CC BY
143
Для корреспонденции
Щикота Алексей Михайлович - кандидат медицинских наук,
доцент, ученый секретарь ГАУЗ МНПЦ МРВСМ ДЗМ
Адрес: 105120, Российская Федерация, г. Москва,
ул. Земляной Вал, д. 53
Телефон: (495) 917-11-49
E-mail: alexmschikota@mail.ru
https://orcid.org/0000-0001-8643-1829
Щикота А.М.1, Погонченкова И.В.1, Турова Е.А.1, Стародубова А.В.2, Носова Н.В.1
Диарея, ассоциированная с COVID-19
COVID-19-associated diarrhea
Shchikota A.M.1, Pogonchenkova I.V.1, Turova E.A.1, Starodubova A.V.2, Nosova N.V.1
1 Государственное автономное учреждение здравоохранения города Москвы «Московский научно-практический центр медицинской реабилитации, восстановительной и спортивной медицины Департамента здравоохранения города Москвы», 105120, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Федеральный исследовательский центр питания и биотехнологии», 109240, г. Москва, Российская Федерация
1 Moscow Centre for Research and Practice in Medical Rehabilitation, Restorative and Sports Medicine; 105120, Moscow, Russian Federation
2 Federal Research Centre of Nutrition, Biotechnology and Food Safety, 109240, Moscow, Russian Federation
Кроме типичной клинической картины респираторных симптомов и интоксикации, для вируса SARS-CoV-2 характерно также гастроэнтеротропное действие. Диарея - один из наиболее частых гастроэнтерологических симптомов COVID-19, который выявляется, по данным разных авторов, в 2-49,5% случаев, в том числе у детей. Наличие диареи усугубляет клиническое состояние пациента, ограничивает возможность проведения необходимых диагностических манипуляций, затрудняет подбор терапии. В статье представлен обзор научной литературы на тему формирования диарейного синдрома у пациентов с COVID-19.
Цель - анализ научных публикаций, посвященных изучению патогенеза, частоты возникновения, клинических особенностей, аспектов диагностики и терапии диареи у пациентов с COVID-19.
Материал и методы. Выполнен поиск научных публикаций по теме на электронном ресурсе PubMed, в поисковой системе Google Scholar и на платформе научной электронной библиотеки eLIBRARY.ru.
Результаты. Патогенез развития диареи при новой коронавирусной инфекции сложен и включает различные механизмы, в числе которых действие вируса на рецепторы ангиотензин-превращающего фермента 2, индуцирующее вос-
Финансирование. Работа не имела спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Щикота А.М., Погонченкова И.В., Турова Е.А., Стародубова А.В., Носова Н.В. Диарея, ассоциированная с COVID-19 // Вопросы питания. 2021. Т. 90, № 6. С. 18-30. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-6-18-30 Статья поступила в редакцию 18.07.2021. Принята в печать 26.10.2021.
Funding. The research had no sponsorship.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Shchikota A.M., Pogonchenkova I.V., Turova E.A., Starodubova A.V., Nosova N.V. COVID-19-associated diarrhea. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2021; 90 (6): 18-30. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-6-18-30 (in Russian) Received 18.07.2021. Accepted 26.10.2021.
палительный процесс в слизистой желудочно-кишечного тракта, нейротропное действие на вегетативную регуляцию моторной активности кишечника, нарушение состава толстокишечной микробиоты, поражение печени и поджелудочной железы. Еще одним важным патогенетическим аспектом развития диареи при COVID-19 является ятроген-ный - побочное действие лекарственных препаратов, применяющихся при лечении новой коронавирусной инфекции и ее осложнений, и активация условно-патогенной клостридиальной флоры кишечника на фоне антибактериальной терапии. Разнообразие патогенетических механизмов формирования диарейного синдрома позволяет говорить о COVID-ассоциированной диарее как о самостоятельном клиническом феномене, характерном для новой коронавирусной инфекции. Обязательным в диагностическом алгоритме пациента с COVID-19 и диареей является исследование анализа кала на токсины Cl. difficile, при этом возможность проведения плановых эндоскопических исследований в период пандемии ограничена. В качестве основных терапевтических подходов при диарейном синдроме на фоне COVID-19 рассматривается соблюдение гигиенических мер, коррекция диеты и нутритивная поддержка, рациональная антибиотикотерапия осложнений COVID-19, осторожное применение антиперистальтических противодиарей-ных препаратов, неспецифическая терапия (противовирусные препараты, регидратация, адсорбенты), назначение пробиотиков и антибактериальных препаратов в случае подтвержденной клостридиальной коинфекции. Заключение. Диарея - частое клиническое проявление COVID-19, которое может оказывать влияние на течение заболевания. Сложный генез диарейного синдрома требует дальнейшего изучения терапевтических стратегий и особенностей нутритивной поддержки пациентов, перенесших COVID-19.
Ключевые слова: COVID-19, диарея, Clostridioides difficile, антибиотик, желудочно-кишечный тракт, пробиотики
In addition to the typical clinical picture of respiratory symptoms and intoxication, the SARS-CoV-2 virus is also characterized by a gastroenterotropic effect. Diarrhea is one of the most common gastroenterological symptoms of COVID-19 and is detected, according to the various authors, in 2-49.5% of cases, including children. The presence of diarrhea aggravates the patient's clinical condition, limits the possibility of carrying out the necessary diagnostic manipulations, and complicates the selection of therapy. The article provides an overview of the scientific literature on the formation of diarrheal syndrome in patients with COVID-19. Objective. Analysis of scientific publications studying the pathogenesis, incidence, clinical features, aspects of diagnosis and therapy of diarrhea in patients with COVID-19.
Material and methods. A search was made for scientific publications on the electronic resources PubMed, Google Scholar and eLIBRARY.ru.
Results. The pathogenesis of diarrhea in a new coronavirus infection is complex and includes, among other things, the effect of the virus on the angiotensin-converting enzyme 2 receptors, inducing an inflammatory process in the gastrointestinal tract mucosa, neurotropic effect on the autonomic regulation of intestinal motor activity, disturbance of the colon microbiota, liver and pancreas damage. Another important pathogenetic aspect of diarrhea in COVID-19 is iatrogenic one, i.e. a side effect of drugs used in the treatment of a new coronavirus infection and its complications, and the activation of opportunistic clostridial intestinal flora against the background of antibiotic therapy. The variety of pathogenetic mechanisms of diarrheal syndrome formation allows us to speak of "COVID-associated diarrhea" as an independent clinical phenomenon characteristic for the new coronavirus infection. Mandatory diagnostic algorithm of a patient with COVID-19 and diarrhea is the fecal analysis test for toxins Cl. difficile, while the possibility of endoscopic examinations during the pandemic is limited. Compliance with the hygiene measures, diet correction and nutritional support, rational antibiotic therapy of COVID-19 complications, careful use of antiperistaltic antidiarrheal drugs, nonspecific therapy (antiviral, rehydration, adsorbents) are considered as the main therapeutic approaches for diarrheal syndrome against the background of COVID-19. The administration of probiotics and antibacterials should be considered in case of confirmed clostridial co-infection.
Conclusion. Diarrhea is a frequent clinical manifestation of COVID-19 and can affect the course of the disease. The complex genesis of diarrheal syndrome requires further study of therapeutic strategies and nutritional support for patients after COVID -19. Keywords: COVID-19, diarrhea, Clostridioides difficile, antibiotic, gastrointestinal tract, probiotics
В декабре 2019 г. в Ухане провинции Хубэй Китайской Народной Республики был зафиксирован первый случай коронавирусной инфекции, вызванной новым штаммом коронавируса, получившим 11 февраля 2020 г. название SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2). 11 марта 2020 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) признала новую коронавирусную инфекцию, названную COVID-19 (Coronavirus disease 2019), пандемией. За 2020 г. количество инфицированных SARS-CoV-2 превысило 83 млн человек, а количество летальных исходов превысило 1,815 млн [1].
Вирус SARS-CoV-2 относится ко II группе патогенности и отличается от других вирусов семейства Coronaviridae более высокой контагиозностью. Превалирующими в типичной клинической картине заболевания являются
симптомы, обусловленные интоксикацией и поражением легких: гипертермия, кашель, одышка, общая слабость, миалгии [2]. Однако, по данным многочисленных исследований, для действия вАЯв-СоУ-2 на организм человека зачастую характерна системность, с полиорганным поражением и полиморфными клиническими проявлениями. В том числе во многих источниках литературы упоминается поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) при СОУЮ-19 [2-4]. Одним из частых последствий гастроэнтеротропного действия вируса является диарея [2, 5]. Подобное действие было характерно и для других представителей семейства Оогопау'1пдае - коронавируса вАЯв-СоУ, наиболее генетически близкого к вАРв-СоУ-2, и МЕЯв-СоУ. От 16 до 73% пациентов, переболевших атипичной пневмонией в Южном Китае в 2002-2003 гг., имели диарею во время заболева-
ния, как правило, в течение 1-й недели; у пациентов с ближневосточным респираторным синдромом (MERS) в 32% случаев отмечено поражение пищеварительного тракта [6].
Кажущаяся простота и небольшая клиническая значимость проблемы диареи при COVID-19 во многом обманчивы: она отягощает состояние пациентов, усугубляет симптомы интоксикации и астенизации, затрудняет выбор антибактериальных препаратов. Диарея является тягостным симптомом, усиливающим расстройства психоэмоционального фона, характерные для периода пандемии. Мультифакторный патогенез развития диареи у больных COVID-19 позволяет говорить о COVID-ассоциированной диарее как о самостоятельном синдроме, типичном для новой коронавирусной инфекции.
Патогенетические аспекты возникновения диареи при COVID-19
Патогенез формирования диареи при COVID-19 представляется сложным и многофакторным, включающим несколько основных патологических механизмов. Наиболее изученный механизм патологического действия вируса SARS-CoV-2, основанный на его взаимодействии с рецепторами ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE2), реализуется не только через альвеолоциты легких, но и через эпителиальные клетки различных отделов ЖКТ. Рецепторы к ACE2 выявлены в эпителии пищевода, подвздошной и толстой кишки [2-4], а нукле-окапсидный белок вируса SARS-CoV-2 определялся в клетках эпителия слюнных желез, желудка, двенадцатиперстной и прямой кишки [7].
Таким образом, вирус может оказывать прямое токсическое действие на эпителиоциты различных отделов ЖКТ, вызывая изменения, которые можно условно охарактеризовать как вирусный энтероколит. В нескольких исследованиях отмечено повышение уровня фекального кальпротектина у пациентов с COVID-19 и персисти-рующей диареей, подтверждающее наличие воспаления. Была отмечена корреляция уровня кальпротектина с повышением интерлейкина-6 и отсутствие корреляции с уровнем С-реактивного белка [8]. Эндоскопическая и морфологическая картина слизистой кишки у пациентов с новой коронавирусной инфекцией подтверждала наличие воспаления: определялось большое количество лимфоцитов и плазмоцитов в собственной пластинке слизистой оболочки, а также интерстициальный отек слизистой без явного ее повреждения [7]. Повышенная экспрессия ACE2 у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника может теоретически приводить к повышенному риску развития диарейного синдрома у данной категории больных.
В литературе широко описано нейротропное действие коронавируса [2, 9]. Воздействуя на механизмы нейро-регуляции кишечника, вирус SARS-CoV-2 потенциально может нарушать его моторную активность, в том числе
усиливая ее и способствуя развитию диареи. Кроме того, поражение ЖКТ может быть проявлением полиорганного поражения при «цитокиновом шторме».
Еще одним важным механизмом формирования диареи при COVID-19 являются изменения качественного и количественного состава микробиоты толстой кишки. По данным исследования T. Zuo и соавт., выполненном на малой выборке больных (15 пациентов с подтвержденным COVID-19), обнаружены нарушения фекального микробиома в виде обогащения условно-патогенными штаммами (Coprobacillus, Clostridium ramosum и Clostridium hathewayi) и истощения полезных комменсалов. Выявленные патологические изменения носили стойкий характер, сохраняясь даже после элиминации вируса и полного регресса респираторной симптоматики. При этом отмечена обратная корреляция между содержанием штаммов Bacteroides dorei, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron и Bacteroides massiliensis (снижающих экспрессию ACE2 в кишечнике в эксперименте на мышах) с уровнем SARS-CoV-2 в образцах кала госпитализированных пациентов [10]. Кроме того, есть публикации о взаимосвязи бактериального профиля микробиоты толстой кишки и тяжести инфекции COVID-19 [11].
В формирование диарейного синдрома при COVID-19 может вносить вклад поражение «больших пищеварительных желез» - печени и поджелудочной железы, вследствие нарушения их экзокринной функции на фоне инфекции. Повреждение печени при новой коронавирус-ной инфекции подтверждено многими исследованиями и выражается в основном в умеренном цитолизе гепа-тоцитов и повышении уровня печеночных трансаминаз, с единичными случаями тяжелого поражения. Клиническая значимость подобных изменений дискутабельна, большинство авторов не отмечают влияния гиперфер-ментемии по печеночным трансаминазам на течение болезни; в подтверждение этого при морфологическом исследовании ткани печени у погибших пациентов не выявлено значительного повреждения гепатоцитов. Однако, кроме гепатоцитов, при COVID-19 могут повреждаться и эпителиоциты желчных протоков, которые экспрессируют рецепторы ACE2 в 20 раз большей концентрации, чем гепатоциты [12]; гипербилирубинемия при этом наблюдается в 10,5-18% случаев [13].
Поражение поджелудочной железы при COVID-19 является относительно редкой клинической ситуацией. По данным одного из исследований по этой проблеме, лабораторные признаки повреждения поджелудочной железы были выявлены у 17% пациентов (9 человек в возрасте от 25 лет до 71 года). У этих пациентов было отмечено более тяжелое клиническое состояние при поступлении, более низкий уровень лимфоцитов CD3 и CD4 и, что важно отметить, более высокая частота встречаемости жалоб на диарею. Повреждение поджелудочной железы обычно сочеталось с поражением сердца и печени и характеризовалось высоким содержанием креатинина и активности лактатдегидрогеназы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глютаматтран-
спептидазы. Однако ни у одного пациента не отмечено тяжелого течения панкреатита, значимо влияющего на клиническое течение заболевания [14].
Важнейшей причиной возникновения диареи у больных COVID-19 являются ятрогенные воздействия. Значительная часть используемых в борьбе с SARS-CoV-2 препаратов обладает теми или иными нежелательными эффектами в отношении ЖКТ, наиболее частым из них является именно диарея, описываемая как побочный эффект для гидроксихлорохина, хлорохина, мефло-хина, лопинавира/ритонавира, фавипиравира, азитро-мицина, тофацитиниба, барицитиниба, парацетамола и ибупрофена. В Китае дополнительным фактором риска развития диареи является использование традиционных фитотерапевтических препаратов с потенциальным слабительным эффектом [15]. По данным одноцентро-вого исследования, проведенного в Китае, трудноизлечимый диарейный синдром отмечался у 55,2% стационарных пациентов, получавших осельтамивир и умифеновир [16].
Вторым важным аспектом проблемы лекарственно-индуцированных поражений ЖКТ является антибиотик-ассоциированная диарея. Несмотря на многочисленные международные и национальные публикации с призывом максимально рационального подхода к антибактериальной терапии у больных новой коронавирусной инфекцией и использования ее только при очевидных признаках присоединения бактериального компонента (гнойного характера мокроты, повышенного прокальци-тонина, лейкоцитоза с нейтрофилезом) [17], на практике этот принцип по-прежнему нередко нарушается. Технические трудности в применении лабораторных исследований в период пандемии, сложности с динамическим наблюдением и контролем амбулаторных пациентов, принцип перестраховки способствуют тому, что антибиотики назначаются большинству больных с симптом-ной формой заболевания (по данным M.J. Cox и соавт., более 70%; по данным X. Yang и соавт., до 94% у больных в критическом состоянии), нередко повторными курсами [18, 19]. Все это является безусловным фактором риска возникновения инфекции Cl. difficile - ведущей причины внутрибольничной диареи.
В ретроспективном исследовании, проведенном в Польше, оценивали частоту выявления инфекции Cl. difficile методом иммуноферментного скрининга на антиген глутаматдегидрогеназы и токсины A и B у 441 пациента в возрасте 18 лет и старше с подтвержденным COVID-19 и диареей и сравнивали с общей частотой в препандемической популяции [20]. Авторы зафиксировали значимое повышение инфицированно-сти Cl. difficile во время пандемии COVID-19 по сравнению с предпандемическим периодом: 10,9 против 2,6% (р<0,0001). Факторами, повышающими риск развития клостридий-ассоциированной диареи были возраст, ан-тибиотикотерапия (кроме азитромицина), длительность госпитализации, ряд сопутствующих патологий (сердца, почек и нервной системы). Прием азитромицина, а также хлорохина и лопинавира/ритонавира, согласно
данным исследования, не увеличивал риск клостридиальной инфекции. Авторы исследования подчеркивают необходимость строго придерживаться протоколов диагностики инфекции Cl. difficile в период пандемии, особенно у пациентов с желудочно-кишечными симптомами. Другое исследование, выполненное в Италии, выявило большую частоту осложнений COVID-19 и больший койко-день у стационарных пациентов с диагностированной инфекцией Cl. difficile [21].
K. Xu и соавт. сообщают о нарушении баланса кишечной микробиоты у ряда инфицированных SARS-CoV-2 на фоне лечения со снижением количества бифидо-и лактобактерий [22]. В исследовании, проведенном в США, оценена коморбидность COVID-19 и диареи, ассоциированной с Cl. difficile, у 9 пожилых пациентов. У всех пациентов развитию диарейного синдрома предшествовала антибактериальная терапия (цефепим, цефтриаксон, меропенем и азитромицин) с медианой длительности применения препаратов до диагностики методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) клостридиальной инфекции, равной 5 дням. По результатам проведенного исследования было выявлено значительное влияние коинфекции Cl. difficile на течение и прогноз коронавирусной инфекции у лиц пожилого возраста: 4 пациента скончались, 1 был переведен в хоспис. Авторы сделали вывод о сложностях дифференциального диагноза клостридий-ассоциированной диареи и диареи как симптома гастроэнтеротропного действия SARS-CoV-2; вследствие этого одним из важных аспектов медикаментозной терапии является рациональное назначение антибактериальных препаратов [23].
Анализируя установленные и доказанные факторы, которые предрасполагают к развитию Cl. difficile-ассоциированной болезни [24], очевидны общие места с обстоятельствами, обусловливающими тяжелое течение COVID-19: госпитализация в стационар, пожилой возраст старше 65 лет, наличие конкурирующей патологии, энтеральное питание, прием иммуносупрессивных и противоопухолевых препаратов (глюкокортикостеро-идов). Таким образом, пациенты с тяжелым течением новой коронавирусной инфекции, получающие антибиотики, в особенности пожилые, являются несомненной группой риска для диареи вследствие коинфекции Cl. difficile.
Частота выявления диареи при COVID-19
Диарея - ведущий симптом поражения пищеварительной системы у пациентов с COVID-19. Как правило, она возникала после клинических проявлений поражения легких - по данным K.P. Patel и соавт., в среднем за 7,3 сут до госпитализации, тогда как респираторные симптомы фиксировались в среднем за 9 сут до госпитализации [25]. Многочисленные эпидемиологические исследования, проведенные в Китае и посвященные оценке клинических симптомов коронавируса, имеют большой разброс цифр по частоте выявления диарей-
ного синдрома. Так, в китайском исследовании она была зафиксирована у 15% из 1012 больных нетяжелыми формами COVID-19 [26]. Другое крупное исследование, базирующееся на анализе 1141 истории болезни стационарных пациентов Уханя, за 7 нед наблюдения выявило гастроэнтерологические жалобы у 183 (16%) пациентов, при этом ведущим симптомом в их структуре (37%) была диарея [27]. Исследование, собравшее информацию о 204 пациентах из 3 больниц провинции Хубэй, указывает на наличие диареи в 29,3% случаев, часто в сочетании с другими гастроэнтерологическими жалобами (тошнота, рвота, абдоминальные боли), при этом у 7 пациентов не было признаков поражения бронхолегочной системы [27]. Авторы публикации отмечают более тяжелое клиническое течение заболевания при поражении ЖКТ. Длительность пребывания пациентов с диареей в стационаре в среднем была больше, чем больных COVID-19 без диареи (16,5±5,2 против 11,8±5,6 сут) [28]. В одном из исследований было отмечено более частое выявление острого респираторного дистресс-синдрома и необходимость применения искусственной вентиляции легких у больных с диареей, нежели у пациентов без поражения ЖКТ (6,76 против 2,08%) [29]. В редких случаях возможно возникновение гематохезиса на фоне диареи и COVID-19, подобный случай в дебюте заболевания также был описан китайскими авторами [30].
F. D'Amico и соавт., собравшие в своей статье сводные данные по частоте встречаемости диареи, основанные на более 20 публикациях из Китая, США и Японии, указывают на возникновение диареи от 2 до 37,2% больных с COVID-19; объединенный анализ всех доступных авторам на тот период времени исследований показал среднюю цифру возникновения диареи при новой коронавирусной инфекции - 10,4% [31]. F. Wang и соавт., анализируя данные исследований, доступные на конец августа 2020 г., указывают цифры встречаемости диареи на фоне COVID-19 от 2 до 49,5% [15] и отмечают увеличение частоты встречаемости диарейного синдрома от более ранних работ к поздним как факт постепенного признания его клинической значимости.
Первый пациент с коронавирусной инфекцией на территории США был госпитализирован с гастроэнтерологической симптоматикой: жалобами на тошноту и рвоту до госпитализации, диарею и дискомфорт в животе, появившиеся в первые дни госпитализации; рибонуклеиновая кислота (РНК) коронавируса была выявлена у него в кале на 7-й день стационарного лечения методом ПЦР [32].
У детей при скудных респираторных симптомах диарея также выявляется достаточно часто: когортное исследование, проведенное в Китае и включившее 171 ребенка с коронавирусной инфекцией, показало наличие диареи в 8,8% случаев [4, 33].
В немногочисленных исследованиях, имевших задачу более детально изучить характер и частоту возникновения диареи при COVID-19, отмечается наличие симптомов со стороны ЖКТ с медианой длительности около
4 сут, с наличием жидкого стула более 3 раз в сутки [29]. При легких и умеренно-тяжелых формах заболевания диарейный синдром также, как правило, протекал в легкой форме, без осложнений и дегидратации, проявляясь жидким стулом с частотой дефекаций до 3 раз в сутки [15]. По данным С. Han и соавт., диарея при легких формах COVID-19 продолжалась от 1 до 14 сут, со средней продолжительностью 5,4±3,1 сут и средней частотой дефекаций 4,3±2,2 в сутки [34].
Диарея и контагиозность SARS-CoV-2
Многие авторы по-прежнему допускают контактный и фекально-оральный путь передачи вируса, наряду с основным доказанным воздушно-капельным [5, 22]. Примерно у половины инфицированных SARS-CoV-2 вирус определяется в кале методом ПЦР, иногда даже при отрицательных фарингеальных мазках. Выявление РНК вируса в кале носит стойкий и длительный характер: у 73 пациентов с COVID-19 в 53,4% случаев положительный анализ кала сохранялся в течение 1-12 сут, у 23,3% пациентов - после отрицательного анализа респираторных проб. У 8 из 10 детей, включенных в это исследование, мазок из прямой кишки на SARS-CoV-2 показывал наличие вируса при отрицательных мазках из носоглотки [4].
Другое крупное китайское исследование выявило методом ПЦР наличие вируса в кале больных COVID-19 в среднем в течение 27,9 сут, что на 11,2 сут дольше, чем было в образцах дыхательных путей [35]. Таким образом, выделение вируса из ЖКТ является обильным и стойким, часто сохраняется после разрешения клинических симптомов; эпидемиологическое значение данного факта по-прежнему требует уточнения.
Диагностические аспекты у больных COVID-19 с диарейным синдромом
Стойкий диарейный синдром у больных COVID-19, влияющий на клиническое течение инфекции, требует, во-первых, исключения клостридиальной коинфекции, а во-вторых, в ряде случаев - эндоскопического обследования для уточнения состояния слизистой кишечника. Таким образом, этим пациентам целесообразно выполнение анализа кала на токсины Cl. difficile и бактериологического исследования кала для исключения других инфекций кишечной группы [25]. Эндоскопические обследования пациентов с диареей в период пандемии ограничены и должны выполняться только по строгим показаниям.
Американское общество желудочно-кишечной эндоскопии расценивает эндоскопические манипуляции на ЖКТ как процедуры высокого риска инфицирования SARS-CoV-2 и рекомендует использование агрессивных средств индивидуальной защиты во время их проведения [36]. Испанское общество патологии пище-
варения и Испанская ассоциация гастроэнтерологов считают лечебную и диагностическую желудочно-кишечную эндоскопию при исследовании нижних отделов ЖКТ в период пандемии COVID-19 процедурой низкого и умеренного риска [37]. Российское эндоскопическое общество рекомендует проводить эндоскопическое вмешательство пациентам с высоким риском инфицирования SARS-CoV-2 и подтвержденным COVID-19 только при угрозе жизни пациента, с условием строгого выполнения комплекса противоэпидемических мероприятий, в стационаре, специализированном для больных COVID-19 [38].
Таким образом, возможность проведения рутинной колоноскопии для оценки состояния слизистой у пациента с COVID-19 и диареей отсутствует. Только клинические признаки псевдомембранозного колита с осложненным течением могут служить достаточным основанием для выполнения данной диагностической процедуры. В качестве косвенных критериев выраженности воспалительных изменений кишечника могут рассматриваться лейкоцитоз и нейтрофилез в общем клиническом анализе крови, с учетом клинико-рентгено-логической картины поражения легких, а также уровень фекального кальпротектина.
Терапевтические подходы к диарее, ассоциированной с COVID-19
Вопросы терапии диарейного синдрома при COVID-19 до настоящего времени изучены недостаточно. Стойкость и длительность нахождения SARS-CoV-2 в кале, возможность бессимптомного выделения вируса при отрицательных мазках из носоглотки прежде всего требуют тщательного соблюдения профилактических мероприятий: личной гигиены, социального дистанцирования, информирования контактных лиц о потенциальном риске инфицирования [2, 25].
Дифференцировать диарею, возникшую в результате патологического действия SARS-CoV-2, и диарею ятрогенного характера вследствие нежелательных эффектов терапии COVID-19 сложно, тем более что могут действовать оба фактора совместно. ВОЗ определяет антибиотик-ассоциированную диарею как >3 эпизодов жидкого стула в течение >2 последовательных дней, появившихся на фоне антибактериальной терапии до 4-недельного срока после ее завершения. С учетом этого в любом диарейном синдроме у пациентов с COVID-19, развившемся на фоне назначения антибактериальных препаратов, нельзя исключить ятро-генный компонент, даже при наличии эпизодов жидкого стула до назначения противовирусной терапии.
У пациентов, не получавших антибиотики и не имеющих лабораторных признаков инфекционного компонента диареи, целесообразно применение неспецифической терапии. В немногочисленных научных публикациях предлагается проведение пациенту рекомендованного соответственно тяжести заболевания лечения
COVID-19 [39], применение адекватной регидратации, контроля уровня калия [31], рекомендуется использование адсорбентов (диоктаэдрический смектит) [40].
Антидиарейные препараты, отрицательно влияющие на перистальтику, могут быть использованы только при наличии твердой уверенности в отсутствии инфекци-онно-воспалительного механизма развития диареи на фоне активации условно-патогенной флоры. С учетом свойства вируса менять состав кишечной микробиоты это практически невозможно, поэтому использование лоперамида и подобных ему антиперистальтических препаратов при COVID-19 противопоказано.
K.P. Patel и соавт. рекомендуют назначать антибактериальные препараты для лечения диареи только в случае подтверждения клостридиальной (бактериальной) коинфекции. В качестве специфической терапии клостридий-ассоциированной диареи в одном исследовании применяли ванкомицин per os и метронидазол внутривенно, у одного из пациентов был использован фекальный трансплантат [25].
При наличии у пациента с COVID-19 и диареей ла-бораторно подтвержденной инфекции Cl. difficile целесообразно использовать имеющиеся терапевтические алгоритмы [24]. Легкое и умеренное течение заболевания корректируется назначением метронидазола или ванкомицина перорально в течение 10 дней; при тяжелом течении возможно совместное применение вышеуказанных антибактериальных препаратов, в том числе парентеральной формы метронидазола, наряду с регидратацией и купированием электролитных нарушений. В качестве дополнения к антибактериальной терапии могут быть использованы адсорбенты, пре-и пробиотики, а также рифаксимин. Фекальный трансплантат, показавший в ряде научных исследований свою высокую эффективность при псевдомембраноз-ном колите [41], имеет на настоящий момент недостаточную доказательную базу и мало распространен в России. Кроме того, техническая процедура трансплантации фекальной микробиоты в период пандемии несет в себе дополнительный риск инфицирования и потому требует существенной реорганизации процесса [42]. В одном исследовании in vitro было показано уменьшение связывания SARS-CoV-2 с клетками кишечника при использовании человеческого а-дефенсина 5 (HD5) за счет его высокой аффинности к рецепторам ACE2 [43].
Роль коррекции толстокишечной микробиоты в терапии диарейного синдрома при COVID-19
Учитывая высокое содержание условно-патогенных микроорганизмов в толстокишечной микробиоте пациентов с COVID-19, частое применение у них антибиоти-котерапии и взаимосвязь дисбиоза с тяжелым течением инфекции [10, 11], восстановление нормального качественного и количественного состава микрофлоры толстой кишки является потенциально перспективной стра-
тегией лечения COVID-ассоциированной диареи. China's National Health Commission и ряд других авторов рекомендуют использовать для лечения диареи у больных с COVID-19 пробиотики [15, 22, 40]. Исследовательская группа Научно-исследовательского института пищевых технологий (Индия) подчеркивает роль микробиоты кишечника, в том числе при респираторных заболеваниях, и на основании системных эффектов применения пробиотиков предполагает их возможное положительное действие при лечении нарушений микробиоты, вызванных инфекцией SARS-CoV-2 или антибиотико-терапией бактериальных осложнений коронавирусной инфекции [44]. Однако, учитывая по-прежнему недостаточную доказательную базу данной группы препаратов, необходимы дополнительные исследования их эффективности при COVID-19 и COVID-ассоциированной диарее.
Среди механизмов положительного действия пробио-тических штаммов называют увеличение пула регулятор-ных Т-лимфоцитов, ограничение активности провоспали-тельных цитокинов, активацию противовирусной защиты, повышение защитных свойств слизистой оболочки как кишки, так и легких [45]. Иммуностимулирующие свойства пробиотиков определяются их структурными компонентами, активирующими цитокины липотейхоевой кислотой, пептидогликанами, лигандами Toll-подобных рецепторов, мурамилдипептидом и др. [46].
Кроме того, существует предположение о возможном ингибирующем влиянии пробиотиков на ACE2, что может ограничивать проникновение вируса SARS-CoV-2 в клетки как легких, так и ЖКТ, таким образом уменьшая системный воспалительный процесс [47]. Например, Lactobacillus paracasei непосредственно содержат ACE2, и включение содержащих его пробиотиков в терапию может потенциально предотвращать инфицирование за счет связывания вируса [48]. Опосредованно через выработку бактериальных метаболитов: коротко-цепочечных жирных кислот, липо- и экзополисахаридов -пробиотические штаммы могут повышать местный иммунитет легких, влияя на синтез интерферона у, иммуноглобулинов А, интерлейкина-12 и активность натуральных киллеров [49, 50]. P. Louca и соавт. на основе опроса подписчиков медицинского приложения о COVID-19 в Великобритании выявили умеренную связь между приемом пробиотиков, ю3-полиненасыщенных жирных кислот, поливитаминов или витамина D и более низким риском инфицирования SARS-CoV-2 у женщин [51].
Только в одном исследовании было показано, что сочетание пробиотиков может снижать частоту диареи у пациентов с COVID-19 [52]. В настоящее время ожидаются результаты исследования по изучению эффективности смеси пробиотических штаммов (Lactobacillus plantarum CECT 7481, Lactobacillus plantarum CECT 7484, Lactobacillus plantarum CECT 7485 и P. acidilactici CECT 7483) у пациентов с новой корона-вирусной инфекцией, которое было завершено в мае 2021 г. (идентификатор NCT04517422 в ClinicalTrials.gov).
Еще одно исследование на популяции из 200 пациентов с COVID-19 было посвящено изучению роли питания и образа жизни в отношении исходов инфекции. Показано, что ежедневное потребление продуктов, содержащих пребиотики, уменьшение потребления сахара, регулярная физическая активность и полноценный сон ассоциированы с более легким течением заболевания и более быстрой элиминацией вируса, что объясняется авторами модулирующим влиянием пробиотиков на микробиом толстой кишки [53].
Нутритивная поддержка у пациентов с COVID-19 и диарейным синдромом
В отношении нутритивной коррекции диарейного синдрома при COVID-19 можно привести рекомендации ВОЗ и British Dietetic Association по диете у пациентов с новой коронавирусной инфекцией [54, 55]. Основные из них - это отказ от приема алкоголя, ограничение жиров на 30% от суточной потребности (за счет насыщенных жиров животного происхождения), увеличение содержания в рационе овощей, фруктов и цельнозер-новых продуктов, в условиях самоизоляции и стационарного лечения - увеличение потребления витамина D, ограничение потребления сахара и соли. Целесообразен прием молочнокислых продуктов, содержащих пробио-тики, для улучшения качественного состава микробиоты и ограничения прикрепления вируса SARS-CoV-2 к мембранам клеток.
Рекомендации по питанию больных COVID-19 представлены также Европейским обществом клинического питания и метаболизма (ESPEN). В них подчеркнуто, что лица c COVID-19 и полиморбидной сопутствующей патологией, а также пожилые пациенты, имеющие повышенный риск неблагоприятных исходов и осложнений, должны в обязательном порядке проходить скрининг и оценку недостаточности питания в соответствии с критериями MUST (Malnutrition Universal Screening Tool, универсальная шкала скрининга недостаточности питания) и NRS-2002 (Nutritional Risk Screening, оценка нутритивного риска), в том числе лица с избыточной массой тела. У пациентов с установленной недостаточностью питания должна быть осуществлена коррекция пищевого статуса, в том числе с введением в рацион достаточного количества витаминов и микроэлементов. В ряде публикаций указывается на необходимость дополнительного введения витамина D, С, селена и цинка у больных COVID-19, но, учитывая отсутствие в настоящий момент времени убедительной доказательной базы данной терапевтической стратегии, витамины и микроэлементы должны назначаться в пределах суточной потребности организма [56]. По данным V. Hawrytkowicz и соавт., потребление ю3-полиненасыщенных жирных кислот при COVID-19 должно составлять 2-4 г/сут, селена - 300-450 мкг/сут, цинка - 30-50 мг/сут, витамина А - 900-700 мкг/сут, витамина Е - 135 мг/сут, витамина D - 20 000-50 000 МЕ/сут, витамина С - 1-2 г/сут, также должны быть назначены витамины В6 и В12; ежедневное потребление калорий должно составлять при
этом не менее 1500-2000, с наличием 75-100 г белка [50]. В систематическом обзоре H. Yisak и соавт. показано, что уровень витамина D коррелирует с тяжестью течения и смертностью от COVID-19, что требует тщательной профилактики его дефицита [57].
Детальные рекомендации по рациону питания, как в период самоизоляции и карантина, так и после перенесенной новой коронавирусной инфекции, были представлены в статье В. А. Тутельяна и Д. В. Никитюка [58]. При реабилитации пациентов после COVID-19 основными принципами диетотерапии являются: повышение иммунологической резистентности за счет разнообразного питания с достаточным количеством белка, жиров, углеводов, витаминов, макро- и микроэлементов; ограничение легкоусвояемых углеводов, соли (до 5 г/сут) и увеличение содержания в рационе продуктов, богатых кальцием, с целью противовоспалительного действия; достаточное количество витаминов С, РР и жидкости (до 1700 мл) для уменьшения интоксикации; обогащение диеты продуктами, содержащими витамин А, витамины группы В (мясо, рыба, пшеничные отруби) и никотиновую кислоту - для нормализации микрофлоры толстой кишки и положительного влияния на сосуды легких и бронхолегочную систему; дробный (4-6 раз/сут) режим питания. С целью коррекции нарушений толстокишечной микробиоты после COVID-19 и антибиотикотерапии пациентам рекомендовано включение в рацион овощей и фруктов, ягод, цельнозерновых злаков, семян, кисломолочной продукции [58].
При недостаточном эффекте от коррекции диеты могут быть использованы специализированные пищевые продукты, которые должны применяться не менее 1 мес и обеспечивать поступление не менее 400 ккал в день, включая >30 г белка в день, с ежемесячной оценкой их эффективности [56].
В случаях когда энтеральное питание не показано или не позволяет достичь целевых показателей пищевого статуса, может быть назначено парентеральное питание. Отдельно сформулированы рекомендации пациентам с COVID-19, которые госпитализированы в отделение реанимации и были интубированы или находились на искусственной вентиляции легких. Им рекомендовано энтеральное питание через назогастраль-ный зонд или, при наличии показаний, парентеральное питание. Однако парентеральное питание назначается только при использовании всех возможностей назначить этой категории пациентов энтеральное питание. Вместе с тем для пациентов с COVID-19 порог перехода на полное или дополнительное парентеральное питание потенциально может быть ниже, чем описанный в стандартных процедурах до пандемии, особенно когда энте-ральное питание плохо переносится [59].
Энтеральное питание также показано экстубирован-ным пациентам, если существует риск дисфагии после отлучения от искусственной вентиляции легких. Для тяжелобольных пациентов рекомендуется непрерывное парентеральное питание вместо болюсного с целью сни-
жения частоты диареи, а также для лучшего контроля уровня глюкозы в крови и минимизации взаимодействия с медицинскими работниками в процессе кормления. И Американское общество парентерального и энтераль-ного питания (ASPEN), и Европейское общество клинического питания и метаболизма (ESPEN) рекомендуют раннее начало энтерального питания при COVID-19 в положении лежа, с приподнятым изголовьем кровати или в обратном положении Тренделенбурга (>10-25°) для уменьшения риска аспирации; также целесообразна временная приостановка кормления в течение 1 ч при смене положения тела пациента [56, 60]. Установка назо-гастрального зонда является процедурой повышенного риска инфицирования для медицинского персонала, так как может спровоцировать у больного кашель, и поэтому требует тщательного соблюдения противоэпидемических мероприятий - использования средств индивидуальной защиты высокого уровня и ограничения количества людей и оборудования в помещении [56]. Приведенные рекомендации не содержат четких правил нутритивной коррекции у пациентов с наличием диареи, однако их можно использовать как общие алгоритмы, в том числе при диарейном синдроме, который часто ассоциирован с мальабсорбцией и мальдигестией, и соответственно, может приводить к недостаточности питания. Важную роль нутритивная поддержка играет и при лечении педиатрического контингента пациентов, особенно с тяжелыми формами инфекции, поскольку «цитокиновый шторм» у детей и подростков может привести к недостаточности питания и саркопении в течение более короткого периода времени, как и нередко наблюдающаяся в детском возрасте ковид-ассо-циированная диарея [61].
Заключение
Диарея нередко возникает у пациентов с COVID-19, в различной степени влияя на клиническое течение основного заболевания и его исходы. Сложный генез возникновения диареи при новой коронавирусной инфекции, включающий мультимодальное гастроэнтеротропное действие вируса SARS-CoV-2 и возможный ятрогенный компонент, позволяет рассматривать ковид-ассоции-рованную диарею как самостоятельный синдром, требующий применения определенных диагностических алгоритмов и терапевтических подходов. Появление новых штаммов вируса, влияние вакцинопрофилактики на клиническое течение заболевания могут менять и без того разнообразную клиническую модель инфекции, в том числе в части гастроэнтерологических проявлений. Требуются новые научные данные о частоте выявления, клиническом значении, особенностях диагностики и лечения диареи у пациентов с COVID-19. Основные терапевтические стратегии в отношении диареи при новой коронавирусной инфекции на данный момент времени включают рациональный подход к антибиотикотерапии, неспецифическое лечение дегидратации и интокси-
кации, при выявлении патогенных клостридиальных штаммов - антибактериальную терапию согласно принятым стандартам. С учетом патогенетических аспектов СОУЮ-19, потенциально важным терапевтическим инструментом при СОУЮ-ассоциированной диарее может стать восстановление и поддержание нормальной микро-биоты кишечника посредством назначения пре- и про-
биотических препаратов, применение которых вместе с тем требует накопления доказательной базы. Одним из основных методов коррекции гастроинтестинальных нарушений у больных СОУЮ-19 является нутритивная поддержка, вид и содержание которой должны базироваться на скрининге и оценке пищевого статуса пациента.
Сведения об авторах
Щикота Алексей Михайлович (Alexey M. Shchikota) - кандидат медицинских наук, доцент, ученый секретарь ГАУЗ МНПЦ МРВСМ ДЗМ (Москва, Российская Федерация) E-mail: alexmschikota@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-8643-1829
Погонченкова Ирэна Владимировна (Irena V. Pogonchenkova) - доктор медицинских наук, директор ГАУЗ МНПЦ МРВСМ ДЗМ (Москва, Российская Федерация) E-mail: PogonchenkovaIV@zdrav.mos.ru https://orcid.org/0000-0001-5123-5991
Турова Елена Арнольдовна (Elena A. Turova) - доктор медицинских наук, заместитель директора по научной работе ГАУЗ МНПЦ МРВСМ ДЗМ (Москва, Российская Федерация) E-mail: aturova55@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-4397-3270
Стародубова Антонина Владимировна (Antonina V. Starodubova) - доктор медицинских наук, доцент, заместитель директора по научной и лечебной работе ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» (Москва, Российская Федерация) E-mail: avs.ion@yandex.ru https://orcid.org/0000-0001-9262-9233
Носова Наталья Владимировна (Natalya V. Nosova) - врач-терапевт филиала № 3 ГАУЗ МНПЦ МРВСМ ДЗМ (Москва, Российская Федерация) E-mail: natanosova@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-0768-0243
Литература
1. COVID-19 Dashboard by the Center for Systems Science and Engineering (CSSE) at Johns Hopkins University (JHU). ArcGIS. Johns Hopkins University. URL: https://origin-coronavirus.jhu. 9. edu/map.html (date of access May 07, 2021)
2. Временные методические рекомендации Министерства здравоохранения России. «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 11 от 05.07.2021. URL: https://static-0.minzdrav.gov.ru/ 10. system/attachments/attaches/000/055/735/original/B%D0%9 C%D0%A0_C0VID-19.pdf
3. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Зольникова О.Ю., Охло-быстин А.В., Полуэктова Е.А., Трухманов А.С. и др. Новая 11. коронавирусная инфекция (COVID-19) и система органов пищеварения // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020. Т. 30, № 3. С. 7—12. DOI: https://doi.org/10.22416/1382-4376-2020-30-3-7 12.
4. Wong S.H., Lui R.N., Sung J.J. COVID-19 and the digestive system // J. Gastroenterol. Hepatol. 2020. Vol. 35, N 5. P. 744-748. DOI: https://doi.org/10.1111/jgh.15047
5. Vetter P., Vu D.L., L'Huillier A.G., Schibler M., Kaiser L., Jac- 13. querioz F. Clinical features of COVID-19 // BMJ. 2020. Vol. 369.
P. m1470. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.m1470
6. WHO issues consensus document on the epidemiology of SARS // Wkly Epidemiol. Rec. 2003. Vol. 78, N 43. P. 373-375.
7. Xiao F., Tang M., Zheng X., Liu Y., Li X., Shan H. Evidence 14. for gastrointestinal infection of SARS-CoV-2 // Gastroenterology. 2020. Vol. 158, N 6. P. 1831-1833.e3. DOI: https://doi. org/10.1053/j.gastro.2020.02.055
8. Perisetti A., Gajendran M., Goyal H. Putative mechanisms of 15. diarrhea in COVID-19 // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2020.
Vol. 18, N 13. P. 3054-3055. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cgh. 2020.06.008
Yachou Y., El Idrissi A., Belapasov V., Ait Benali S. Neuroinvasion, neurotropic, and neuroinflammatory events of SARS-CoV-2: understanding the neurological manifestations in COVID-19 patients // Neurol. Sci. 2020. Vol. 41. P. 2657-2669. DOI: https:// doi.org/10.1007/s10072-020-04575-3
Zuo T., Zhang F., Lui G.C.Y., Yeoh Y.K., Li A.Y.L., Zhan H. et al. Alterations in gut microbiota of patients with COVID-19 during time of hospitalization // Gastroenterology. 2020. Vol. 159, N 3. P. 944-955.e8. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.05.048 Gou W., Fu Y., Yue L., Chen G.-D., Cai X., Shuai M. et al. Gut microbiota, inflammation, and molecular signatures of host response to infection // J. Genet. Genomics. 2021. Vol. 48, N 9. P. 792-802. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jgg.2021.04.002 Feng G., Zheng K.I., Yan Q.Q., Rios R.S., Targher G., Byrne C.D. et al. COVID-19 and liver dysfunction: current insights and emergent therapeutic strategies // J. Clin. Transl. Hepatol. 2020. Vol. 8, N 1. P. 18-24. DOI: https://doi.org/10.14218/JCTH.2020.00018 Chen N., Zhou M., Dong X., Qu J., Gong F., Han Y. et al. Epi-demiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study // Lancet. 2020. Vol. 395, N 10 223. P. 507-513. DOI: https://doi. org/10.1016/S0140-6736(20)30211-7
Wang F., Wang H., Fan J., Zhang Y., Wang H., Zhao Q. Pancreatic injury patterns in patients with COVID-19 pneumonia // Gastroenterology. 2020. Vol. 159, N 1. P. 367-370. DOI: https://doi. org/10.1053/j.gastro.2020.03.055
Wang F., Zheng S., Zheng C., Sun X. Attaching clinical significance to COVID-19-associated diarrhea // Life Sci. 2020.
Vol. 260. Article ID 118312. DOI: https://doi.Org/10.1016/j.lfs. 2020.118312
16. Fang D., Ma J.-D., Guan J.-L., Wang M.-R., Song Y., Tian D.-A. et al. A single-center, descriptive study on the digestive system ofCOVID-19 in patients in Wuhan // Chin. J. Digest. 2020. Vol. 40. P. 5.
17. Малеев В.В., Зайцев А.А., Яковлев С.В. и др. О применении антибактериальной терапии у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 // Русский медицинский журнал. 29.10.2020. URL: https://www.rmj.ru/news/ o-primenenii-antibakterialnoy-terapii-u-patsientov-s-novoy-koronavirusnoy-infektsiey-covid-19/
18. Cox M.J., Loman N., Bogaert D. et al. Co-infections: potentially lethal and unexplored in COVID-19 // Lancet Microbe. 2020. Vol. 1, N 1. P. 11. DOI: https://doi.org/10.1016/S2666-5247(20)30009-4
19. Yang X., Yu Y., Xu J. et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study // Lancet Respir. Med. 2020. Vol. 8. P. 475-481. DOI: https://doi. org/10.1016/S2213-2600(20)30079-5
20. Lewandowski K., Rosolowski M., Kaniewska M., Kucha P., Meler A., Wierzba W. et al. Clostridioides difficile infection in coronavirus disease 2019 (COVID-19): an underestimated problem? // Pol. Arch. Intern. Med. 2021. Vol. 131, N 2. P. 121-127. DOI: https://doi.org/10.20452/pamw.15715
21. Granata G., Bartoloni A., Codeluppi M. et al. The burden of Clostridioides difficile infection during the COVID-19 pandemic: a retrospective case-control study in Italian Hospitals (CloVid) // J. Clin. Med. 2020. Vol. 9, N 12. P. 1-11. DOI: https://doi. org/10.3390/jcm9123855
22. Xu K., Cai H., Shen Y., Ni Q., Chen Y., Hu S. et al. Management of corona virus disease-19 (COVID-19): the Zhejiang experience // Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2020. Vol. 49, N 1. P. 147-157. DOI: https://doi.org/10.3785/j.issn.1008-9292.2020. 02.02
23. Sandhu A., Tillotson G., Polistico J., Salimnia H., Cranis M., Moshos J. et al. Clostridioides difficile in COVID-19 patients, Detroit, Michigan, USA, March-April 2020 // Emerg. Infect. Dis. 2020. Vol. 26, N 9. P. 2272-2274. DOI: https://doi.org/10.3201/ eid2609.202126
24. Ивашкин В.Т., Ющук Н.Д., Маев И.В. и др. Рекомендации российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению Clostridium difficile-ассоциированной болезни // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016. Т. 26, № 5. С. 56-65. DOI: https://doi. org/10.22416/1382-4376-2016-26-5-56-65
25. Patel K.P., Patel P.A., Vunnam R.R., Hewlett A.T., Jain R., Jing R. et al. Gastrointestinal, hepatobiliary, and pancreatic manifestations of COVID-19 // J. Clin. Virol. 2020. Vol. 128. Article ID 104386. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jcv.2020.104386
26. Wang X., Fang J., Zhu Y., Chen L., Ding F., Zhou R. et al. Clinical characteristics of non-critically ill patients with novel coronavirus infection (COVID-19) in a Fangcang Hospital // Clin. Microbiol. Infect. 2020. Vol. 26, N 8. P. 1063-1068. DOI: https://doi. org/10.1016/j.cmi.2020.03.032
27. Agarwal A., Chen A., Ravindran N., To C., Thuluvath P.J. Gastrointestinal and Liver Manifestations of COVID-19 // J. Clin. Exp. Hepatol. 2020. Vol. 10, N 3. P. 263-265. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jceh.2020.03.001
28. Pan L., Mu M., Yang P., Sun Y., Wang R., Yan J. et al. Clinical characteristics of COVID-19 patients with digestive symptoms in Hubei, China: a descriptive, cross-sectional, multicenter study // Am. J. Gastroenterol. 2020. Vol. 115, N 5. P. 766-773. DOI: https:// doi.org/10.14309/ajg.0000000000000620
29. Jin X., Lian J.S., Hu J.H. et al. Epidemiological, clinical and virological characteristics of 74 cases of coronavirus-infected disease 2019 (COVID-19) with gastrointestinal symptoms // Gut. 2020. Vol. 69, N 6. P. 1002-1009. DOI: https://doi.org/10.1136/ gutjnl-2020-320926
30. Guotao L., Xingpeng Z., Zhihui D., Huirui W. SARS-CoV-2 infection presenting with hematochezia // Med. Mal. Infect. 2020.
Vol. 50, N 3. P. 293-296. DOI: https://doi.org/10.1016/j.med-mal.2020.03.005
31. D'Amico F., Baumgart D.C., Danese S., Peyrin-Biroulet L. Diarrhea during COVID-19 infection: pathogenesis, epidemiology, prevention, and management // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2020. Vol. 18, N 8. P. 1663-1672. DOI: https://doi.org/10.1016/j. cgh.2020.04.001
32. Holshue M.L., DeBolt C., Lindquist S. et al. First case of 2019 novel coronavirus in the United States // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 382, N 10. P. 929-936. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJ-Moa2001191
33. Lu X., Zhang L., Du H., Zhang J., Li Y.Y., Qu J. et al.; Chinese Pediatric Novel Coronavirus Study Team. SARS-CoV-2 infection in children // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 382, N 17. P. 1663-1665. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMc2005073
34. Han C., Duan C., Zhang S., Spiegel B., Shi H., Wang W. et al. Digestive symptoms in COVID-19 patients with mild disease severity: clinical presentation, stool viral RNA testing, and outcomes // Am. J. Gastroenterol. 2020. Vol. 115, N 6. P. 916-923. DOI: https:// doi.org/10.14309/ajg.0000000000000664
35. Zheng S., Fan J., Yu F. et al. Viral load dynamics and disease severity in patients infected with SARS-CoV-2 in Zhejiang province, China, January-March 2020: retrospective cohort study // BMJ (Clin. Res. Ed.). 2020. Vol. 369. P. 1443. DOI: https://doi. org/10.1136/bmj.m1443
36. American Society for Gastrointestinal Endoscopy; 2020. ASGE Releases Recommendations for Endoscopy Units in the Era of COVID-19. URL: https://www.asge.org/docs/default-source/ default-document-library/press-release_impact-of-covid-19-on-endoscopy.pdf (date of access July 07, 2021)
37. Martinez E.P.-C. Recommendations by the SEPD and AEG, both in general and on the operation of gastrointestinal endoscopy and gastroenterology units, concerning the current SARS-CoV-2 pandemic // Rev. Esp. Enferm. Dig. 2020. Vol. 112, N 4. P. 319-322. DOI: https://doi.org/10.17235/reed.2020.7052/2020
38. Ассоциация «Эндоскопическое общество "РЭндО"» (Ассоциация «РЭндО»). ФБУН МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора. Организация работы эндоскопических подразделений и обеспечение эпидемиологической безопасности эндоскопических вмешательств в условиях эпидемии новой коронавирусной инфекции. Временные рекомендации (версия 4 от 27 апреля 2020 г.) // Клиническая эндоскопия. 2020. № 1 (56). С. 49-65. URL: https://endoexpert. ru/dokumenty-i-prikazy/vremennye-rekomendatsii-fbun-mniiem-im-gabrichevskogo-i-rendo-versiya-4-0-dlya-endoskopi cheskikh-otd/
39. Song Y., Zhang M., Yin L., Wang K., Zhou Y., Zhou M. et al. COVID-19 treatment: close to a cure? A rapid review of pharmacotherapies for the novel coronavirus (SARS-CoV-2) // Int. J. Antimicrob. Agents. 2020. Vol. 56, N 2. Article ID 106080. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.106080
40. Zhang X., Tang C., Tian D., Hou X., Yang Y. Management of digestive disorders and procedures associated with COVID-19 // Am. J. Gastroenterol. 2020. Vol. 115, N 8. P. 1153-1155. DOI: https:// doi.org/10.14309/ajg.0000000000000728
41. Gupta A., Cifu A.S., Khanna S. Diagnosis and treatment of Clostridium difficile infection // JAMA. 2018. Vol. 320. P. 1031-1032. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2018.12194
42. Ianiro G., Mullish B.H., Kelly C.R. et al. Reorganisation of faecal microbiota transplant services during the COVID-19 pandemic // Gut. 2020. Vol. 69, N 9. P. 1555-1563. DOI: https:// doi.org/10.1136/gutjnl-2020-321829
43. Wang C., Wang S., Li D., Wei D.Q., Zhao J., Wang J. Human intestinal defensin 5 inhibits SARS-CoV-2 invasion by cloaking ACE2 // Gastroenterology. 2020. Vol. 159, N 3. P. 1145-1147.e4. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.05.015
44. Sundararaman A., Ray M., Ravindra P.V., Halami P.M. Role of probiotics to combat viral infections with emphasis on COVID-19 // Appl. Microbiol. Biotechnol. 2020. Vol. 104, N 19. P. 8089-8104. DOI: https://doi.org/10.1007/s00253-020-10832-4
45. Jezewska-Fr^ckowiak J., Lubkowska B., Sobolewski I., Skow-ron P.M. Probiotics in the times of COVID-19 // Acta Biochim. Pol. 2021. Vol. 68. P. 393-398. DOI: https://doi.org/10.18388/ abp.2020_5691
46. Kanauchi O., Andoh A., AbuBakar S., Yamamoto N. Probiotics and paraprobiotics in viral infection: clinical application and effects on the innate and acquired immune systems // Curr. Pharm. Des. 2018. Vol. 24. P. 710-717. DOI: https://doi.org/10.2174/13816 12824666180116163411
47. Mulak A. The impact of probiotics on interactions within the microbiota-gut-lung triad in COVID-19 // Int. J. Food Sci. Nutr. 2021. Vol. 4. P. 577-578. DOI: https://doi.org/10.1080/09637486.2 020.1850651
48. Verma A., Xu K., Du T., Zhu P., Liang Z., Liao S. et al. Expression of human ACE2 in Lactobacillus and beneficial effects in diabetic retinopathy in mice // Mol. Ther. Methods Clin. Dev. 2019. Vol. 14. P. 161-170. DOI: https://doi.org/10.1016Zi.omtm.2019.06.007
49. Lee N.-K., Paik H.-D. Prophylactic effects of probiotics on respiratory viruses including COVID-19: a review // Food Sci. Biotechnol. 2021. Vol. 30. P. 1-9. DOI: https://doi.org/10.1007/s10068-021-00913-z
50. Hawrylkowicz V., Lietz-Kijak D., Kazmierczak-Siedlecka K., Solek-Pastuszka J., Stachowska L., Folwarski M. et al. Patient nutrition and probiotic therapy in COVID-19: what do we know in 2021? // Nutrients. 2021. Vol. 13, N 10. P. 3385. DOI: https://doi. org/10.3390/nu13103385
51. Louca P., Murray B., Klaser K., Graham M.S., Mazidi M., Leem-ing E.R. et al. Modest effects of dietary supplements during the COVID-19 pandemic: insights from 445 850 users of the COVID-19 Symptom Study app // BMJ Nutr. Prev. Health. 2021. Vol. 4, N 1. P. 149-157. DOI: https://doi.org/10.1136/bmjnph-2021-000250
52. Kullar R., Johnson S., McFarland L.V., Goldstein E.J.C. Potential roles for probiotics in the treatment of COVID-19 patients and prevention of complications associated with increased antibiotic use // Antibiotics. 2021. Vol. 4. P. 408. DOI: https://doi.org/10.3390/ antibiotics10040408
53. Hegazy M.A.E., Ashoush O.A., Hegazy M.T., Wahba M., Lithy R.M., Abdel-Hamid H.M. et al. Beyond probiotic legend: ESSAP gut microbiota health score to delineate SARS-COV-2 infection
severity // Br. J. Nutr. 2021. June 7. P. 1-10. DOI: https://doi. org/10/1017/S0007114521001926
54. WHO. Coronavirus disease (COVID-19) advice for the public: myth busters [Electronic resource]. WHO, 2021. URL: https:// www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/ advice-for-public/myth-busters (date of access July 07, 2021)
55. British Dietetic Association. COVID-19/coronavirus — advice for the general public: «Can I boost my immune system through my diet?». 16 Mar 2020 [updated April 14 2020]. BDA. URL: https:// www.bda.uk.com/resource/covid-19-corona-virus-advice-for-the-generalpublic.html (date of access July 07, 2021)
56. Barazzoni R., Bischoff S.C., Breda J., Wickramasinghe K., Krznar-ic Z., Nitzan D. et al. ESPEN expert statements and practical guidance for nutritional management of individuals with SARS-CoV-2 infection // Clin. Nutr. 2020. Vol. 39. P. 1631—1638. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.clnu.2020.03.022
57. Yisak H., Ewunetei A., Kefale B., Mamuye M., Teshome F., Ambaw B. et al. Effects of vitamin D on COVID-19 infection and prognosis: a systematic review // Risk Manag. Healthc. Policy. 2021. Vol. 14. P. 31—38. DOI: https://doi.org/10.2147/RMHP.S291584
58. Тутельян В.А., Никитюк Д.Б. Глобальный вызов XXI века — COVID-19: ответ диетологии // Вопросы питания. 2021. Т. 90, № 5. С. 6—14. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-5-6-14
59. Aguila E.J.T., Cua I.H.Y., Fontanilla J.A.C., Yabut V.L.M., Causing M.F.P. Gastrointestinal manifestations of COVID-19: impact on nutrition practices // Nutr. Clin. Pract. 2020. Vol. 35, N 5. P. 800—805. DOI: https://doi.org/10.1002/ncp.10554
60. Martindale A., Patel J.J., Taylor B., Warren M., McClave S.A. American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (ASPEN) nutrition therapy in the patient with COVID-19 disease requiring ICU care. URL: https://www.nutritioncare.org/Guidelines_ and_Clinical_Resources/Resources_for_Clinicians_Caring_for_ Patients_with_Coronavirus/ (date of access July 07, 2021)
61. Oba J., Carvalho W.B., Silva C.A., Delgado A.F. Gastrointestinal manifestations and nutritional therapy during COVID-19 pandemic: a practical guide for pediatricians // Einstein (Sao Paulo, Brazil). 2020. Vol. 18. Article ID eRW5774. DOI: https://doi.org/10.31744/ einstein_journal/2020rw5774
References
COVID-19 Dashboard by the Center for Systems Science and Engineering (CSSE) at Johns Hopkins University (JHU). ArcGIS. Johns Hopkins University. URL: https://origin-coronavirus.jhu. 8. edu/map.html (date of access May 07, 2021)
Temporary methodological recommendations of the Ministry of Health of Russia. «Prevention, diagnostics and treatment of 9. new coronavirus infection (COVID-19)». The version 11 dated 05.07.2021. URL: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attach-ments/attaches/000/055/735/original/B%D0%9C%D0%A0_ COVID-19.pdf (in Russian)
Ivashkin V.T., Sheptulin A.A., Zol'nikova O.Yu., Okhlobystin A.V., 10. Poluektova E.A., Trukhmanov A.S., et al. New coronavirus infection (COVID-19) and digestive system. Rossiyskiy zhurnal gastroenterology gepatologii, koloproktologii [Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology]. 2020; 30 (3): 7-12. DOI: 11. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2020-30-3-7 (in Russian) Wong S.H., Lui R.N., Sung J.J. COVID-19 and the digestive system. J Gastroenterol Hepatol. 2020; 35 (5): 744-8. DOI: https://doi. org/10.1111/jgh.15047 12.
Vetter P., Vu D.L., L'Huillier A.G., Schibler M., Kaiser L., Jac-querioz F. Clinical features of COVID-19. BMJ. 2020; 369: m1470. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.m1470
WHO issues consensus document on the epidemiology of SARS. Wkly Epidemiol Rec. 2003; 78 (43): 373-5. 13.
Xiao F., Tang M., Zheng X., Liu Y., Li X., Shan H. Evidence for gastrointestinal infection of SARS-CoV-2. Gastroenterol-
ogy. 2020; 158 (6): 1831-3.e3. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gas-tro.2020.02.055
Perisetti A., Gajendran M., Goyal H. Putative mechanisms of diarrhea in COVID-19. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020; 18 (13): 3054-5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cgh.2020.06.008 Yachou Y., El Idrissi A., Belapasov V., Ait Benali S. Neuroinvasion, neurotropic, and neuroinflammatory events of SARS-CoV-2: understanding the neurological manifestations in COVID-19 patients. Neurol Sci. 2020; 41: 2657-69. DOI: https://doi. org/10.1007/s10072-020-04575-3
Zuo T., Zhang F., Lui G.C.Y., Yeoh Y.K., Li A.Y.L., Zhan H., et al. Alterations in gut microbiota of patients with COVID-19 during time of hospitalization. Gastroenterology. 2020; 159 (3): 944-55.e8. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.05.048 Gou W., Fu Y., Yue L., Chen G.-D., Cai X., Shuai M., et al. Gut microbiota, inflammation, and molecular signatures of host response to infection. J Genet Genomics. 2021; 48 (9): 792-802. DOI: https://doi.org/10.1016/jjgg.2021.04.002 Feng G., Zheng K.I., Yan Q.Q., Rios R.S., Targher G., Byrne C.D., et al. COVID-19 and liver dysfunction: current insights and emergent therapeutic strategies. J Clin Transl Hepatol. 2020; 8 (1): 18-24. DOI: https://doi.org/10.14218/JCTH.2020. 00018
Chen N., Zhou M., Dong X., Qu J., Gong F., Han Y., et al. Epi-demiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study.
1.
2.
4
6.
7
Lancet. 2020; 395 (10 223): 507-13. DOI: https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)30211-7
14. Wang F., Wang H., Fan J., Zhang Y., Wang H., Zhao Q. Pancreatic injury patterns in patients with COVID-19 pneumonia. Gastroenterology. 2020; 159 (1): 367-70. DOI: https://doi.org/10.1053/j. gastro.2020.03.055
15. Wang F., Zheng S., Zheng C., Sun X. Attaching clinical significance to COVID-19-associated diarrhea. Life Sci. 2020; 260: 118312. DOI: https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.118312
16. Fang D., Ma J.-D., Guan J.-L., Wang M.-R., Song Y., Tian D.-A., et al. A single-center, descriptive study on the digestive system of COVID-19 in patients in Wuhan. Chin J Digest. 2020; 40: 5.
17. Maleev V.V., Zaytsev A.A., Yakovlev S.V., et al. On the use of antibacterial therapy in patients with a new coronavirus infection COVID-19. Russkiy meditsinskiy zhurnal [Russian Medical Journal]. URL: https://www.rmj.ru/news/o-primenenii-antibak-terialnoy-terapii-u-patsientov-s-novoy-koronavirusnoy-infektsiey-covid-19/ (in Russian)
18. Cox M.J., Loman N., Bogaert D., et al. Co-infections: potentially lethal and unexplored in COVID-19. Lancet Microbe. 2020; 1 (1): 11. DOI: https://doi.org/10.1016/S2666-5247(20)30009-4
19. Yang X., Yu Y., Xu J., et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir Med. 2020; 8: 475-81. DOI: https://doi.org/10.1016/ S2213-2600(20)30079-5
20. Lewandowski K., Rosoiowski M., Kaniewska M., Kucha P., Meler A., Wierzba W., et al. Clostridioides difficile infection in coronavirus disease 2019 (COVID-19): an underestimated problem? Pol Arch Intern Med. 2021; 131 (2): 121-7. DOI: https://doi. org/10.20452/pamw.15715
21. Granata G., Bartoloni A., Codeluppi M., et al. The burden of Clos-tridioides difficile infection during the COVID-19 pandemic: a retrospective case-control study in Italian Hospitals (CloVid). J Clin Med. 2020; 9 (12): 1-11. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm9123855
22. Xu K., Cai H., Shen Y., Ni Q., Chen Y., Hu S., et al. Management of corona virus disease-19 (COVID-19): the Zhejiang experience. Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2020; 49 (1): 147-57. DOI: https://doi.org/10.3785Zj.issn.1008-9292.2020.02.02
23. Sandhu A., Tillotson G., Polistico J., Salimnia H., Cranis M., Moshos J., et al. Clostridioides difficile in COVID-19 patients, Detroit, Michigan, USA, March-April 2020. Emerg Infect Dis. 2020; 26 (9): 2272-4. DOI: https://doi.org/10.3201/eid2609.202126
24. Ivashkin V.T., Yushchuk N.D., Maev I.V., et al. Russian gastro-enterological association recommendation for the diagnosis and treatment of Clostridium difficile-associated disease. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii [Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology]. 2016; 26 (5): 56-65. DOI: https://doi.org/10.22416/1382-4376-2016-26-5-56-65 (in Russian)
25. Patel K.P., Patel P.A., Vunnam R.R., Hewlett A.T., Jain R., Jing R., et al. Gastrointestinal, hepatobiliary, and pancreatic manifestations of COVID-19. J Clin Virol. 2020; 128: 104386. DOI: https://doi.org/10.1016/jjcv.2020.104386
26. Wang X., Fang J., Zhu Y., Chen L., Ding F., Zhou R., et al. Clinical characteristics of non-critically ill patients with novel coronavirus infection (COVID-19) in a Fangcang Hospital. Clin Microbiol Infect. 2020; 26 (8): 1063-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j. cmi.2020.03.032
27. Agarwal A., Chen A., Ravindran N., To C., Thuluvath P.J. Gastrointestinal and Liver Manifestations of COVID-19. J Clin Exp Hepatol. 2020; 10 (3): 263-5. DOI: https://doi.org/10.1016/j. jceh.2020.03.001
28. Pan L., Mu M., Yang P., Sun Y., Wang R., Yan J., et al. Clinical characteristics of COVID-19 patients with digestive symptoms in Hubei, China: a descriptive, cross-sectional, multicenter study. Am J Gastroenterol. 2020; 115 (5): 766-73. DOI: https://doi. org/10.14309/ajg.0000000000000620
29. Jin X., Lian J.S., Hu J.H., et al. Epidemiological, clinical and viro-logical characteristics of 74 cases of coronavirus-infected disease
2019 (COVID-19) with gastrointestinal symptoms. Gut. 2020; 69 (6): 1002-9. DOI: https://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-320926
30. Guotao L., Xingpeng Z., Zhihui D., Huirui W. SARS-CoV-2 infection presenting with hematochezia. Med Mal Infect. 2020; 50 (3): 293-6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.medmal.2020.03.005
31. D'Amico F., Baumgart D.C., Danese S., Peyrin-Biroulet L. Diarrhea during COVID-19 infection: pathogenesis, epidemiology, prevention, and management. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020; 18 (8): 1663-72. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cgh. 2020.04.001
32. Holshue M.L., DeBolt C., Lindquist S., et al. First case of 2019 novel coronavirus in the United States. N Engl J Med. 2020; 382 (10): 929-36. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001191
33. Lu X., Zhang L., Du H., Zhang J., Li Y.Y., Qu J., et al.; Chinese Pediatric Novel Coronavirus Study Team. SARS-CoV-2 infection in children. N Engl J Med. 2020; 382 (17): 1663-5. DOI: https:// doi.org/10.1056/NEJMc2005073
34. Han C., Duan C., Zhang S., Spiegel B., Shi H., Wang W., et al. Digestive symptoms in COVID-19 patients with mild disease severity: clinical presentation, stool viral RNA testing, and outcomes. Am J Gastroenterol. 2020; 115 (6): 916-23. DOI: https:// doi.org/10.14309/ajg.0000000000000664
35. Zheng S., Fan J., Yu F., et al. Viral load dynamics and disease severity in patients infected with SARS-CoV-2 in Zhejiang province, China, January-March 2020: retrospective cohort study. BMJ (Clin Res Ed). 2020; 369: 1443. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj. m1443
36. American Society for Gastrointestinal Endoscopy; 2020. ASGE Releases Recommendations for Endoscopy Units in the Era of COVID-19. URL: https://www.asge.org/docs/default-source/ default-document-library/press-release_impact-of-covid-19-on-endoscopy.pdf (date of access July 07, 2021)
37. Martinez E.P.-C. Recommendations by the SEPD and AEG, both in general and on the operation of gastrointestinal endoscopy and gastroenterology units, concerning the current SARS-CoV-2 pandemic. Rev Esp Enferm Dig. 2020; 112 (4): 319-22. DOI: https:// doi.org/10.17235/reed.2020.7052/2020
38. Association «Endoscopic Society "REndO"» (Association «REndO»). Moscow Research Institute of Epidemiology and Microbiology named after G.N. Gabrichevsky. Organization of work of endoscopic units and provision of epidemiological safety of endoscopic interventions in conditions of epidemic of new coronavirus infection. Temporary recommendations (the version 4 dated 27.04.2020). Klinicheskaya endoskopiya [Clinical Endoscopy]. 2020; 1 (56): 49-65. URL: https://endoexpert.ru/ dokumenty-i-prikazy/vremennye-rekomendatsii-fbun-mniiem-im-gabrichevskogo-i-rendo-versiya-4-0-dlya-endoskopicheskikh-otd/ (in Russian)
39. Song Y., Zhang M., Yin L., Wang K., Zhou Y., Zhou M., et al. COVID-19 treatment: close to a cure? A rapid review of pharma-cotherapies for the novel coronavirus (SARS-CoV-2). Int J Anti-microb Agents. 2020; 56 (2): 106080. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.ijantimicag.2020.106080
40. Zhang X., Tang C., Tian D., Hou X., Yang Y. Management of digestive disorders and procedures associated with COVID-19. Am J Gastroenterol. 2020; 115 (8): 1153-5. DOI: https://doi. org/10.14309/ajg.0000000000000728
41. Gupta A., Cifu A.S., Khanna S. Diagnosis and treatment of Clos-tridium difficile infection. JAMA. 2018; 320: 1031-2. DOI: https:// doi.org/10.1001/jama.2018.12194
42. Ianiro G., Mullish B.H., Kelly C.R., et al. Reorganisation of faecal microbiota transplant services during the COVID-19 pandemic. Gut. 2020; 69 (9): 1555-63. DOI: https://doi.org/10.1136/ gutjnl-2020-321829
43. Wang C., Wang S., Li D., Wei D.Q., Zhao J., Wang J. Human intestinal defensin 5 inhibits SARS-CoV-2 invasion by cloaking ACE2. Gastroenterology. 2020; 159 (3): 1145-7.e4. DOI: https:// doi.org/10.1053/j.gastro.2020.05.015
44. Sundararaman A., Ray M., Ravindra P.V., Halami P.M. Role of probiotics to combat viral infections with emphasis on COVID-
19. Appl Microbiol Biotechnol. 2020; 104 (19): 8089-104. DOI: https://doi.org/10.1007/s00253-020-10832-4
45. Jezewska-Fr^ckowiak J., Lubkowska B., Sobolewski I., Skow-ron P.M. Probiotics in the times of COVID-19. Acta Biochim Pol. 2021; 68: 393-8. DOI: https://doi.org/10.18388/abp.2020_5691
46. Kanauchi O., Andoh A., AbuBakar S., Yamamoto N. Probiotics and paraprobiotics in viral infection: clinical application and effects on the innate and acquired immune systems. Curr Pharm Des. 2018; 24: 710-7. DOI: https://doi.org/10.2174/138161282466 6180116163411
47. Mulak A. The impact of probiotics on interactions within the microbiota-gut-lung triad in COVID-19. Int J Food Sci Nutr. 2021; 4: 577-8. DOI: https://doi.org/10.1080/09637486.2020.1850651
48. Verma A., Xu K., Du T., Zhu P., Liang Z., Liao S., et al. Expression of human ACE2 in Lactobacillus and beneficial effects in diabetic retinopathy in mice. Mol Ther Methods Clin Dev. 2019; 14: 161-70. DOI: https://doi.org/10.1016/j.omtm.2019.06.007
49. Lee N.-K., Paik H.-D. Prophylactic effects of probiotics on respiratory viruses including COVID-19: a review. Food Sci Biotechnol. 2021; 30: 1-9. DOI: https://doi.org/10.1007/s10068-021-00913-z
50. Hawrylkowicz V., Lietz-Kijak D., Kazmierczak-Siedlecka K., Solek-Pastuszka J., Stachowska L., Folwarski M., et al. Patient nutrition and probiotic therapy in COVID-19: what do we know in 2021? Nutrients. 2021; 13 (10): 3385. DOI: https://doi.org/10.3390/ nu13103385
51. Louca P., Murray B., Klaser K., Graham M.S., Mazidi M., Leem-ing E.R., et al. Modest effects of dietary supplements during the COVID-19 pandemic: insights from 445 850 users of the COVID-19 Symptom Study app. BMJ Nutr Prev Health. 2021; 4 (1): 149-57. DOI: https://doi.org/10.1136/bmjnph-2021-000250
52. Kullar R., Johnson S., McFarland L.V., Goldstein E.J.C. Potential roles for probiotics in the treatment of COVID-19 patients and prevention of complications associated with increased antibiotic use. Antibiotics. 2021; 4: 408. DOI: https://doi.org/10.3390/antibi-otics10040408
53. Hegazy M.A.E., Ashoush O.A., Hegazy M.T., Wahba M., Lithy R.M., Abdel-Hamid H.M., et al. Beyond probiotic legend: ESSAP gut microbiota health score to delineate SARS-COV-2
infection severity. Br J Nutr. 2021; June 7: 1-10. DOI: https://doi. org/10/1017/S0007114521001926
54. WHO. Coronavirus disease (COVID-19) advice for the public: myth busters [Electronic resource]. WHO, 2021. URL: https:// www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/ advice-for-public/myth-busters (date of access July 07, 2021)
55. British Dietetic Association. COVID-19/coronavirus - advice for the general public: «Can I boost my immune system through my diet?». 16 Mar 2020 [updated April 14 2020]. BDA. URL: https:// www.bda.uk.com/resource/covid-19-corona-virus-advice-for-the-generalpublic.html (date of access July 07, 2021)
56. Barazzoni R., Bischoff S.C., Breda J., Wickramasinghe K., Krznar-ic Z., Nitzan D., et al. ESPEN expert statements and practical guidance for nutritional management of individuals with SARS-CoV-2 infection. Clin Nutr. 2020; 39: 1631-8. DOI: https://doi. org/10.1016/j.clnu.2020.03.022
57. Yisak H., Ewunetei A., Kefale B., Mamuye M., Teshome F., Ambaw B., et al. Effects of vitamin D on COVID-19 infection and prognosis: a systematic review. Risk Manag Healthc Policy. 2021; 14: 31-8. DOI: https://doi.org/10.2147/RMHP.S291584
58. Tutelyan V.A., Nikityuk D.B. The global challenge of the XXI century - COVID-19: the answer of dietetics. Voprosy pita-niia [Problems of Nutrition]. 2021; 90 (5): 6-14. DOI: https://doi. org/10.33029/0042-8833-2021-90-5-6-14 (in Russian)
59. Aguila E.J.T., Cua I.H.Y., Fontanilla J.A.C., Yabut V.L.M., Causing M.F.P. Gastrointestinal manifestations of COVID-19: impact on nutrition practices. Nutr Clin Pract. 2020; 35 (5): 800-5. DOI: https://doi.org/10.1002/ncp.10554
60. Martindale A., Patel J.J., Taylor B., Warren M., McClave S.A. American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (ASPEN) nutrition therapy in the patient with COVID-19 disease requiring ICU care. URL: https://www.nutritioncare.org/Guidelines_ and_Clinical_Resources/Resources_for_Clinicians_Caring_for_ Patients_with_Coronavirus/ (date of access July 07, 2021)
61. Oba J., Carvalho W.B., Silva C.A., Delgado A.F. Gastrointestinal manifestations and nutritional therapy during COVID-19 pandemic: a practical guide for pediatricians. Einstein (Sao Paulo, Brazil). 2020; 18: eRW5774. DOI: https://doi.org/10.31744/ein-stein_journal/2020rw5774
