CC BY
11
0 С0УЮ-19
https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-205-9-276-283
Клинико-патогенетические особенности диарейного синдрома, ассоциированного с течением COVID-19
Джулай Г. С., Джулай Т. Е.
ФГБОУ ВО Тверской государственный медицинский университет Минздрава России, 170100, г. Тверь, ул. Советская, 4, Россия
Для цитирования: Джулай Г. С., Джулай Т. Е. Клинико-патогенетические особенности диарейного синдрома, ассоциированного с течением С0УЮ-19. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2022;205(9): 276-283. Р0!: 10.31146/1682-8658-есд-205-9-276-283
И Для переписки: Джулай
Галина Семеновна
djoulai@mail.ru
Джулай Галина Семеновна, д.м.н., профессор; заведующий кафедрой факультетской терапии Джулай Татьяна Евгеньевна, к.м.н.; доцент кафедры факультетской терапии
Резюме
EDN: ECSDTW
В статье систематизированы результаты исследований по ключевым направлениям проблемы диареи, ассоциированной с С0УЮ-19, проанализированы сложившиеся представления о клинических характеристиках, патогенетических механизмах и связах с развитием дисбиотических изменений и воспалительных заболеваний кишечника, используемых в практике и перспективных лечебных стратегиях.
Ключевые слова: диарейный синдром, С0УЮ-19, клинические характеристики, патогенетические механизмы, осложнения, лечебные стратегии
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
rcai^.wi https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-205-9-276-283
Clinical and pathogenic features of COVID-19- associated diarrhea syndrome
G. S. Dzhulay, T. E. Dzhulay
Tver State Medical University, 4 Sovietskaya str., Tver, 170100 Russia
For citation: Dzhulay G. S., Dzhulay T. E. Clinical and pathogenic features of COVID-19- associated diarrhea syndrome. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2022;205(9): 276-283. (In Russ.) DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-205-9-276-283
^ Corresponding
author: Galina S. Dzhulay
djoulai@mail.ru
The article systematizes the results of research in key areas of the problem of diarrhea, associated with COVID-19, analyzes the current ideas about the clinical characteristics, pathogenic mechanisms and relationships with the development of dysbiotic changes and inflammatory bowel diseases, accepted in practice and promising treatment strategies.
Keywords: diarrhea syndrome, COVID-19, clinical characteristics, pathogenic mechanisms, complications, treatment strategies
Conflict of interest. Authors declare no conflict of interest.
Galina S. Dzhulay, MD, PhD, Head of the Department of Faculty Therapy; ORCID: 0000-0002-7687-8157 Tatyana E. Dzhulay, PhD, Associate professor Department of Faculty therapy; ORCID: 0000-0001-7926-6749
Summary
Введение
Особенностью лечения и реабилитации пациентов, перенесших инфекцию SARS-CоV-2 в начале пандемии, был эмпирический поиск закономерностей ее течения на разных этапах болезни и адаптация уже имеющихся способов лечения препаратами из арсенала средств для этиологической (противовирусной), патогенетической и симптоматической терапии инфекционных заболеваний. На практике это результировалось серией методических рекомендаций Минздрава России, учитывающих постепенно накапливающийся опыт и регламентирующих схемы диагностики и лечения пациентов с COVID-19 [1-2]. Параллельно шли разработки
новых препаратов и вакцин. Накопление клинического материала как по вариантам течения COVID-19 разной степени тяжести у разных контингентов пациентов, так и по особенностям постковидного синдрома, нашло отражение в многочисленных отечественных и зарубежных публикациях.
Сегодня очевидно, что данную патологию следует принимать в расчет в долгосрочной перспективе ее участия в структуре заболеваемости и смертности в популяции человека, а, следовательно, обобщение клинических данных остается столь же актуальным, как и в начале пандемии.
Гастроинтестинальные проявления инфекции SARS-^V-2
С начала пандемии было обращено внимание на высокую частоту желудочно-кишечных расстройств, развивавшихся как в разгар болезни SARS-CоV-2, так и в период реабилитации - после исчезновения вируса в мазках из носоглотки и разрешения респираторных симптомов [3-6]. В их числе - рвота, диарея и боль в животе, которые у части пациентов предшествуют респираторным симптомам, но чаще сопровождают их, усугубляя тяжесть течения COVID-19 [7]. Реже гастроинтестинальные проявления укладываются в клиническую картину острого панкреатита, острого аппендицита, кишечной непроходимости, ишемии кишечной стенки, гемоперитонеума или абдоминального компартмент-синдрома. Это требует хирургического или эндоскопического лечения и повышает риск летального исхода [8-10].
Возможность и закономерность поражения желудочно-кишечного тракта при COVID-19 обусловлена высокой представленностью ангиотен-зинпревращающего фермента 2 (ACE2) и серино-вой протеазы (ТМРК^2) в эпителии тонкой кишки, а ACE2 - также и в верхних отделах пищевода, печени и толстой кишке. Вирус SARS-CоV-2 способен использовать эти ферменты для праймирования 8-белка и, соответственно, для проникновения в ткани. Фактически внелегочные проявления с вовлечением в клиническую картину желудочно-кишечных и гепатологических симптомов имеют место у каждого пятого пациента с COVID-19 [11]. Более того, накоплено достаточно данных о возможности фекально-орального пути передачи вируса SARS-CоV-2 вследствие его присутствия в просвете кишки, что требует коррекции системы
превентивных мер распространения инфекции, в том числе касающихся условий госпитализации больных с диареей, ассоциированной с COVID-19, обработки медицинского инструментария и аппаратуры [12-14], а также защиты контактирующего персонала.
Наиболее значимым клиническим проявлением желудочно-кишечных расстройств выступает диарейный синдром [14], осложнявший течение легочного варианта COVID-19 в 2-50% случаев. Характеризуя его клинические особенности, L. Lin et al., указали на жидкую или водянистую диарею до 2-10 раз в сутки в четверти случаев COVID-19, причем около 5% пациентов отмечали наличие диареи уже на этапе поступления в стационар. В большинстве же случаев диарея развивалась в период стационарного лечения на фоне проводимого медикаментозного лечения [15]. При этом вирус SARS-CoV-2 был обнаружен в фекалиях 52,4% пациентов с диареей и в 39,1% пациентов без гастро-интестинальных проявлений [15]. По данным B. Jin et al., жидкий стул чаще трех раз в сутки уже при поступлении в стационар и до начала какой-либо медикаментозной терапии имели 8,6% пациентов. Средняя продолжительность диарейного синдрома составляла 4 суток (от 1 до 9 дней). При этом бактериологические исследования во всех случаях не выявляли роста патогенной флоры, включая Clostridium difficile [16].
По данным O. L. Aiyegbusi et al. [17], в случае так называемого «long-COVID», когда симптомы острой фазы болезни сохраняются в течение 4-12 недель, а также при постковидном синдроме, когда в отсутствие других заболеваний проявления COVID-19 сохраняются свыше 12 недель, частота диареи достигает 6% случаев. В ранжированном перечне вариантов клинических проявлений из 10 наиболее типичных симптомов заболевания по частоте диарея занимает 9-е место.
Развитие диарейного синдрома интерпретируется как многофакторный процесс. В частности, он расценивается как состояние, ассоциированное с непосредственным влиянием вирусной инфекции и ее прямым повреждающим действием на кишечный эпителий с повышением проницаемости кишечной стенки [7, 18-19]. Получены многочисленные прямые доказательства выявления вирусной РНК в фекалиях больных COVID-19 в период болезни независимо от ее тяжести, в том числе и в случаях бессимптомного течения [20].
Прямые цитопатические эффекты вируса SARS-^V-2 непосредственно приводят к нарушению кишечного микробиома. В этом отношении G.L.V. de Oliveira et al. [21] считают, что взаимодействия между слизистыми оболочками респираторного и желудочно-кишечного тракта и кишечной ми-кробиотой, составляющие так называемую «ось кишечник - легкие», так или иначе вовлечены в формирование иммунного ответа организма на инфекцию SARS-CoV-2.
Кроме того, формированию диарейного синдрома способствует проводимая антибактериальная терапия с формированием антибиотико-ассоциированной диареи [7, 18, 19, 22], а также с активизацией клостридиальной флоры
[23]. В частности, в пилотном исследовании клинической когорты из 15 пациентов с COVID-19 показано наличие выраженных изменений состава кишечной микробиоты уже на этапе госпитализации больных, причем эти нарушения были ассоциированы с уровнем вирусного присутствия в кишечнике и с тяжестью течения болезни [5].
Вероятно, существуют прямые и обратные причинно-следственные отношения вируса SARS-CoV-2 и кишечного микробиома [24]. С этой точки зрения микробиота кишечника, по-видимому, оказывает влияние на вирулентность вируса, в свою очередь, SARS-CoV-2 может влиять на ми-кробиом кишечника, способствуя дисбактериозу и ассоциированным с ним изменениям гомеостаза и иммунных реакций [25]. Соответственно, предшествовавшее болезни состояние микробиоты и ее изменения в ходе инфекции SARS-CoV-2, по всей вероятности, играют важную и все еще недооцененную роль в определении индивидуальной восприимчивости и устойчивости к COVID-19. Действительно, подавляющее большинство тяжелых клинических состояний и летальных исходов COVID-19 развиваются у субъектов с наличием определенных факторов риска, таких как пожилой возраст и наличие одного или нескольких сопутствующих заболеваний, которые, в свою очередь, также характеризуются развитием дисбиотических явлений. Рассуждая о роли исходного микробиотического статуса, S. D. Zeppa et al. готовы признать исходный кишечный дисбиоз в качестве еще одного фактора риска тяжести течения COVID-19 и его прогноза [19].
В условиях кишечного дисбиоза происходит повышение проницаемость стенки кишки, формирование вторичной бактериальной инфекции, а также транслокация вируса SARS-CоV-2 из легких в просвет кишки, минуя сосудистую и лимфатическую системы [24]. Показано, что наличие в фекалиях болеющего SARS-^V-2 является фактором распространения вируса фекально-оральным путем и способствует загрязнению окружающей среды [18].
Остается неясным, сохраняются ли эти изменения на стадии выздоровления пациента [26]. Во всяком случае, есть данные о том, что выделение вирусной РНК в кале обнаруживается в течение более длительного периода времени, чем в мазках из носоглотки [14]. В исследовании, проведенном через три месяца после выздоровления мужчин-китайцев, установлены различия качественных и количественных характеристик кишечной микробиоты сравнительно с не болевшими людьми. Они проявляются большей представленностью у переболевших оппортунистической флоры и дефицитом штаммов бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты.
Исходное содержание Coprobacillus, Clostridium ramosum и Clostridium hathewayi коррелировало с тяжестью COVID-19; наблюдалась обратная корреляция между обилием противовоспалительных бактерий Faecalibacterium prausnitzii и тяжестью заболевания. В период госпитального лечения в образцах кала пациентов Bacteroides dorei, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides massiliensis
и Bacteroides ovatus обратно коррелировали с нагрузкой SARS-CoV-2 [5].
При этом механизмы и долгосрочные эффекты SARS-CоV-2 на деятельность ЖКТ до сих пор в деталях остаются неясными. Это касается как способов проникновения вируса и сопротивляемости организма, так и его опосредованного влияния на нутритивный статус и кишечный микробиом, а также на течение коморбидной патологии - метаболических расстройств, воспалительных заболеваний кишечника, ожирения и сахарного диабета 2 типа. Показано, что качественные и количественные нарушения фекальной микрофлоры определяют концентрацию вируса SARS-CоV-2 и тяжесть течения COVID-19. У пациентов с метаболическими нарушениями и предшествующими заболеваниями желудочно-кишечного тракта имеется более высокие риски инфекции SARS-CоV-2, указывающие на непосредственную роль кишечного дисбиоза в определении тяжести течения COVID-19 [27].
Оостав микробиома кишечника выписанных пациентов с COVID-19 отличался от состава микробиома в общей популяции как на уровне типов, так и на уровне родов бактериальных составляющих. Он характеризовался меньшей долей Firmicutes (41,0%) и Actinobacteria (4,0%), более высокой долей Bacteroidetes (42,9%) и протеобактерий (9,2%) [28].
При изучении у пациентов, перенесших COVID-19 в бессимптомной или легкой форме, парных проб фекалий в стадию активной инфекции и стадию выздоровления (после регистрации отрицательных тестов на вирусное присутствие) продемонстрировано, что инфекция SARS-CoV-2 вызывала истощение пула Bacteroidetes. При этом уже на этапе выздоровления развивался их избыток с тенденцией к быстрому исчезновению [29]. Соотношение Firmicutes/Bacteroidetes на этапе инфекции было заметно выше, чем в период выздоровления. Дисбактериоз кишечника наблюдался после инфицирования даже у пациентов с бессимптомной или легкой формой COVID-19 и восстанавливался после достижения негативной конверсии РНК SARS-CoV-2.
Образцы фекалий, собранные у пациентов с COVID-19 независимо от периода болезни, содержали избыточное количество условно-патогенных грибов (Candida albicans, Candida auris и Aspergillus flavus) по сравнению с контрольной группой. Причем респираторно-ассоциированные грибковые патогены Aspergillu flavus и Aspergillus niger были обнаружены в образцах фекалий у пациентов с COVID-19 даже после удаления SARS-CoV-2 из образцов носоглотки и устранения респираторных симптомов [30].
Воспалительные заболевания кишечника и COVID-19
Важным механизмом эффектов вируса SARS-^У-2 является выделение провоспалительных цитокинов, что способствует воспалению стенки желудочно-кишечного тракта [14]. С тревожной частотой повсеместно регистрируется всплеск воспалительных заболеваний кишки - язвенного колита и болезни Крона [39-41]. При этом, по мнению М. Б. Aydm и Н. Та^ет1г, коронавирус выступает в качестве триггера развития язвенного колита [42]. На большом клиническом материале показано, что в период пандемии COVID-19 срыв продолжительной ремиссии ранее существовавшего язвенного колита происходил вдвое чаще (15,9% против 8,9%), чем при наблюдении пациентов в годы, предшествующие пандемии. Патогенную роль при этом играет и механизм психосоциального стресса [43].
В то же время активно обсуждается вопрос о течении инфекции SARS-CoV-2 у больных с ВЗК, при этом показано, что них частота COVID-19 не выше, чем в популяции в целом, а уровень смертности сопоставим с таковым у больных с ВЗК [44].
Международные экспертные сообщества на основании изучения вопроса о тактике ведения больных с ВЗК в период пандемии разработали алгоритм действий, основанный на следующих положениях [45]: пациенты с ВЗК, очевидно, не имеют повышенного риска инфицирования SARS-или развития COVID-19; пациенты с ВЗК, не инфицированные SARS-CoV-2, не должны прерывать лечение заболевания и должны продолжать программы лечения в соответствующих медицинских центрах; пациенты с ВЗК, инфицированные SARS-CoV-2, но не имеющие клинических проявлений COVID-19 должны получать тиопуринол,
метотрексат и тофацитиниб. Биологическая терапия должна быть отложена на 2 недели для мо-ниторирования симптомов COVID-19; пациенты с ВЗК с проявлениями COVID-19 должны получать тиопуринол, метотрексат и тофацитиниб в течение всего периода вирусного заболевания. Терапия может быть возобновлена после полного разрешения вирусного заболевания или, если возможно, тогда, когда тесты на присутствие вируса или серологические тесты продемонстрируют стадию выздоровления; тяжесть COVID-19 и тяжесть ВЗК должны привести к тщательной оценке соотношения риска и пользы в отношении лечения COVID-19 и активизации лечения ВЗК.
Показано, что у пациентов с ВЗК использование кортикостероидов и месалазина значимо ассоциировано с худшими результатами, чем при использовании терапии апИ-ТОТ8 [46].
Есть мнение, что функциональные нарушения моторики и секреции кишечника способствуют поддержанию воспалительных изменений в кишечной стенке [7]. Получены убедительные свидетельства того, что инфекция SARS-CoV-2 и связанное с ней воспаление слизистой оболочки влияют на функцию энтеральной нервной системы и активацию сенсорных волокон, передающих информацию в центральную нервную систему, что, по крайней мере, частично может способствовать возникновению моторно-тонических расстройств пищеварительного тракта, таких как рвота и диарея [11].
Поскольку COVID-19 может прямо или косвенно влиять на физиологические процессы в кишечнике, вполне вероятно, что его функци-
ональные заболевания могут возникнуть после выздоровления из-за потенциальных патогенетических изменений (дисбактериоз, нарушение кишечного барьера, микровоспаление слизистой оболочки, постинфекционные состояния, нару-
шение иммунной регуляции и психологический стресс). Соответственно, по мнению С. R. Зеиапш е! а1., есть основания связывать развитие синдрома раздраженного кишечника с перенесенным СОУГО-19 [47].
Колоректальный рак и COVID-19
Получены данные о связи перенесенной инфекции SARS-CoV-2 с повышенным риском развития колоректального рака. Показано, что изменение состава кишечной микробиоты с увеличением числа оппортунистических патогенов, в частности Fusobacterium nucleatum, и истощением пула полезных комменсалов, таких как бутират-продуцирующие бактерии, способствует воспалительным процессам в кишке, нарушению проницаемости кишечной стенки, а также экспрессии генов, регулирующих онкогенез колоректального рака [5, 31].
Однако наибольшие проблемы пандемия SARS-CoV-2 создала в связи с нарушением протоколов диагностики и лечения, запоздалой диагностикой, особенно на ранних стадиях болезни в связи с повсеместными локдаунами, сокращением квалифицированного персонала. Немаловажным фактором снижения числа регистрируемых случаев колоректального рака, по мнению S. Balzora et al. [32], J. Spicer et al. [33], H. G. Smith et al. [34], является повсеместное сокращение числа проводимых диагностический колоноскопий в условиях пандемии COVID-19 как превентивная мера распространения вирус-
ной инфекции. В первую очередь это касается ранних стадий выявляемых опухолей. При этом, наоборот, с большей частотой выявлялись опухоли на поздних стадиях своего развития. По данным С. Са1 е! а1., у больных с колоректальным раком дисбаланс кишечной микробиоты выступает фактором риска более тяжелого течения и смертности от СОУШ-19 [35].
Хирурги и в период пандемии SARS-CоV-2 стремились выдерживать стандарты хирургического лечения больных с колоректальным раком [36], и при должном соблюдении эпидемиологического режима не допускали инфицирования пациентов в периоперационном периоде, а также искали пути профилактического скрининга опухолевых заболеваний [37].
На основе успешного опыта использования телемедицинских технологий в ведении больных с онкологической патологией кишки, патологией тазового дна и собственно патологией прямой кишки в период пандемии формируется новая парадигма здравоохранения, где дистанционные технологии будут представлены более широко, особенно в ситуациях послеоперационного консультирования пациента [38].
Лечебные стратегии ведения больных с диареей, ассоциированной с COVID-19
В лечении диареи, ассоциированной с COVID-19, были применены разнообразные методы симптоматической и патогенетической терапии - от апробированных в официальной медицине до народных [48]. Особого упоминания требует ну-тритивная поддержка пациентов с диареей, ассоциированной с COVID-19, которая, по мнению А. Регпап<^^шп1е1а е! а1., является терапией первой линии помощи и требует стандартизированного подхода к осуществлению с учетом исходного нутритивного статуса пациента, тяжести течения и проявлений COVID-19 [49]. При этом контролю нутрициолога должна подлежать не только калорийность рациона, но белкового состава, содержания микронутриетов, минеральных и витаминных составляющих пищи [50].
Идеальным в лечении инфекционной патологии является этиотропная терапия, применительно к инфекции SARS-CoV-2 - противовирусная. Есть данные о заметном уменьшении диареи вследствие эффекта противовирусной терапии [51]. Однако на момент начала пандемии специфического противовирусного лечения COVID-19 не существовало, поэтому терапия базировалась преимущественно на принципах патогенетической и симптоматической помощи. Пациентам
с диареей проводилась пероральная компенсация потери жидкости и электролитов с мониторингом уровня натрия. В случаях тяжелой диареи, особенно у пожилых пациентов, а также при хо-лероподобной водянистой диарее рекомендована сбалансированная по электролитному составу регидратация [52].
При этом C. S. Kow и S. S. Hasan призывают к осторожности при назначении средств, замедляющих кишечную перистальтику, таких как ло-перамид, комбинация дифеноксилата и атропина с эффектом агонистов опиатных рецепторов [53]. Опасность их применения состоит в замедлении кишечного транзита как способа очищения организма от патогена SARS-CoV-2. В этом смысле они могут пролонгировать течение COVID-19 и, соответственно, приводить к более тяжелому течению заболевания.
Для исключения бактериальной ко-инфекции необходимо исследование токсинов Clostridium difficile и присутствие иных гастроинтестинальных патогенов, только в этих случаях целесообразность терапии антибиотиками не вызывает сомнений [54]. Лечение псевдомембранозного колита проводится в соответствии с имеющимися рекомендациями [55].
Благодаря выяснению механизмов патогенеза диареи, ассоциированных с нарушением кишечного микробиома, появились новые терапевтические подходы к лечению пациентов с COVID-19 с гастроинтестинальными проявлениями - использование биопрепаратов и биотерапевтических агентов [18, 21]. При этом, по мнению О.Ь.У de Oliveira е! а1., назначение пробиотиков играет потенциально положительную роль при их использовании в качестве вспомогательной терапии инфекции SARS-CoV-2 [21]. Обоснованием этого терапевтического подхода служит позитивный опыт назначения пробиотиков при диарее, ассоциированной с воспалительными заболеваниями кишечника, колитах иной этиологии, в том числе вирусной. Клиническая эффективность связана с их способностью снижать воспалительный ответ при вирусном поражении за счет усиления иммунных реакций организма, восстановления микробиома кишечника и барьерной функции
кишки, профилактики вторичной бактериальной инфекции [56-58]. По мнению F. Liu et al., в пост-ковидном периоде стоит обратить внимание на фекальную трансплантацию как метод, могущий служить в качестве потенциального терапевтического и реабилитационного подхода при COVID-19, поскольку его применение может способствовать восстановлению кишечной микробиоты за счет повышения количества актинобактерий и уменьшения - протеобактерий [28].
В качестве направлений поиска лечебных стратегий для борьбы с поражением SARS-CoV-2 желудочно-кишечного тракта обсуждается использование моноклональных антител, целью которых является ингибирование контакта вируса с ACE2 через рецептор-связывающий домен S-белка [59]. Другой мишенью ингибирующего лекарственного воздействия могла бы стать сериновая протеаза (TMPRSS2), играющая решающую роль в патогенезе COVID-19 [60].
Заключение
Динамика эпидемиологического процесса, связанного с SARS-CoV-2, пока не дает оснований надеяться на краткосрочный, в масштабах истории, характер вызванной им пандемии. Соответственно, медицин-
ское сообщество обязано своевременно и настойчиво анализировать и обобщать уже имеющийся опыт для выстраивания максимально обоснованных и доказательных стратегий борьбы с новой инфекцией.
Литература | References
1. Ivashkin V.T., Sheptulin A. A., Zolnikova O. Yu., Okhlobystin A. V., Poluektova E. A., Trukhmanov A. S. Novel coronavirus infection (COVID-19) and the digestive system. Russian journal of gastroenterology, hepatology, coloproctology. 2020; 30(3); 7-12. (in Russ.) doi: 10.22416/1382-4376-2020-30-3-7.
Ивашкин В. Т., Шептулин А. А., Зольникова О. Ю., Охлобыстин А. В., Полуэктова Е. А., Трухманов А. С. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) и система органов пищеварения. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020; 30 (3); 7-12. doi: 10.22416/1382-4376-2020-303-7.
2. Drapkina O.M., Maev I. V., Bakulin I. G., et al. Temporary guidelines: "Diseases of the digestive system in the context of a pandemic of a new coronavirus infection (COVID-19)". Version 2. Preventive medicine. 2021; 24(5-2): 4-41. (in Russ.) doi:10.17116/profmed2021240524. Драпкина О. М., Маев И. В., Бакулин И. Г. и др. Временные методические рекомендации: «Болезни органов пищеварения в условиях пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 2. Профилактическая медицина. 2021; 24 (5-2): 4-41. doi: 10.17116/profmed2021240524.
3. Sarsenbaeva A.S., Lazebnik L. B. Diarrhea in COVID-19 in adults. Experimental and clinical gastroenterology. 2020; 6 (178): 42-54. (in Russ.) doi: 10.31146/1682-8658-ecg-178-6-42-54.
Сарсенбаева А. С., Лазебник Л. Б. Диарея при COVID-19 у взрослых. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2020; 6 (178): 42-54.
4. Shchikota A.M., Pogonchenkova I. V., Turova E. A., Starodubova A. V., Nosova N. V. Diarrhea associated with COVID-19. Nutrition issues. 2021; 90(6): 18-30. (in Russ.) doi: 10.33029/0042-8833-2021-90-6-18-30.
Щикота А. М., Погонченкова И. В., Турова Е. А., Стародубова А. В., Носова Н. В. Диарея, ассоциированная с COVID-19. Вопросы питания. 2021; 90 (6): 18-30. doi: 10.33029/0042-8833-2021-90-6-18-30.
5. Zuo T., Zhang F., Lui G. C.Y., et al. Alterations in Gut Microbiota of Patients With COVID-19 During Time of Hospitalization. Gastroenterology. 2020; 159 (3): 944-955. e8. doi: 10.1053/j.gastro.2020.05.048.
6. Gaber Y. Diarrhoea and the COVID-19 pandemic. Arab J Gastroenterol. 2020; 21 (3): 146-150. doi: 10.1016/j. ajg.2020.06.001.
7. VillapolS.Gastrointestinal symptoms associated with COVID-19: impact on the gut microbiome. Transl Res. 2020; 226: 57-69. doi: 10.1016/j.trsl.2020.08.004.
8. Babaev F. A., Babaeva D. F. Diagnosis and treatment of abdominal complications of a new coronavirus infection COVlD-19. Upper Volga Medical Journal. 2021; 20(4):3-7. (in Russ.)
Бабаев Ф. А., Бабаева Д. Ф. Диагностика и лечение абдоминальных осложнений новой коронавирусной инфекции COVlD-19. Верхневолжский медицинский журнал. 2021; 20 (4): 3-7.
9. Guskova O.N., Dominican I. E., Volodko S. N., et al. Statistics of mortality, hospital mortality and thanatolog-ical analysis of deaths in patients with a new coronavirus infection (COVID-19) in the Tver region. Upper Volga Medical Journal. 2021; 20(4):8-13. (in Russ.) Гуськова О. Н., Доминикан И. Е., Володько С. Н., Бенидзе И. Р., Кузнецов М. А., Евсеев И. В., Скарякина О. Н., Биюсов М. Х. Статистика смертности, госпитальной летальности и танатологический анализ летальных исходов у больных с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) в Тверской области. Верхневолжский медицинский журнал. 2021; 20 (4): 8-13.
10. Kariyawasam J.C., Jayarajah U., Riza R., Abeysuriya V., Seneviratne S. L. Gastrointestinal manifestations in COVID-19. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2021; 115 (12): 1362-1388. doi: 10.1093/trstmh/trab042.
11. Marasco G., Lenti M. V., Cremon C., Barbaro M. R., Stanghellini V., Di Sabatino A., Barbara G. Implications of SARS-CoV-2 infection for neurogastroenterology. Neurogastroenterol Motil. 2021; 33 (3): e14104.doi: 10.1111/nmo.14104.
12. Zhang W., Du R. H., Li B., et al. Molecular and serological investigation of 2019-nCoV infected patients: implication of multiple shedding routes. EmergMicrobes Infect. 2020; 9 (1): 386-389. doi: 10.1080/22221751.2020.1729071.
13. Suryana K. D., Simadibrata M., Renaldi K. Impact of COVID-19 on the Gut: A Review of the Manifestations, Pathology, Management, and Challenges. Acta Med Indones. 2021; 53 (1): 96-104. PMID: 33818412.
14. D'Amico F., Baumgart D. C., Danese S., Peyrin-Biroulet L. Diarrhea During COVID-19 Infection: Pathogenesis, Epidemiology, Prevention, and Management. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020; 18 (8): 1663-1672. doi: 10.1016/j.cgh.2020.04.001.
15. Lin L., Jiang X., Zhang Z., et al. Gastrointestinal symptoms of 95 cases with SARS-CoV-2 infection. Gut. 2020; 69 (6): 997-1001. doi: 10.1136/gutjnl-2020-321013.
16. Jin X., Lian J. S., Hu J. H., Gao J., et al. Epidemiological, clinical and virological characteristics of 74 cases of coronavirus-infected disease 2019 (COVID-19) with gastrointestinal symptoms. Gut. 2020; 69 (6):1002-1009. doi: 10.1136/gutjnl-2020-320926.
17. Aiyegbusi O.L., Hughes S. E., Turner G., Rivera S. C., McMullan C., Chandan J. S., Haroon S., Price G., Davies E. H., Nirantharakumar K., Sapey E., Calvert M. J.; TLC Study Group. Symptoms, complications and management of long COVID: a review. JR Soc Med. 2021; 114 (9): 428-442. doi: 10.1177/01410768211032850.
18. Megyeri K., Dernovics Á., Al-Luhaibi Z.I.I., Rosztóczy A.COVID-19-associated diarrhea. World J Gastroenterol. 2021; 27 (23): 3208-3222. doi: 10.3748/wjg.v27.i23.3208.
19. Zeppa S. D., Agostini D., Piccoli G., Stocchi V., Sestili P. Gut Microbiota Status in COVID-19: An Unrecognized Player? Front Cell Infect Microbiol. 2020; 10:576551. doi: 10.3389/fcimb.2020.576551.
20. Sanz S. P., Arguedas L. Y., Mostacero T. S., Cabrera C. T., Sebastián D. J. Involvement of the digestive system in covid-19. A review. Gastroenterol Hepatol. 2020; 43 (8): 464-471. doi: 10.1016/j.gastrohep.2020.06.004.
21. de Oliveira G. L.V., Oliveira C. N.S., Pinzan C. F., de Salis L. V.V., Cardoso C. R.B. Microbiota Modulation of the Gut-Lung Axis in COVID-19. Front Immunol. 2021; 12: 635471. doi: 10.3389/fimmu.2021.635471.
22. Jin B., Singh R., Ha S. E., Zogg H., Park P. J., Ro S. Pathophysiological mechanisms underlying gastrointestinal symptoms in patients with COVID-19. World J Gastroenterol. 2021; 27 (19): 2341-2352. doi: 10.3748/ wjg.v27.i19.2341.
23. Sheikh A. A.E., Sheikh A. B., Shah I., Khair A. H., Javed N.,Shekhar R. COVID-19 and Fulminant Clostridium difficile Colitis Co-Infection. Eur J Case Rep Intern Med. 2021; 8 (8): 002771. doi: 10.12890/2021_002771.
24. Aktas B., Aslim B. Gut-lung axis and dysbiosis in COVID-19. Turk J Biol. 2020; 44 (3): 265-272. doi: 10.3906/biy-2005-102.
25. Vodnar D. C., Mitrea L., Teleky B. E., Szabo K., Cälinoiu L. F., Neme^ S. A., Martäu G. A. Coronavirus Disease (COVID-19) Caused by (SARS-CoV-2) Infections: A Real Challenge for Human Gut Microbiota.
Front Cell Infect Microbiol. 2020; 10: 575559. doi: 10.3389/ fcimb.2020.575559.
26. Tian Y., Sun K. Y., Meng T.-Q., et al. Gut Microbiota May Not Be Fully Restored in Recovered COVID-19 Patients After 3-Month Recovery. Front Nutr. 2021; 8: 638825. doi: 10.3389/fnut.2021.638825.
27. Ud Din A., Mazhar M., Waseem M., et al. SARS-CoV-2 microbiome dysbiosis linked disorders and possible probiotics role. BiomedPharmacother. 2021; 133: 110947. doi: 10.1016/j.biopha. 2020.110947.
28. Liu F., Ye S., Zhu X., He X., et al. Gastrointestinal disturbance and effect of fecal microbiota transplantation in discharged COVID-19 patients. J Med Case Rep. 2021; 15 (1): 60. doi: 10.1186/s13256-020-02583-7.
29. Kim H.-N., Joo E.-J., Lee C.-W., Ahn K.-S., Kim H.-L., Park D.-I., Park S.-K. Reversion of Gut Microbiota during the Recovery Phase in Patients with Asymptomatic or Mild COVID-19: Longitudinal Study. Microorganisms. 2021; 9 (6): 1237. doi: 10.3390/microorganisms9061237.
30. Zuo T., Zhan H., Zhang F., et al. Alterations in Fecal Fungal Microbiome of Patients With COVID-19 During Time of Hospitalization until Discharge. Gastroenterology. 2020; 159 (4): 1302-1310.e5. doi: 10.1053/j.gastro.2020.06.048.
31. Howell M. C., Green R., McGill A.R., Dutta R., Mohapatra S., Mohapatra S. S. SARS-CoV-2-Induced Gut Microbiome Dysbiosis: Implications for Colorectal Cancer. Cancers (Basel). 2021; 13 (11): 2676. doi: 10.3390/ cancers13112676.
32. Balzora S., Issaka R. B., Anyane-Yeboa A., Gray D. M. 2nd, May F. P. Impact of COVID-19 on colorectal cancer disparities and the way forward. Gastrointest Endosc. 2020; 92 (4): 946-950. doi: 10.1016/j.gie.2020.06.042.
33. Maringe C., Spicer J., Morris M., Purushotham A., Nolte E., Sullivan R., Rachet B., Aggarwal A. The impact of the COVID-19 pandemic on cancer deaths due to delays in diagnosis in England, UK: a national, population-based, modelling study. Lancet Oncol. 2020; 21 (8): 1023-1034. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30388-0.
34. Smith H.G., Jensen K. K., J0rgensen L. N., Krarup P. M. Impact of the COVID-19 pandemic on the management of colorectal cancer in Denmark. BJS Open. 2021; 5 (6): zrab108. doi: 10.1093/bjsopen/zrab108.
35. Cai C., Zhang X., Liu Y., Shen E., Feng Z., Guo C., Han Y., Ouyang Y., Shen H. Gut microbiota imbalance in colorectal cancer patients, the risk factor of COVID-19 mortality. Gut Pathog. 2021; 13 (1): 70. doi: 10.1186/ s13099-021-00466-w.
36. Merchant J., Lindsey I., James D., Symons N., Boyce S., Jones O., George B., Cunningham C. Maintaining Standards in Colorectal Cancer Surgery During the Global Pandemic: A Cohort Study. World J Surg. 2021; 45 (3): 655-661. doi: 10.1007/s00268-020-05928-x.
37. Barsouk A., Saginala K., Aluru J. S., Rawla P., Barsouk A. US Cancer Screening Recommendations: Developments and the Impact of COVID-19. Med Sci (Basel). 2022; 10 (1): 16. doi: 10.3390/medsci10010016.
38. Muñoz-Duyos A., Abarca-Alvarado N., Lagares-Tena L., Sobrerroca L., Costa D., Boada M., Ureña D., Delgado-Rivilla S. Teleconsultation in a coloproctology unit during the COVID-19 pandemic. Preliminary results. Cir Esp (Engl Ed). 2021; 99 (5): 361-367. doi: 10.1016/j. ciresp.2020.06.019.
39. Sebastian S., Walker G. J., Kennedy N. A., et al. PROTECT-ASUC Study Group Assessment, endoscopy, and treatment in patients with acute severe ulcerative colitis during the COVID-19 pandemic (PROTECT-ASUC): a multicentre, observational, case-control study.
Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021; 6 (4): 271-281. doi: 10.1016/S2468-1253(21)00016-9.
40. Carvalho A., Alqusairi R., Adams A., Paul M., Kothari N., Peters S., DeBenedet A.T. SARS-CoV-2 Gastrointestinal Infection Causing Hemorrhagic Colitis: Implications for Detection and Transmission of COVID-19 Disease. Am J Gastroenterol. 2020; 115 (6): 942-946. doi: 10.14309/ ajg.0000000000000667.
41. Stawinski P., Dziadkowiec K. N., Marcus A. COVID-19-Induced Colitis: A Novel Relationship During Troubling Times. Cureus. 2021; 13 (6): e15870. doi: 10.7759/cu-reus.15870.
42. Aydin M. F.,Taçdemir H. Ulcerative Colitis in a COVID-19 Patient: A Case Report. ^rk J Gastroenterol. 2021; 32 (6): 543-547. doi: 10.5152/tjg.2021.20851.
43. Suda T., Takahashi M., Katayama Y., Tamano M. COVID-19 pandemic and exacerbation of ulcerative colitis. World J Clin Cases. 2021; 9 (36): 11220-11227. doi: 10.12998/wjcc.v9.i36.11220.
44. Anikhindi S. A., Kumar A., Arora A. COVID-19 in patients with inflammatory bowel disease. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2020; 14 (12): 1187-1193. doi: 10.1080/17474124.2020.1816822.
45. Rubin D. T., Feuerstein J. D., Wang A. Y., Cohen R. D. AGA Clinical Practice Update on Management of Inflammatory Bowel Disease During the COVID-19 Pandemic: Expert Commentary. Gastroenterology. 2020; 159 (1): 350-357. doi: 10.1053/j.gastro.2020.04.012.
46. Tripathi K., Godoy Brewer G., Nguyen M. T., et al. COVID-19 and Outcomes in Patients With Inflammatory Bowel Disease: Systematic Review and Meta-Analysis. Inflamm Bowel Dis. 2021; izab236. doi: 10.1093/ibd/ izab236.
47. Settanni C. R., Ianiro G., Ponziani F. R., Bibbo S., Segal J. P., Cammarota G., Gasbarrini A. COVID-19 as a trigger of irritable bowel syndrome: A review of potential mechanisms. World J Gastroenterol. 2021; 27 (43): 7433-7445. doi: 10.3748/wjg.v27.i43.7433.
48. Zhou K.L., Dong S., Fu G. B., Cui S. S., Guo S. Tuina (massage) therapy for diarrhea in COVID-19: A protocol for systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2020; 99 (28): e21293. doi: 10.1097/ MD.0000000000021293.
49. Fernandez-Quintela A., Milton-Laskibar I., Trepiana J., et al. Key Aspects in Nutritional Management of COVID-19 Patients. J Clin Med. 2020; 9 (8): 2589. doi: 10.3390/jcm9082589.
50. Tutelyan V.A., Nikityuk D. B. The global challenge of the 21st century - COVID-19: the answer to nutrition. Nutrition issues. 2021; 90(5):6-14. (in Russ.) doi: 10.33029/0042-8833-2021-90-5-6-14.
Тутельян В. А., Никитюк Д. Б. Глобальный вызов XXI века - COVID-i9: ответ диетологии. Вопросы питания. 2021; 90 (5): 6-14. doi: 10.33029/0042-8833-202i-90-5-6-i4.
51. Song Y., Liu P., Shi X. L., et al. SARS-CoV-2 induced diarrhoea as onset symptom in patient with COVID-i9. Gut. 2020; 69 (6): 1143-1144. doi: 10.1136/gutjnl-2020-320891.
52. Riddle M.S., DuPont H.L., Connor B. A. ACG Clinical Guideline: Diagnosis, Treatment, and Prevention of Acute Diarrheal Infections in Adults. Am J Gastroenterol. 2016; iii (5): 602-22. doi: 10.1038/ajg.2016.126.
53. Kow C.S., Hasan S. S. "fte use of antimotility drugs in COVID-19 associated diarrhea. J Infect. 2021; 82 (2): e19. doi: 10.1016/j.jinf.2020.09.017.
54. Patel K.P., Patel P. A., Vunnam R. R., Hewlett A. T., Jain R., Jing R., Vunnam S. R. Gastrointestinal, hepatobiliary, and pancreatic manifestations of COVID-19. J Clin Virol. 2020; 128: 104386. doi: 10.1016/j.jcv.2020.104386.
55. Ivashkin V.T., Yushchuk N. D., Maev I. V., et al. Recommendations of the Russian Gastroenterological Association for the diagnosis and treatment of Clostridium difficile-associated disease. Russian journal of gastroenterology, hepatology, coloproctology. 2016; 26(5):56-65. (in Russ.)
Ивашкин В. Т., Ющук Н. Д., Mаев И. В. и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению Clostridium dfficiZe-ассоциированной болезни. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктоло-гии. 2016; 26 (5): 56-65.
56. Nguyen Q.V., Chong L. C., Hor Y. Y., Lew L. C., Rather I. A., Choi S. B. Role of Probiotics in the Management of COVID-i9: A Computational Perspective. Nutrients. 2022; 14 (2): 274. doi: 10.3390/ nui4020274.
57. Din A.U., Mazhar M., Waseem M., et al. SARS-CoV-2 microbiome dysbiosis linked disorders and possible probiotics role. Biomed Pharmacother. 2021; 133: 110947. doi: 10.1016/j.biopha. 2020.110947.
58. Gu J., Han B., Wang J. COVID-19: Gastrointestinal Manifestations and Potential Fecal-Oral Transmission. Gastroenterology. 2020; 158 (6): 1518-1519. doi: 10.1053/j. gastro.2020.02.054.
59. Tian X., Li C., Huang A., Xia S., et al. Potent binding of 2019 novel coronavirus spike protein by a SARS coronavirus-specific human monoclonal antibody. Emerg Microbes Infect. 2020; 9 (i): 382-385. doi: i0.i080/2222i75i.2020.i729069.
60. Zang R., Gomez Castro M. F., McCune B.T., et al. TMPRSS2 and TMPRSS4 promote SARS-CoV-2 infection of human small intestinal enterocytes. Sci Immunol. 2020; 5 (47): eabc3582. doi: 10.1126/sciimmunol.abc3582.
