлении. Содержание Е2 было в пределах нормы на протяжении всей болезни. У девочек пубертатного возраста концентрация гипофизарных гонадотропинов и половых гормонов во все периоды болезни была высокой. Снижение уровня исследуемых гормонов было медленное и к 6 мес. реконвалесценции нормализовались только ЛГ и Т, а содержание фСГ и ПГ оставалось повышенным (в 1,5 раза).
Наиболее отчетливые различия в показателях гормонального статуса выявлялись при среднетяжелой форме болезни.
Так, у мальчиков препубертатного возраста в острый период болезни отмечалось повышение базальных уровней фСГ, ЛГ, Пг, Т, которые достигали наивысших значений к моменту выписки больных из стационара. В острый период фСГ повышен в 3 раза, ЛГ — в 2 раза, Пг — в 3,5 раза, Т — более чем в 100 раз; Е2 выше уровня при поступлении в 20 раз. К 6 мес. рекон-валесценции фСГ, Пг снижаются до возрастной нормы, а Т остается повышенным в 15 раз. В отличие от мальчиков препубертатного возраста, у мальчиков в периоде полового созревания, переносивших среднетя-желую форму болезни, отмечалось более значительное повышение гипофизарных гонадотропинов и половых гормонов в острый период с пиком в раннюю реконва-лесценцию; более медленная их обратная динамика и отсутствовала нормализация к 6 мес. катамнеза.
Более существенные изменения в динамике половых гормонов выявлены у девочек.
В препубертатном возрасте содержание ФСГ, ЛГ, Пг, Т было повышено в разгар болезни и достигало максимальных величин к выписке из стационара, а к 6 мес. реконвалесценции их нормализации не происходило.
Все девочки, переносившие среднетяжелую форму болезни в пубертатном возрасте были с установившимися menses и подразделялись на 3 группы в зависимости от фазы менструального цикла (фолликулино-вая, лютеиновая и менструальная). Анализ показал, что независимо от фазы менструального цикла в острый период болезни отмечалось повышение всех гормонов, особенно фСГ (в 8 раз). К периоду ранней ре-
конвалесценции содержание гормонов продолжает нарастать с последующим постепенным снижением, не достигающим возрастной нормы к 6 мес. поздней реконвалесценции. В этот период у девочек, находившихся в фолликулиновой фазе, фСГ был увеличен в 5 раз, ЛГ — в 1,5 раза, Пг — в 1,2 раза, Т — в 1,5 раза, а базальный уровень Е2 оставался в пределах нормы; в лютеиновой фазе — фСГ был повышен в 3 раза, ЛГ — в 1,7 раза, Е2 — в 1,1.
Кроме различий в содержании гормонов в зависимости от стадии полового созревания выявлены различия в зависимости от пола ребенка. Так, при легкой форме болезни у девочек препубертатного возраста в острый период отмечается повышение всех гормонов, тогда как у мальчиков в этот период повышается только Т. У девочек независимо от тяжести болезни и возраста, содержание гипофизарных гонадотропинов и половых гормонов и в периоде реконвалесценции было выше, чем у мальчиков. Так, например, у детей препубертатного возраста с легкой формой болезни к выписке из стационара фСГ повышен в 3 раза у мальчиков и в 4 раза у девочек, ЛГ в 2 раза и в 3 раза соответственно, Пг в 3,5 раза и 4,5 раза соответственно. При среднетяжелой форме гепатита А у мальчиков препубертатного возраста к 6 мес. реконвалесценции базальные уровни фСГ, ЛГ и Пг снижаются до возрастной нормы, тогда как у девочек в этот период ни один гормон не приходит к норме.
Установлено, что при среднетяжелой форме ГА, независимо от возраста и пола, концентрация исследуемых гормонов во все периоды болезни выше, а их нормализация более медленная, чем при легкой форме болезни.
У девочек пубертатного возраста с вирусными гепатитами В и С, независимо от фазы менструального цикла, в острый период болезни отмечается повышение всех гормонов, особенно фСГ (в 8 раз). У девочек препубертатного и пубертатного возраста при гепатите В и, особенно, А и С отмечались явления дис-менореи, множество acne vulgaris, обширные стрии.
При хронических гепатитах В, Дельта и С гормонально-иммунный профиль зависел от степени гистологической активности воспалительного процесса в печени, степени ее фиброзирования и стадии хрониза-ции (наиболее выраженные нарушения отмечались в стадию сформированного цирроза), фазы и степени репликативной активности вируса, а также сроков заболевания. При этом у больных выявлялись клинические признаки гормональных нарушений, связанные с нарушениями глюкокортикоидов и тиреоидных гормонов.
Как показал анализ материала, у больных хроническим гепатитом В с минимальной активностью клинические симптомы, связанные с глюкокортикоидными сдвигами определялись в среднем у 7,5% детей. Эти изменения касались в основном гиперкортикоидных сдвигов и гиперэстрогенемии — капиллярит щек, паль-марная эритема, телеангиэктазии; у единичных больных отмечались acne vulgaris, трофические расстройства кожи и ногтей, гнойные инфекции.
У 56% больных ХАГВ и у 65% больных ХАГД выявлены выраженные клинические признаки гиперкортицизма (у одного больного синдром Иценко-Кушинга); у 20% боль-
ных — симптомы гипертиреоидных реакций и нарушений гонадного статуса. У больных ХАГВ и, особенно, ХАГД в сыворотке крови отмечаются значительные уровни АКТГ и кортизола.
У всех больных хроническим гепатитом В и, особенно Д, с высокой активностью и с циррозом печени выявляются клинические симптомы, отражающие ги-перкортицизм, у 20% больных тиреоидные сдвиги и нарушения гонадного статуса, а в гормональном статусе — высокие уровни кортикостерона, половых стероидов и низкие уровни гипофизарно-тиреоидных гормонов.
При хроническом гепатите В и, особенно гепатите Дельта, по мере нарастания глубины поражения печени от ХПГ к ХАГ и к ХАГ с циррозом печени нарастают гормональные нарушения и их клинические проявления, отражающие формирующийся блок гормонального метаболизма, и углубляется Т-клеточный иммунодефицит по гипосупрессорному типу с макрофагальной недостаточностью.
Заключение
Таким образом, оценка показателей гормонального и иммунного статуса во взаимосвязи с динамикой специфических серологических маркеров при вирусных гепатитах у детей позволяет оценить адаптацию детского организма и прогнозировать течение и исходы заболевания.
Изучение динамики содержания гипофизарных го-надотропинов и половых гормонов показало, что имеется определенная зависимость, связанная с возрастом, полом и тяжестью гепатита. У детей в периоде полового созревания и при более тяжелых формах болезни концентрация гормонов была выше во все периоды болезни с замедленной нормализацией, что является отражением функциональной способности печени. Определение базальных уровней содержания гормонов в сыворотке крови может быть использовано для оценки тяжести и исхода гепатитов В и А.
По мере прогрессирования хронического гепатита В и, особенно, Дельта от ХПГ к ХАГ и циррозу печени нарастает глубина гормональных сдвигов (с последовательным вовлечением всей эндокринной системы) и их клинические проявления, отражающие формирующийся блок гормонального метаболизма, и углубляется Т-клеточный иммунодефицит по гипосупрессорному типу с макрофагальной недостаточностью, выявление которых имеет прогностическое значение.
Литература:
1. Нисевич Н. И. Вирусные гепатиты у детей / В кн.: Руководство по инфекционным болезням у детей. — М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. — С. 84—105.
2. Подымова С. Д. Болезни печени. — М.: Медицина, 1993. — 544 с.
3. Соринсон С. Н. Вирусные гепатиты А, В, С, Д, Е, ниА ниЕ в клинической практике. — С.-Пб.: Теза, 1998. — 306 с.
4. Учайкин В. ф. Руководство по инфекционным болезням у детей. — М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. — 810 с.
5. Майер К. П. Гепатит и последствия гепатита. — М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. — 427 с.
6. Шерлок Ш., Дули Д. Заболевания печени и желчных путей. — М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. — 864 с.
