CC BY
82обзор
Особенности состояния кишечника на фоне новой коронавирусной инфекции
Т.Б. ТопчийИ1, М.Д. Ардатская1, Л.И. Буторова2, Л.В. Масловский1, О.Н. Минушкин1
1ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента РФ, Москва, Россия; 2Филиал ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, Москва, Россия
Аннотация
Инфекция COVID-19 может проявляться поражением органов желудочно-кишечного тракта у 25% пациентов. Одним из органов-мишеней вируса SARS-CoV-2 является кишечник. Патогенез повреждения кишечника при новой коронавирусной инфекции остается неясным и требует дальнейшего глубокого изучения. Возможными механизмами являются прямое цитотоксическое действие вируса, стойкое снижение бутиратпродуцирующих бактерий, побочные эффекты лекарственных препаратов, развитие инфекции Clostridioides difficile, микроваскулярный тромбоз и развитие иммуноопосредованных воспалительных реакций в кишечнике. Наиболее частым симптомом поражения кишечника при коронавирусной инфекции как в острой фазе, так и в постковидный период является диарея. Воздействие множества агрессивных факторов на кишечник может как формировать длительные функциональные расстройства, так и являться причиной дебюта органических заболеваний. Лечение должно быть направлено на возможные причины поражения кишечника (Clostridioides difficile), а также уменьшение воспаления, восстановление кишечной проницаемости, цитопротекцию клеток слизистой оболочки, восполнение дефицита масляной кислоты. При выборе терапии нарушений кишечника следует отдавать предпочтение препаратам с плей-отропным действием с целью воздействия на различные возможные патогенетические механизмы.
Ключевые слова: COVID-19, гастроинтестинальные симптомы, диарея, микробиоценоз, кишечник, псиллиум, бутират, месалазин Для цитирования: Топчий Т.Б., Ардатская М.Д., Буторова Л.И., Масловский Л.В., Минушкин О.Н. Особенности состояния кишечника на фоне новой коронавирусной инфекции. Терапевтический архив. 2022;92(7):920-926. DOI: 10.26442/00403660.2022.07.201768
_REVIEW
Features of the intestine conditions at patients with a new coronavirus infection
Tatiana В. TopchiyH1, Maria D. Ardatskaya1, Ludmila I. Butorova2, Leonid V. Маslovskii1, О^ N. Мinushkin1
'Central State Medical Academy of Department of Presidential Affairs, Moscow, Russia; 2Branch of Kirov Military Medical Academy, Moscow, Russia
Abstract
COVID-19 infection may present with gastrointestinal lesions in up to 25% of patients. One of the target organs of the SARS-CoV-2 virus is the intestine. The pathogenesis of intestinal damage in a new coronavirus infection remains unclear and requires further in-depth study. Possible mechanisms include a direct cytotoxic effect of the virus, a persistent reduction in butyrate-producing bacteria, side effects of drugs, Clostridioides difficile infection, microvascular thrombosis, and the immune-mediated inflammatory reactions in the intestine. The most common symptom of intestinal damage during coronavirus infection, both in the acute phase and in the post-COVID period, is diarrhea. The impact of many aggressive factors on the intestines can form both long-term functional disorders and be the cause of the onset of organic diseases. Treatment should be aimed at possible causes of intestinal damage (Clostridioides difficile), as well as reducing inflammation, restoring intestinal permeability, cytoprotection of mucosal cells, replenishing butyric acid deficiency. When choosing a therapy for intestinal disorders, preference should be given to drugs with a pleiotropic effect in order to influence various possible pathogenetic mechanisms.
Keywords: COVID-19, gastrointestinal symptoms, diarrhea, microbiocenosis, intestines, psyllium, butyrate, mesalazine
For citation: Topchiy TВ, Ardatskaya MD, Butorova LI, Маslovskii LV, Мinushkin О^ Features of the intestine conditions at patients with a new coronavirus infection. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2022;94(7):920-926. DOI: 10.26442/00403660.2022.07.201768
Информация об авторах / Information about the authors
нТопчий Татьяна Борисовна - канд. мед. наук, доц. каф. гастроэнтерологии ФГБУ ДПО ЦГМА. Тел.: +7(499)146-81-35; e-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0003-4491-881X
Ардатская Мария Дмитриевна - д-р мед. наук, проф. каф. гастроэнтерологии ФГБУ ДПО ЦГМА. ORCID: 0000-0001-8150-307X
Буторова Людмила Ивановна - канд. мед. наук, доц. каф. терапии неотложных состояний филиала ФГБВОУ ВО «ВМА им. И.М. Кирова». ORCID: 0000-0003-4689-2844
Масловский Леонид Витальевич - д-р мед. наук, доц. каф. гастроэнтерологии ФГБУ ДПО ЦГМА. ORCID: 0000-0002-5111-8127
Минушкин Олег Николаевич - д-р мед. наук, зав. каф. гастроэнтерологии, проф. ФГБУ ДПО ЦГМА. ORCID: 0000-0002-7723-7992
HTatiana В. Topchiy. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0003-4491-881X
Maria D. Ardatskaya. ORCID: 0000-0001-8150-307X Ludmila I. Butorova. ORCID: 0000-0003-4689-2844 Leonid V. ORCID: 0000-0002-5111-8127
О^ N. Мinushkin. ORCID: 0000-0002-7723-7992
Инфекция СОУШ-19 может проявляться поражениями органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые встречаются примерно у 25% пациентов [1]. Гастроинтес-тинальные симптомы могут возникать одновременно с респираторными или предшествовать их появлению, занимать лидирующее положение в клинической картине заболевания, а в ряде случаев ассоциироваться с неблагоприятным прогнозом.
Частота выявления и возможные механизмы развития гастроинтестинальных симптомов при инфекции СОУШ-19 представлены в табл. 1.
Важно отметить, что РНК вируса в стуле обнаруживается дольше, чем в образцах из дыхательных путей, и определяется даже после стихания респираторных симптомов. Так, при анализе данных гонконгской когорты пациентов с инфекцией СОУГО-19 вирусная РНК была обнаружена в образцах стула у 48,1% пациентов, из них у 70,3% вирус в кале выявлялся после того, как образцы из дыхательных путей дали отрицательный результат [4].
По нашим данным, развитие желудочно-кишечных симптомов при инфицировании 8АБ5-СоУ-2 достоверно чаще (67,0%) выявлялось у пациентов с отягощенным преморбидным фоном [5]. Поражение органов пищеварения более чем в 1/2 (66%) случаев ассоциировалось в дебюте заболевания с респираторными симптомами, из них достоверно чаще - с гипогевзией (97,4%) и дизосми-ей (93,4%).
Наличие желудочно-кишечной симптоматики у пациентов с СОУГО-19 связано с задержкой диагностики коро-навирусной инфекции и сопряжено с большей потенциальной вероятностью возникновения расстройств, подобных синдрому раздраженного кишечника (СРК), и обострений хронических заболеваний ЖКТ в постинфекционном периоде. Через 6 мес после перенесенного заболевания частота «гастроэнтерологических» жалоб уменьшается, но у части пациентов они остаются, наряду с сохраняющейся слабостью, аносмией и агевзией, неврологическими нарушениями. Диарея может сохраняться более чем у 40%, а боль в животе - у 26% пациентов в постковидном периоде [6].
Эпидемиология поражения кишечника при остром СОУГО-19 и постковидном синдроме на данный момент недостаточно изучена вследствие отсутствия точного определения и критериев диагностики. До настоящего времени нет однозначного представления о механизмах повреждения кишечника при СОУГО-19. По-видимому, патогенез заболевания обусловлен несколькими звеньями, которые определяют развитие клинических симптомов (рис. 1).
Вирус 8АБ5-СоУ-2 может повреждать эпителий кишечника, взаимодействуя с рецепторами к ангиотен-зинпревращающему ферменту 2 (АПФ-2). Высокая экспрессия рецепторов АПФ-2 при СОУГО-19 обнаружена в эпителии тонкой кишки и в меньшей степени - толстой и прямой кишки. Было продемонстрировано, что АПФ-2 регулирует транспорт аминокислот, экспрессию антимикробных пептидов, микробную экологию и воспаление в кишечнике [7]. По-видимому, 8АБ5-СоУ-2 может нарушать регуляцию функций, опосредованных АПФ-2, вследствие конкурентного механизма за этот рецептор или подавления его противовоспалительной активности. Кроме того, желудочно-кишечные проявления могут возникать из-за прямого цитопатического воздействия вируса на слизистую, а также нарушения всасывания, вторичного по отношению к инвазии энтероцитов, или из-за вызванной воспалительной реакции с инфильтрацией плазматических клеток и лимфоцитов в собственной пластинке
Таблица 1. Частота гастроинтестинальных симптомов при инфекции COVID-19 и возможные механизмы их развития [2, 3]
Table 1. Frequency of gastrointestinal symptoms in COVID-19 infection and possible mechanisms of their development [2, 3]
Частота симптома
поражения ЖКТ _
r . Возможные механизмы
при инфекции
COVID-19
Репликация вируса в эпителиоцитах кишечника, ускорение перистальтики, дисбиоз, побочные эффекты лекарственной терапии, инфекция Clostridioides difficile
Воспалительный ответ и нарушение оси «кишечник-мозг» через n. vagus, возможно, центральный механизм
Не ясны, возможно, связаны с тошнотой и рвотой
Не ясны
Не ясны
Прямое поражение вирусом, опосредованное воспалительное маркеров печени - 16% и медикаментозное
Прямое поражение слизистой оболочки вирусом, лекарственно-Гастроинтестинальные индуцированные эрозивно-кровотечения - 1% язвенные изменения,
микротромбоз и гиперкоагуляция с развитием ишемии
кишечника [8]. Соответственно, инфекция 8АБ5-СоУ-2 может быть связана как с микроскопическим воспалением кишечника с инфильтрирующими плазматическими клетками и лимфоцитами и с интерстициальным отеком в собственной пластинке, так и с явным острым геморрагическим колитом с эндоскопически подтвержденным повреждением слизистой оболочки [8, 9]. Гипотеза о воспалении кишечника подтверждается обнаружением значительно повышенных уровней фекальных цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ)-8, у пациентов с СОУГО-19 по сравнению с неинфицированной контрольной группой [10]. Кроме того, примерно у 30-75% пациентов, чаще имеющих желудочно-кишечные проявления, регистрируется повышение фекального кальпротектина [11]. Наличие вирусспецифического иммуноглобулина А (^А) в образцах фекалий позволяет предположить, что ЖКТ может быть иммунологически активен во время инфекции 8АБ5-СоУ-2 [10]. Вполне вероятно, что гомеостаз кишечника и кишечный иммунитет играют важную роль в патогенезе СОУГО-19 и усилении системного воспаления, вызванного инфекцией 8АБ5-СоУ-2, которая характеризуется значительно более высоким уровнем сывороточных ИЛ-6, 8, 10 и фактора некроза опухоли а в тяжелых случаях [10]. Показано, что более высокие уровни фекального ИЛ-23 коррелируют с более тяжелым заболеванием
Диарея - 2-50%
Тошнота и рвота -7,1-8,5%
Потеря аппетита -12-50,2%, в среднем 26,8%
Агевзия/дисгевзия -49,8%
Боль/дискомфорт в животе - 3,9-6,8%
Изменения биохимических
COVID-19, а также обнаружением специфических для кишечного вируса IgA-ответов [10]. Таким образом, иммуно-опосредованные реакции организма в ответ на инфекцию в свою очередь также могут индуцировать воспаление, изменяют проницаемость слизистых оболочек, вызывают развитие микробного дисбаланса в пристеночном слое слизи. Инфекция COVID-19 оказывает наибольшее влияние на микробиом кишечника, даже более значимое, чем классические факторы, такие как гиперлипидемия, бактериальная пневмония и применение антибиотиков, возраст и др. [12]. Эти изменения носят достаточно разнообразный характер и существенно ухудшаются при применении антибиотиков. После выздоровления от COVID-19 микробиом не восстанавливается до значений, типичных для здоровых лиц. Исследования последних 2 лет убедительно показывают важнейшую роль бутиратпродуцирующих бактерий (БПБ) при инфекции COVID-19. Некоторые виды БПБ (Bacteroides dorei, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides massiliensis, Bacteroides ovatus) способны подавлять экспрессию АПФ-2, потенциально препятствуют проникновению коронавируса через кишечник и снижают вирусную нагрузку. Бутират, короткоцепочечная жирная кислота, может усиливать иммунные ответы для защиты хозяев от инфицирования SARS-CoV-2, оказывает прямое противовирусное действие благодаря повышенной секреции муцинов и антимикробных пептидных дефенсинов [13]. Кроме того, бутират как естественный микробный метаболит является физиологическим регулятором нормальной кишечной проницаемости и способствует восстановлению целостности кишечного барьера. Благодаря своим хорошо известным противовоспалительным свойствам бутират уменьшает воспаление кишечника за счет активации ре-гуляторных Т-лимфоцитов и снижает системные воспалительные реакции путем укрепления кишечного барьера и тем самым предотвращения транслокации эндотоксинов и бактерий в другие органы. Бутират также подавляет множественные провоспалительные сигнальные пути, уменьшая характерный для COVID-19 цитокиновый шторм [13]. При этом снижение численности БПБ у пациентов с COVID-19 и соответствующее уменьшение продукции бутирата могут усугубить воспалительный ответ при вирусной пневмонии, способствуя развитию более тяжелых форм заболевания [14]. Дефицит бутирата сохраняется во время течения заболевания COVID-19 даже после выздоровления, что вносит существенный вклад в развитие постковидного кишечного синдрома.
Как указывалось выше, диарея является одним из наиболее частых проявлений поражения кишечника при ко-ронавирусной инфекции как в острой фазе, так и в пост-ковидный период. Клиническая характеристика пациентов с COVID-ассоциированной диареей представлена по результатам метаанализа международных данных, опубликованных Институтом Американской гастроэнтерологической ассоциации (AGA Institute) в 2020 г. [15]:
• как правило, диарея носит легкий или умеренный характер;
• средняя продолжительность диареи - 4,1±2,5 дня (описаны случаи от 1 до 14 дней в острую фазу заболевания), наблюдается до и после диагностики COVID-19;
• частота стула в среднем составляет 5-8 раз в сутки, описаны случаи до 30 раз в сутки;
• диарея, как правило, водная, без слизи и крови, не приводит к дегидратации;
• отсутствие лейкоцитов в копрограмме, токсины Clostridioides difficile не обнаруживаются;
Прямое цитотоксическое действие вируса на слизистую кишечника
Лекарственно-индуцированные поражения кишечника
Стойкое нарушение микробиоты кишечника -j уровня бутират-продуцирующих бактерий
Поражения кишечника, связанные с инфекцией COVID-19
Гиперкоагуляция и микроваскулярный тромбоз кишечника
Инфекция Clostridioides difficile
Иммуноопосредованные воспалительные реакции в кишечнике
Рис. 1. Возможные патогенетические механизмы повреждения кишечника при COVID-19. Fig. 1. Possible pathogenetic mechanisms of intestinal damage in COVID-19.
Остаточное содержание клеток в растворе после удаления сорбентов для Salmonella enteritidis var. Issatschenko, % исходного
100
Полиметил- Смектит Уголь силоксана диоктаэд- активи-полигидрат рический рованный
Лигнин Псиллиум гидро- (Мукофальк) лизный
Рис. 2. Адсорбционная способность различных энтеросорбентов [27].
Fig. 2. Adsorption capacity of various enterosorbents [27].
• у 92% диарея и другие симптомы поражения ЖКТ развились одновременно с респираторными;
• у части пациентов отмечается купирование диареи на фоне противовирусной терапии (лопинавир и ри-тонавир).
Лекарственно-индуцированный генез диареи следует заподозрить на фоне терапии инфекции COVID-19. Так, частота диареи при применении ритонавира и ло-пинавира достигает 24% [16]. Описано возникновение диареи как побочного эффекта применения хлорохина и гидроксихлорохина (как в виде монотерапии, так и в комбинации с азитромицином) [17, 18]. Прием антибиотиков после установления диагноза инфекции COVID-19 играет важную роль в возможном развитии идиопатической ан-тибиотикоассоциированной диареи. Было показано, что у госпитализированных пациентов с COVID-19, получавших антибиотики, диарея наблюдалась в 18,9%, у не получавших антибиотики - в 1,1% случаев [19].
При установлении причины диареи следует помнить о возникновении идиопатической антибиотикоассоцииро-ванной диареи или инфекции Clostridioides difficile у пациентов с COVID-19, если присутствуют:
• связь с антибиотикотерапией;
• появление диареи уже после госпитализации в стационар;
• появление в стуле слизи, крови;
Длительность диарейного и лихорадочного синдромов
Диарея Лихорадка
Рис. 3. Динамика клинических проявлений при острых кишечных инфекциях при терапии Мукофальком [28]. Fig. 3. Dynamics of clinical manifestations in acute intestinal infections during Mucofalk therapy [28].
• длительная, необъяснимая другими причинами диарея у амбулаторных пациентов с наличием факторов риска;
• тяжелое течение COVID-19.
Помимо приема антибиотиков широкого спектра действия в качестве возможных факторов риска инфекции Clostridioides difficile рассматриваются пожилой возраст, по-лиморбидность, прием нестероидных противовоспалительных препаратов и наличие инфекции COVID-19 (т.е. ко-инфекция) [20]. Частота инфекции Clostridioides difficile у пациентов с SARS-CoV-2 оценивается противоречиво. В ретроспективном исследовании, проведенном в Польше, показано, что во время пандемии COVID-19 произошло значительное увеличение инфекции Clostridioides difficile (10,9%) по сравнению с предыдущим периодом (2,6%) [21]. С другой стороны, целый ряд работ демонстрирует отсутствие существенной разницы в частоте возникновения инфекции Clostridioides difficile в стационарах в период пандемии COVID-19 по сравнению с доковидным периодом [22, 23]. В исследовании, проведенном в Испании, показано, что частота нозокомиальной инфекции Clostridioides difficile ниже на 70% в период пандемии COVID-19, несмотря на увеличение частоты приема антибиотиков, по сравнению с предыдущими годами [24]. По мнению ряда авторов, усиленные меры противоинфекционного контроля в стационарах в период пандемии снижают заболеваемость внутриболь-ничными инфекциями, в том числе и Clostridioides difficile, а смертность обусловлена, по-видимому, возрастом пациентов и сопутствующими заболеваниями, а не коинфекцией SARS-CoV-2 и Clostridioides difficile [24, 25].
Инфекция Clostridioides difficile может возникать у пациентов через 2-4 нед (описано даже через 40 дней) после приема антимикробной терапии. В этом случае необходимо выполнение тестов на Clostridioides difficile для исключения данной причины диареи.
При диарее, выраженной интоксикации, дискомфорте в животе, тошноте и/или рвоте у пациентов с новой ко-ронавирусной инфекцией показаны энтеросорбенты [26]. Препараты для энтеросорбции должны отвечать следующим требованиям:
• иметь хорошие сорбционные свойства;
• хорошо эвакуироваться из кишечника;
• не обладать токсическими свойствами и вызывать дис-биоз (в идеале восстанавливать микрофлору кишки);
• быть нетравматичными для слизистой оболочки (в идеале обладать мукоцитопротективным действием);
• обладать хорошими органолептическими свойствами
(особенно важны в детской практике);
• иметь удобную лекарственную форму.
Этим требованиям наиболее соответствует натуральный энтеросорбент псиллиум (Мукофальк), обладающий комплексным механизмом действия на кишечник и весь организм. Мукофальк - лекарственный препарат растительного происхождения, состоящий из оболочки семян Plantago оу&а (подорожник овальный, подорожник индийский). В отличие от грубых и полностью растворимых пищевых волокон эффекты псиллиума (Мукофальк) реализуются как через стимуляцию собственной полезной микробиоты кишечника, что выражается в повышении синтеза короткоцепочечных жирных кислот, в первую очередь бутирата, так и благодаря уникальному содержанию различных фракций пищевых волокон, каждая из которых обеспечивает лечебный эффект при различных видах нарушений функций кишечника. Особый интерес представляют энтеросорбционные, цитопротективные и противовоспалительные свойства псиллиума у пациентов с диареей, развивающейся при СОУШ-инфекции, связанной с вирусным поражением кишечника. В ряде исследований показано, что Мукофальк по адсорбционной способности не уступает смектиту, но при этом снижает рН в просвете кишечника до уровня 3,6, необходимого для торможения роста патогенных микроорганизмов (рис. 2).
Применение Мукофалька при острых кишечных инфекциях приводило к сокращению сроков диарейного (уже на 2-й день) и лихорадочного синдромов (рис. 3).
Таким образом, эффекты псиллиума в острую фазу СОУГО-инфекции у пациентов с диареей предположительно могут реализовываться путем [29]:
1) противоинфекционного действия - энтеросорбции вирусных частиц, уменьшения вирусной нагрузки и дальнейшей передачи вируса фекально-оральным путем;
2) антидиарейного действия - купирования секреторной диареи на уровне тонкой кишки;
3) противовоспалительного действия - цитопротек-тивного и обволакивающего воздействия на слизистую оболочку тонкой и толстой кишки, снижающего вирусное повреждение кишечного эпителия.
Мукофальк при диарее применяется в дозе 1-3 пакетика в день до нормализации стула, затем по 1 пакетику в день в качестве пребиотика. Важно отметить, что Мукофальк является лекарственным препаратом, и сырье псиллиума, которое используется для его производства, проходит именно фармацевтический контроль качества. Часто сырье, используемое в производстве биологически активных добавок, содержащих псиллиум, не отвечает стандартам качества фармацевтической продукции и не может быть использовано для изготовления Мукофалька. Статус лекарственного препарата гарантирует, что в составе Мукофалька используется качественное сырье псиллиу-ма, отвечающее строгим требованиям фармацевтического контроля качества Евросоюза. Это особенно важно, поскольку псиллиум является растительным сырьем, которое необходимо контролировать в плане зараженности вредителями, микробиологической чистоты, содержания тяжелых металлов и радионуклидов.
Гиперкоагуляция и микроваскулярный тромбоз кишечника являются причинами ишемического колита. Ишемия кишечника представляет собой редкое проявление СОУГО-19 и может варьировать от легкой до тяжелой степени. Так, описано 2 клинических случая корона-вирусной инфекции и саморазрешившейся гематохезии
у пожилых пациентов, у которых при эндоскопическом и гистологическом исследовании были выявлены признаки ишемии кишечника [30]. По данным ретроспективного ко-гортного исследования 190 пациентов с тяжелым течением COVID-19, 20 (10,5%) больным потребовалась колэктомия вследствие тромбоза/тромбоэмболии сосудов кишечника. Критерием прогноза развития тяжелого ишемического поражения кишечника явилось значительное повышение уровня D-димера [31]. В многоцентровом итальянском ретроспективном исследовании у 2929 пациентов с COVID-19 продемонстрировано развитие ишемического поражения кишечника у 21 (0,7%) пациента [32]. Компьютерная томография брюшной полости позволяет своевременно распознать ишемию в дополнение к эндоскопическому исследованию, что дало возможность начать лечение и снизить смертность. Тромбоз магистральных брюшных вен был выявлен у 3 пациентов, резекция кишечника потребовалась 4 пациентам. Особенностью гистологических признаков ишемии явилось наличие выраженного эндоте-лиита, вероятно, связанного с тромботическими микроан-гиопатиями.
Еще одной важной клинической ситуацией является изменение состояния кишечника у пациентов с хроническими заболеваниями (воспалительными заболеваниями кишечника - ВЗК, СРК) или их дебют после перенесенной инфекции COVID-19. В настоящее время описано 2 случая впервые возникшего язвенного проктосигмои-дита [33] и случай распространенного язвенного колита (ЯК) [34], связанные с перенесенной инфекцией COVID-19, которая проявлялась только респираторными симптомами. Дебют болезни Крона илеоцекальной локализации описан у молодой пациентки после перенесенной коронавирусной инфекции, у которой в острую фазу отсутствовали гастро-интестинальные симптомы [35]. Предполагается, что SARS-CoV-2, как и другая кишечная инфекция, может явиться триггером развития ВЗК de novo вследствие иммунного дисбаланса, воспаления и изменений кишечной микробио-ты у генетически восприимчивых людей. Высказывалось предположение, что инфекция COVID-19 повышает риск обострения у пациентов в ремиссии ВЗК, в свою очередь активное воспаление слизистой кишки при ВЗК повышает риск заражения коронавирусом вследствие снижения активности защитных механизмов слизистого барьера. По данным анализа международного регистра пациентов ВЗК (SECURE-IBD), проведенного в 2022 г., пациенты с ВЗК и коронавирусной инфекцией чаще испытывали жалобы со стороны ЖКТ, чем пациенты без ВЗК. Диарея и боль в животе были наиболее частыми жалобами как у пациентов с ЯК, так и болезнью Крона, возникали как в обострении, так и в ремиссии ВЗК (29,4% vs 23,3%, р<0,01), чаще требовали госпитализации, но не повышали риск тяжелого течения COVID-19 и смертности [36]. Постковидный синдром выявляется у 40% пациентов с ВЗК, хотя и не влияет на их течение [37]. Согласно международным (ECCO, AGA, IOIBD, BSG) и российским рекомендациям [38] пациентам с ремиссией ВЗК не рекомендовано прерывание поддерживающего лечения в условиях опасности инфицирования SARS-CoV-2, а пероральные и ректальные препараты ме-салазина являются наиболее безопасными и назначаются по стандартным схемам. По нашему опыту ведения пациентов с ЯК в ремиссии на поддерживающей дозе месала-зина, в случае развития у них COVID-инфекции, возможно, следует увеличить дозу месалазина до индукционной c целью снижения риска обострения в период острой фазы коронавирусной инфекции, а также после выздоровления
еще на 6 мес. Применение месалазина также целесообразно при выявлении неспецифических изменений слизистой толстой кишки при колоноскопии при исключении всех возможных причин данных изменений (инфекции, ишеми-ческие нарушения, Clostridioides difficile и др.). Причины таких изменений слизистой оболочки в постковидном периоде неясны и, возможно, являются следствием воздействия на кишку различных агрессивных факторов - собственно действие вируса, лекарственных препаратов (антибиотики, нестероидные противовоспалительные препараты и др.), нарушение микробиоты кишечника, микроциркуляции и др. В данной ситуации применение месалазина оправдано как с точки зрения безопасности, так и его плейотропных эффектов в отношении слизистой толстой кишки [39]:
• противовоспалительное действие: ингибирование липооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты, торможение синтеза и освобождения проста-гландинов и лейкотриенов, ингибирование провоспа-лительных цитокинов;
• антибактериальное действие: ингибирует бактериальный метаболизм, подавляя инвазивность патогенов;
• нормализация кишечной проницаемости и восстановление слизистого барьера: восстановление экспрессии белков плотных контактов клаудина-4 и окклюдина. Оптимальным современным препаратом месалазина
являются гранулы Салофалька с уникальной двойной системой постепенного высвобождения месалазина на всем протяжении толстой кишки, включая прямую, подстроенную под изменения кишечного рН, что позволяет избежать потерь активного вещества даже при диарее и создать высокую концентрацию в слизистой оболочке кишки. Гранулы Салофальк в отличие от таблетированных форм меса-лазина создают большую площадь покрытия пораженной слизистой кишечника. Эти фармакокинетические особенности гранул Салофалька обеспечивают быстрое наступление клинического эффекта (прекращение ректального кровотечения и диареи) уже на 11-й день терапии [40], а также стойкую клинико-эндоскопическую ремиссию ЯК в минимальной дозе 1,5 г/сут, сохраняющуюся, по данным исследования G. Lichtenstein и соавт., у 77,1% пациентов в течение 2,5 года [41]. Гранулы Салофалька применяются 1 раз в день, независимо от приема пищи.
Особенностью патогенеза новой коронавирусной инфекции является формирование СРК-подобного состояния в постковидный период. Так, было показано, что у пациентов, перенесших коронавирусную инфекцию, существенно выше частота развития функциональных нарушений кишечника, функциональной диспепсии и их перекреста через 3 мес и СРК (преимущественно с диареей), функциональной диспепсии и их перекреста через 6 мес по сравнению со здоровой группой контроля [42]. По нашим данным, у пациентов с гастроинтестинальными проявлениями COVID-19 в постинфекционном периоде через 6 мес СРК-подобная симптоматика сформировалась у 50% пациентов [5]. По-видимому, вирус SARS-CoV-2 может являться триггером развития функциональных гастроинтес-тинальных расстройств (рис. 4).
Таким образом, многофакторное влияние SARS-CoV-2 приводит к повреждению эпителиального барьера, дис-биотической реакции, нарушает энергообеспечение как микробиоценоза, так и эпителия кишечника, вызывает неадекватный иммунный ответ. Одним из компонентов этого патологического каскада является дефицит бутира-та не только как источника энергии, но и важнейшей ре-гуляторной молекулы. Поскольку бутират-опосредован-
Вирус SARS-CoV-2
Модуляция АПФ-2~*
Лечение СОУГО-19
Антибиотики Кортикостероиды Противовирусные
средства Гидроксихлорохин Биологические препараты
Психологический дистресс
Нарушение по оси кишка—легкие
Дисбиоз Воспаление Нарушение эпителиального барьера Повышение кишечной проницаемости Висцеральная гиперчувствительность
Нарушение
по оси микробиота-кишка-головной мозг
Активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси
О
а
Рис. 4. Предполагаемые патофизиологические механизмы формирования СРК у пациентов с новой коронавирусной инфекцией [43].
Fig. 4. Proposed pathophysiological mechanisms
for the formation of irritable bowel syndrome in patients
with novel coronavirus infection [43].
Рис. 5. Схема реабилитации кишечника после перенесенной кишечной инфекции [44]. Fig. 5. Scheme of intestinal rehabilitation after an intestinal infection [44].
ные нарушения функции кишечника остаются даже после элиминации SARS-CoV-2 и исчезновения респираторных симптомов, назначение препаратов бутирата в постко-видный период с целью реабилитации кишечника совершенно оправдано. Согласно клиническим рекомендациям Научного общества гастроэнтерологов России «Ведение пациентов с заболеваниями органов пищеварения в период пандемии COVID-19», бутират кальция (Закофальк®) в стандартной дозе (1 таблетка 3 раза в день) может быть использован в качестве адъювантного терапевтического средства с целью коррекции дисбиотических изменений микробиоты, предотвращения вторичной бактериальной инфекции и снижения тяжести вирусного поражения дыхательных путей [38].
Схема реабилитационной терапии толстой кишки после перенесенной кишечной инфекции с применением Закофалька представлена на рис. 5.
У пациентов с легким течением COVID-инфекции с наличием респираторных и интестинальных симптомов назначение Закофалька в дозировке 3 таблетки в день в течение 30 дней приводило к достоверно более быстрой нормализации стула (к 7-му дню), стойкой нормализации частоты и консистенции стула (к 21-му дню) и более выраженному регрессу вздутия и боли в животе. Частота формирования СРК-подобных симптомов после выздоровления от инфекции COVID-19 у пациентов, принимавших Закофальк®, через 1, 3 и 6 мес была достоверно меньше (в 2,6 раза), чем в группе принимавших кишечные адсорбенты [5].
Заключение
Таким образом, в настоящее время патогенез повреждения кишечника при новой коронавирусной инфекции остается неясным и требует дальнейшего глубокого изучения. Воздействие множества агрессивных факторов на кишечник может как формировать длительные функциональные расстройства, так и являться причиной дебюта органических заболеваний. При выборе терапии постковидных нарушений кишечника следует отдавать предпочтение препаратам с плейотропным действием с целью воздействия на различные возможные патогенетические механизмы.
Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.
Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.
Funding source. The author declares that there is no external funding for the exploration and analysis work.
Список сокращений
АПФ-2 - ангиотензинпревращающий фермент 2 БПБ - бутиратпродуцирующие бактерии ВЗК - воспалительные заболевания кишечника ЖКТ - желудочно-кишечный тракт
ИЛ - интерлейкин
СРК - синдром раздраженного кишечника ЯК - язвенный колит IgA - иммуноглобулин A
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Ивашкин В.Т., Шептулин A.A., Зольникова О.Ю., и др. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) и система органов пищеварения. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020;30(2):7-13 [Ivashkin VT, Sheptulin AA, Zolnikova OYu, et al. New Coronavirus Infection (COVID-19) and Digestive System. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2020;30(2):7-13 (in Russian)]. DOI:10.22416/1382-4376-2020-30-3-7
2. Perisetti A, Gajendran M, Mann R, et al. COVID-19 extrapulmonary illness -special gastrointestinal and hepatic considerations. Dis Mon. 2020;66(9):101064. DOI:10.1016/j.disamonth.2020.101064
3. Marasco G, Maida M, Morreale GC, et al. Gastrointestinal Bleeding in COVID-19 Patients: A Systematic Review with Meta-Analysis. Can J Gastroenterol Hepatol. 2021;2021:1-9. DOI:10.1155/2021/2534975
4. Cheung KS, Hung IFN, Chan PPY, et al. Gastrointestinal Manifestations of SARS-CoV-2 Infection and Virus Load in Fecal Samples From a Hong Kong Cohort: Systematic Review and Meta-analysis. Gastroenterology. 2020;159(1):81-95. DOI:10.1053/j.gastro.2020.03.065
5. Aрдатская M^., Буторова Л.И., Калашникова M.A., и др. Гастроэнтерологические симптомы у пациентов с COVID-19 легкой тяжести: возможности оптимизации антидиарейной терапии. Терапевтический архив. 2021;93(8):923-31 [Ardatskaya MD, Butorova LI, Kalashnikova MA, et al. Gastroenterological symptoms in COVID-19 patients with mild severity of the disease: opportunities to optimize antidiarrheal therapy. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2021;93(8):923-31 (in Russian)]. DOI:10.26442/00403660.2021.08.201020
6. Anaya JM, Rojas M, Salinas ML, et al.; Post-COVID study group. Post-COVID syndrome. A case series and comprehensive review. Autoimmun Rev. 2021;20(11):102947. DOI:10.1016/j.autrev.2021.102947
7. Hashimoto T, Perlot T, Rehman A, et al. ACE2 Links amino acid malnutrition to microbial ecology and intestinal inflammation. Nature. 2012;487(7408):477-81. DOI:10.1038/nature11228
8. Zhang H, Li H-B, Lyu J-R, et al. Specific ACE2 expression in small intestinal enterocytes may cause gastrointestinal symptoms and injury after 2019-nCoV infection. Int J Infect Dis. 2020;96(7408):19-24. DOI:10.1016/j.ijid.2020.04.027
9. Carvalho A, Alqusairi R, Adams A, et al. SARS-CoV-2 Gastrointestinal Infection Causing Hemorrhagic Colitis: Implications for Detection and Transmission of COVID-19 Disease. Am J Gastroenterol. 2020;115(6):942-46. DOI:10.14309/ajg.0000000000000667
10. Britton GJ, Chen-Liaw A, Cossarini F, et al. Limited intestinal inflammation despite diarrhea, fecal viral RNA and SARS-CoV-2-specific IgA in patients with acute COVID-19. medRxiv. 2020. DOI:10.1101/2020.09.03.20183947
11. Jena A, Kumar-MP, Singh AK, Sharma V. Fecal calprotectin levels in COVID-19: Lessons from a systematic review on its use in inflammatory bowel disease during the pandemic. Dig Liver Dis. 2021;53(3):295-7. DOI:10.1016/j.dld.2020.10.021
12. Saleh J, Peyssonnaux C, Singh KK, Edeas M. Mitochondria and microbiota dysfunction in COVID-19 pathogenesis. Mitochondrion. 2020;54:1-7. DOI:10.1016/j.mito.2020.06.008
13. Chen J, Hall S, Vitetta L. Altered gut microbial metabolites could mediate the effects of risk factors in Covid-19. Rev Med Virol. 2021;31(5):1-13. DOI:10.1002/rmv.2211
14. Tang L, Gu S, Gong Y, et al. Clinical significance of the correlation between changes in the major intestinal bacteria species and COVID-19 severity. Engineering. 2020;6(10):1178-84. DOI:10.1016/j.eng.2020.05.013
15. Sultan S, Altayar O, Siddique SM, et al. AGA Institute. Electronic address: [email protected]. AGA Institute Rapid Review of the Gastrointestinal and Liver Manifestations of COVID-19, Meta-Analysis of International Data, and Recommendations for the Consultative Management of Patients with COVID-19. Gastroenterology. 2020;159(1):320-34.e27. DOI:10.1053/j.gastro.2020.05.001
16. Barlow A, Landolf KM, Barlow B, et al. Review of emerging pharmacotherapy for the treatment of coronavirus disease 2019. Pharmacotherapy. 2020;40(5):416-37. DOI:10.1002/phar.2398
17. TangW,Cao Z,Han M,et al. Hydroxychloroquine in patients with COVID-19: an open-label, randomized, controlled trial. medRxiv. 2020. DOI:10.1101/2020.04.10.20060558
18. Million M, Lagier J-C, Gautret P, et al. Early treatment of COVID-19 patients with hydroxychloroquine and azithromycin: A retrospective analysis of 1061 cases in Marseille, France. Travel Med Infect Dis. 2020;35(10):101738. DOI:10.1016/j.tmaid.2020.101738
19. Lin L, Jiang X, Zhang Z, et al. Gastrointestinal symptoms of 95 cases with SARS-CoV-2 infection. Gut. 2020;69(6):997-1001. DOI:10.1136/gutjnl-2020-321013
20. Azimirad M, Noori M, Raeisi H, et al. How Does COVID-19 Pandemic Impact on Incidence of Clostridioides difficile Infection and Exacerbation of Its Gastrointestinal Symptoms? Front Med. 2021;8(6):997-1001. DOI:10.3389/fmed.2021.775063
21. Lewandowski K, Rosolowski M, Kaniewska M, et al. Clostridioides difficile infection in coronavirus disease 2019 (COVID-19): an underestimated problem? Pol Arch Intern Med. 2021;131(2):121-7. DOI:10.20452/pamw.15715
22. Yadlapati S, Jarrett SA, Lo KB, et al. Examining the Rate of Clostridioides (Formerly Clostridium) Difficile Infection Pre- and Post-COVID-19 Pandemic: An
Institutional Review. Cureus. 2021;8(6):997-1001. DOI:10.7759/cureus.20397
23. Luo Y, Grinspan LT, Fu Y, et al. Hospital-onset Clostridioides difficile infections during the COVID-19 pandemic. Infect Control Hosp Epidemiol. 2021;42(9):1165-6. DOI:10.1017/ice.2020.1223
24. Ponce-Alonso M, Sáez de la Fuente J, Rincón-Carlavilla A, et al. Impact of the coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic on nosocomial Clostridioides
difficile infection. Infect Control Hosp Epidemiol. 2021;42(4):406-10. DÜI:10.1017/ice.2020.454
25. Sandhu A, Tillotson G, Polistico J, et al. Clostridioides difficile in COVID-19 Patients, Detroit, Michigan, USA, March-April 2020. Emerg Infect Dis. 2020;26(9):2272-4. DOI:10.3201/eid2609.202126
26. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 15 (22.02.2022). Режим доступа: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/ attachments/attaches/000/059/392/original/ВМР_CÜVID-19_V15.pdf. Ссылка активна на 11.07.2022 [Vremennye metodicheskie rekomendatsii. Profilaktika, diagnostika i lechenie novoi koronavirusnoi infektsii (COVID-19). Versiia 15 (22.02.2022). Available at: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/ attaches/000/059/392/original/ВМР_COVID-19_V15.pdf. Accessed: 05.05.2022 (in Russian)].
27. Полевая Е.В., Вахитов Т.Я., Ситкин С.И. Энтеросорбционные свойства псил-лиума (Мукофалька®) и возможные механизмы его действия при кишечных инфекциях. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2011;2:35-9 [Polevaya YeV, Vakhitov TY, Sitkin SI. Enterosorbtion properties of psyllium (Mucofalk®) and its probable mechanisms at intestinal infections. Klinicheskie perspektivy gastroenterologii, gepatologii. 2011;2:35-9 (in Russian)].
28. Тихонова Е.П., Кузьмина Т.Ю., Миноранская Е.И., Миноранская Н.С. Опыт применения Мукофалька® в лечении сальмонеллеза. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2011;4:36-9 [Tikhonova YeP, Kuzmina TYu, Minoranskaya YeI, Minoranskaya NS. The practical issues of application of Mucofalk® in Salmonella infection. Klinicheskie perspektivy gastroenterologii, gepatologii. 2011;4:36-9 (in Russian)].
29. Ахмедов В.А. Коррекция нарушений микробного состава кишечника как потенциальное звено в комплексной терапии пациентов с COVID-19. Терапевтический архив. 2022;94(2):277-82 [Akhmedov VA. Correction of intestinal microbial composition disturbances as a potential link in complex therapy of patients with COVID-19. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2022;94(2):277-82 (in Russian)]. DOI:10.26442/00403660.2022.02.201388
30. Cho M, Liu W, Balzora S, et al. Clinical and Intestinal Histopathological Findings in SARS-CoV-2/COVID-19 Patients with Hematochezia. Case Rep Gastroenterol. 2021;15(1):408-17. DOI:10.1159/000513375
31. Yang C, Hakenberg P, Weiß C, et al. Colon ischemia in patients with severe COVID-19: a single-center retrospective cohort study of 20 patients. Int J Colorectal Dis. 2021;36(12):2769-73. DOI:10.1007/s00384-021-03999-3
32. Norsa L, Bonaffini PA, Caldato M, et al. Intestinal ischemic manifestations of SARS-CoV-2: Results from the ABDOCOVID multicentre study. World J Gastroenterol. 2021;27(32):5448-59. DOI:10.3748/wjg.v27.i32.5448
33. Elbadry M, Medhat MA, Zaky S, El Kassas M. Ulcerative colitis as a possible sequela of COVID-19 Infection: The endless story. Arab J Gastroenterol. 2022;23(2):134-7. DOI:10.1016/j.ajg.2022.01.006
34. Imperatore N, Bennato R, D'Avino A, et al. SARS-CoV-2 as a Trigger for De Novo Ulcerative Colitis. Inflamm Bowel Dis. 2021;27(7):e87-8. DOI:10.1093/ibd/izab040
35. Senthamizhselvan K, Ramalingam R, Mohan P, et al. De Novo Crohn's Disease Triggered After COVID-19: Is COVID-19 More Than an Infectious Disease? ACG Case Rep J. 2021;8(8):e00652. DOI:10.14309/crj.0000000000000652
36. Ungaro RC, Agrawal M, Brenner EJ, et al. New Gastrointestinal Symptoms Are Common in Inflammatory Bowel Disease Patients With COVID-19: Data From an International Registry. Inflamm Bowel Dis. 2022;28(2):314-7. DOI:10.1093/ibd/izab184
37. Salvatori S, Baldassarre F, Mossa M, Monteleone G. Long COVID in Inflammatory Bowel Diseases. J Clin Med. 2021;10(23):5575. DOI:10.3390/jcm10235575
38. Гриневич В.Б., Кравчук Ю.А., Педь В.И., и др. Ведение пациентов с заболеваниями органов пищеварения в период пандемии COVID-19. Клинические рекомендации Научного общества гастроэнтерологов России. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2020;94(7):4-51 [Grinevich VB, Kravchuk YA, Ped VI, et al. Management of patients with digestive diseases during the COVID-19 pandemic: Clinical Practice Guidelines by the Gastroenterological Scientific Society of Russia. Exp Clin Gastroenterol. 2020;94(7):4-51 (in Russian)]. DOI:10.31146/1682-8658-ecg-179-7-4-51
39. Li R, Huang X, Yang L, et al. Integrated Analysis Reveals the Targets and Mechanisms in Immunosuppressive Effect of Mesalazine on Ulcerative Colitis. Front Nutr. 2022;9(7):4-51. DOI:10.3389/fnut.2022.867692
40. Gross V, Bunganic I, Belousova EA, et al. International BUC-57 Study Group. 3g mesalazine granules are superior to 9 mg budesonide for achieving remission in active ulcerative colitis: a double-blind, double-dummy, randomised trial. J Crohns Colitis. 2011;5(2):129-38. DOI:10.1016/j.crohns.2010.11.006
41. Lichtenstein GR, Gordon GL, Zakko S, et al. Long-Term Benefit of Mesalamine Granules for Patients Who Achieved Corticosteroid-Induced Ulcerative Colitis Remission. Dig Dis Sci. 2016;61(1):221-9. DOI:10.1007/s10620-015-3866-7
42. Ghoshal UC, Ghoshal U, Rahman MM, et al. Post-infection functional gastrointestinal disorders following coronavirus disease-19: A case-control study. J Gastroenterol Hepatol. 2022;37(3):489-98. DOI:10.1111/jgh.15717
43. Settanni CR, Ianiro G, Ponziani FR, et al. COVID-19 as a trigger of irritable bowel syndrome: A review of potential mechanisms. World J Gastroenterol. 2021;27(43):7433-45. DOI:10.3748/wjg.v27.i43.7433
44. Захаренко С.М. Постковидные поражения кишечника: механизмы формирования и подходы к терапии. СПб.: Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, 2021 [Zakharenko SM. Postkovidnye porazheniia kishechnika: mekhanizmy formirovaniia i podkhody k terapii. Saint Petersburg: Voenno-meditsinskaia akademiia im. SM. Kirova, 2021 (in Russian)].
Статья поступила в редакцию / The article received: 08.07.2022
OMNIDOCTOR.RU
