CC BY
157
COVID-19
DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-184-12-16-22 УДК 616.34-008.314.4-036.12-08(07)
Особенности поражения кишечника при COVID-19
Сарсенбаева А. С.1, Лазебник Л. Б.2
1 ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России (454092, Российская Федерация, Уральский федеральный округ, Челябинская область, г. Челябинск, ул. Воровского, 64)
2 Московский государственный медико-стоматологический университет им. АИ Евдокимова (Москва, ул. Делегатская, 20\1, г. Москва, Российская Федерация, 127473)
A. S. Sarsenbaeva1, L. B. Lazebnik2
1 Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "South-Ural State Medical University" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (Russia, 454092, Chelyabinsk, Vorovskogo, 64)
2 Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "A. I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry" of the Ministry of Healthcare of the Russion Federation (Delegatskay str., 20\1, Moscow, 127473, Russia)
Для цитирования: Сарсенбаева А. С., Лазебник Л. Б. Особенности поражения кишечника при COVID-19. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2020;184(12): 16-22. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-184-12-16-22
For citation: Sarsenbaeva A. S., Lazebnik L. B. Features of intestinal damage in COVID-19. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2020;184(12): 16-22. (In Russ.) DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-184-12-16-22
H Corresponding author: Сарсенбаева Айман Силкановна, кафедра терапии ИДПО, профессор, д.м.н.
СаРсенбаева Лазебник Леонид Борисович, кафедра Поликлинической терапии, профессор, д.м.н.
Features of intestinal damage in COVID-19
Айман Силкановна Aiman S. Sarsenbaeva
aiman-ss@yandex.ru
Aiman S. Sarsenbaeva, Department of Therapy ICPE, Professor, Doctor of Medical Sciences; Scopus Author ID: 8580282400 Leonid B. Lazebnik, Department of Polyclinic therapy, Professor, doctor of medical Sciences; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8736-5851, Scopus Author ID: 7005446863
Резюме
Настоящий обзор представляет систематизацию литературного материала о характере вовлечении кишечника в па тологический процесс при СОУЮ-19; обсуждается роль феномена «ось кишечник-легкие» в реализации инфекционного процесса, приводится алгоритм выбора безопасной лекарственной терапии у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, анализ факторов риска антибиотик-ассоциированной диареи.
Ключевые слова: ось кишечник-легкие, воспалительные заболевания кишечника, СОУЮ-19, антибиотик-ассоцииро-ванная диарея
Summary
This review presents a systematization of the literature on the nature of intestinal involvement in the pathological process in COVID-19; discusses the role of the "gut-lung axis" phenomenon in the implementation of the infectious process, provides an algorithm for choosing safe drug therapy in patients with inflammatory bowel diseases, and analyzes risk factors for antibiotic-associated diarrhea.
Keywords: gut-lung axis, inflammatory bowel diseases, COVID-19, antibiotic-associated diarrhea
Роль кишечника в формирования патологии при COVID-19
Число подтвержденных случаев заболевания СОУШ-19 в мире прогрессивно увеличивается, доля пациентов, переживших это заболевание, увеличивается, в настоящее время клиницисты и патологи пытаются более детально охарактеризовать варианты и тяжесть повреждений, вызванных 8ЛЯ8-СоУ-2.
Легкие, безусловно, являются первым органом-мишенью инфекции 8ЛЯ8-СоУ-2, но при этом, накапливаются доказательства того, что вирус может распространяться на многие органы и системы, включая сердце, кровеносные сосуды, почки, кишечник и мозг [1]. Поражение желудочно-кишечного тракта часто встречается у пациентов с СОУШ-19, о чем свидетельствует достаточная распространенность в клинике заболевания ано-рексии, диареи, рвоты, тошноты, болей в животе и/или желудочно-кишечных кровотечений, достигающих 50% случаев (варьируя с частотой от 3 до 79% по разным данным), даже при отсутствии респираторных проявлений [2]. Рецепторы ЛСЕ2, которые вирус использует для проникновения в клетки хозяина, экспрессируются в пищеводе, желудке, тонком кишечнике, толстой кишке, печени и поджелудочной железе.
В недавнем систематическом обзоре водянистая диарея отмечена в 9,6% -16% случаев [3]. Кроме того, было показано, что желудочно-кишечные симптомы могут иногда предшествовать поражению дыхательных путей и быть первым проявлением инфекции. [4]. Эти данные свидетельствуют о необходимости включения инфекции 8ЛЯ8-СоУ-2 в дифференциальную диагностику острой диареи, по крайней мере на время текущей пандемии.
Недавние исследования постулировали двунаправленную связь между микробиотой кишечника и легких. Так, было доказано, что трансплантация фекальной микробиоты оказывает влияние на состав микробиоты легких [10], кроме того, было замечено, что резидентные в кишечнике врожденные лимфоидные клетки, участвующие в репарационных функциях, могут перемещаться в легкие под действием воспалительной реакции [11] и таким образом была подтверждена двусторонняя коммуникация через лимфатическую систему, включающая как бактерии, так и их метаболиты [12,13]. Комплекс связей между кишечником и легкими, включая кишечную и легочную микробиоту, их межкомпонентные перекрестные связи, а также перекрестные связи иммунной системы кишечника и легких с локальными или системными взаимодействиями были названы «осью кишечник-легкие» [9].
В экспериментальном исследовании Шапд|, LiF, ШеШ, е! а1., 2014 г [5] было обнаружено, что нарушение микробиоты кишечника связано с более тяжелыми формами респираторного гриппа у мышей, у которых сигналы, исходящие из микробиоты, были способны оказывать свое воздействие на стромальные клетки легких и поддерживать эпителиальные клетки в состоянии противовоспалительной готовности, индуцирование противовирусного состояния в неиммунных клетках. Исходя из этого, можно утверждать, что состав
микробиоты кишечника может оказывать влияние на иммунный ответ против некоторых вирусных респираторных агентов и, таким образом, на исход заболевания. Таким образом, можно выдвинуть гипотезу о предполагаемой роли оси «кишечник-легкие» в модуляции патофизиологии инфекции SARS-CoV-2 и последующей иммунной активации
Независимо от повреждающего действия SARS-CoV-2 на кишечник, необходимо учитывать исходно возможность дисбиоза кишечника и повышенную проницаемость кишечника. Такие условия могут оказывать влияние на заболевания легких через 2 возможных механизма: транслокацию бактерий и их метаболитов или миграцию активированных иммунных клеток. Исследования Bingula R., Filaire M., Radosevic-Robin N. ег al., (2017), Samuelson D. R., Welsh D. A., Shellito J. E. (2015), Huffnagle G. B., Mukherjee S., Hanidziar D., (2018), [6-8] действительно, показали корреляцию между составом кишечной микробиоты и исходом тяжелобольных пациентов с острым респираторным дистресс синдромом, обусловленным транслокацией бактерий из кишечника в легкие, вторичной по отношению к повышенной проницаемости кишечника и альвеоло-капилляров.
На сегодняшний день нет прямых доказательств, подтверждающих предположение о том, что воздействие на ось «кишечник-легкие» может оказывать влияние на течение инфекции SARS-CoV-2. Тем не менее, это остается гипотезой, требующей изучения из-за возможных последствий в клинической практике. Следует отметить, что единственным сообщением, связывающим ось «кишечник-легкие» с COVID-19, были китайские рекомендации, рекомендующие использовать про-биотики у тяжелых пациентов с COVID-19 для сохранения кишечного гомеостаза и предотвращения бактериальной инфекции [14].
Вирусная РНК была обнаружена в образцах фекалий у 50% пациентов COVID-19, и таким образом, была выдвинута версия о возможности фекально-о-ральной передачи для SARS-CoV-2 [15]. В исследовании Xiao et al присутствие РНК SARS-CoV-2 в кале варьировало от 1 до 12 дней, и у почти 25% пациентов продолжали оставаться положительными на РНК вируса образцы кала после отрицательного результата исследования мазка из полости рта и носоглотки; аналогичные результаты были также обнаружены в детских когортах [16,17]. Эти исследования показывают, что фекально-оральный путь, по крайней мере, возможен для SARS-CoV-2 и может даже длиться дольше, чем "обычная" передача вируса воздушно-капельным путем. Однако в исследовании, проведенном Wolfel et al, хотя вирусная РНК была обнаружена в образцах кала пациентов, присутствие инфекционного SARS-CoV-2 не было обнаружено, что ставит под сомнение фактическую способность вируса передаваться фекально-оральным путем [18].
Для объяснения возникновения диареи у пациентов COVID-19 были выдвинуты различные этиопатогенетические гипотезы, включая потерю способности энтероцитов к всасыванию, микроскопическое воспалительное повреждение
слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта [19] и нарушение функции АСЕ2, которая играет признанную роль в поддержании гомеостаза кишечника [20] АСЕ2 распознается вирусом, в связи с этим можно предположить, что его присутствие может ингибировать его регуляторную активность и вызывать дисбиоз кишечника; кроме того, было показано, что экспрессия АСЕ2 понижается с помощью 8АЯ8-СоУ-2 [21], что может еще больше способствовать ограничению функций АСЕ2.
Эндоскопия, выполненная у пациентов с СОУГО-19 с диареей, не выявила макроскопических изменений слизистой оболочки, но микроскопическое исследование выявило выраженную
инфильтрацию собственной пластинки лимфоцитами. Кроме того, в недавнем письме Effenberg et al. сообщили о более высоком уровне фекального кальпротектина у госпитализированных пациентов COVID-19 с диареей по сравнению с пациентами, без указаний на диарею [22].
Примечательно, что в недавнем обзоре высказывались предположения о возможной роли диареи как прогностического фактора при COVID-19. Убедительной корреляции не было обнаружено: в некоторых исследованиях желудочно-кишечные симптомы коррелировали с худшими исходами, в то время как другие результаты предполагали, что никакой ассоциации не было [23].
Выбор препаратов для безопасного ведения пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника в период пандемииSARS-CoV-2
Наблюдательные исследования, сообщающие об отсутствии тяжелых случаев заболевания у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), проживающих в эпидемических районах, могут свидетельствовать о том, что эта популяция на самом деле находится в группе более низкого риска [24, 25], и иммуномодуляторы, возможно, в этом сыграли определенную роль. Предварительные данные Регистра Эпиднадзорной эпидемиологии коронавируса (ЗЕСиЯЕ-ШЭ) показали, что увеличение возраста, >2 сопутствующих заболеваний, системные кортикостероиды и суль-фасалазин или месаламин выступают как факторы риска у пациентов с ВЗК для тяжелой степени СОУГО-19. Анализ по влиянию аминосалицилатов действительно удивляет: исходы могут зависеть от неизвестных (сочетанных)факторов или биологической активности препарата, но четкая интерпретация на сегодняшний день невозможна [26].
Кортикостероиды, являющиеся основой для лечения многих иммунноопосредованных заболеваний, ассоциировались с худшими исходами при гриппозной пневмонии [27] и снижением вирусного клиренса у пожилых пациентов с респираторным синдромом [28, 29]. Современные данные указывают на нежелательность их использования при СОУШ-19, поскольку их применение было связано с более высокой смертностью, более длительной госпитализацией и более высоким риском вторичных бактериальных инфекций [30] кроме того, исследование 8ЕСиЯЕ-1ВЭ показало, что системные кортикостероиды значительно повышают риск госпитализации, потребность в интенсивной терапии, следовательно, назначение стероидов должно быть осторожным и взвешенным у пациентов, не страдающих СОУГО-19, и следует избегать приема преднизолона >20 мг/сут [31].
Тиопурины снижают количество и функцию активированных Т-клеток 32, их назначение связано с повышенным риском развития вирусных инфекций [32]. На сегодняшний день нет достаточных доказательств того, что тиопурины действительно могут повышать риск заражения 8АЯ8-СоУ-2. Поскольку они все еще продолжают оказывать свое иммуносупрессивное действие в течение
нескольких недель после прекращения лечения, снижение дозы и прекращение терапии в настоящее время не рекомендуются [31].
Анти-ФНО-агенты ассоциированы с повышением инфекционного риска [33]; однако ФНО может играть патогенетическую роль в тяжелых случаях COVID-19, поскольку он может вызывать повышенную экспрессию ACE2 и гибель лимфоцитов [34]. Tursi et al сообщили о случае быстрого выздоровления молодого человека с ВЗК и COVID-19, получавшего лечение адалимумабом [35].
В реестре SECURE-IBD анти-ФНО-агенты, по-видимому, не влияли на течение COVID-19, в то время как комбинированная терапия (ан-ти-ФНО и тиопурины) были связаны с худшими исходами [26]. В настоящее время рекомендуется продолжение лечения анти-ФНО79; кроме того, Адалимумаб изучается в качестве препарата выбора для лечения синдрома цитокинового шторма при COVID-19 [36].
Применение ведолизумаба и устекинумаба не связано с повышенным риском развития вирусных инфекций, и в настоящее время рекомендуется продолжение лечения, без отмены [31]. Ведолизумаб по механизму действия является кишечно-селектив-ным агентом, который предотвращает самонаведение лимфоцитов; по опыту применения при других тяжелых вирусных инфекциях (клиническое исследование фазы 1) у пациентов с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) не увеличивало вирусную нагрузку [37].
Устекинумаб нацелен на субъединицу Р40, общую для IL-12 и IL-23, блокируя таким образом прайминг ^1-клеток и активацию ^17-клеток. Подавление ответа Th17 теоретически может способствовать смягчению цитокинового шторма COVID-19, но это свойство еще не опробовано.
Блокада JAK-киназ приводит к более широкому подавлению цитокин-опосредованных реакций. Ингибирование JAK 1 и 3 подавляет IFNy, который играет важную роль в вирусном клиренсе [37], связан с повышенным риском развития инфекции опоясывающего герпеса [38] и наоборот, ингибирование JAK 2 было предложено в качестве терапевтической стратегии для COVID-19 [39]. Пока
никаких окончательных выводов по тофацитинибу (ингибитору JAK 1 и 3) нельзя сделать в отношении SARS-CoV-2: прекращение лечения в настоящее время не рекомендуется, но следует избегать начала лечения в эпидемических районах, за исключением случаев отсутствия альтернативы [40].
При ведении пациентов с ВЗК в качестве реципиентов для трансплантации фекальной микробиоты, как эффективного средства лечения рецидивирующей инфекции Clostridium difficile [64, 65] нужно помнить о потенциальной опасности внедрения вируса COVID-19 через фекальный трансплантат.
Антибиотико-ассоциированная диарея
С учетом патогенетических механизмов воспалительного (нередко деструктивного) характера в организме пациента, ожидаемы и постинфекционные желудочно-кишечные расстройства. Кроме того, препараты с потенциальными желудочно-кишечными, панкреатическими и гепатобилиарными побочными эффектами, такие как антибиотики, противовирусные препараты, гидроксихлорохин и биологические препараты, часто используются для лечения пациентов, пораженных COVID-19.
В клинических исследованиях диарея у взрослых обычно определяется как > 3 жидких стула/ сут на протяжении более чем 2 суток [43, 44]. ААД определяется как диарея, связанная с лечением антибиотиками, либо во время приема антибиотиков, либо в течение 8 недель после прекращения приема антибиотиков[44], а при исследовании кала выявляются признаки дисбиоза.
В связи с широким применением антибиотиков частота ААД постепенно увеличивается и в некоторых исследованиях достигает 35% [45, 46]. Это напрямую связано с применением антибиотиков [46]. CDAD составляет приблизительно 10% -20% ААД [47] и, таким образом, считается распространенным патогеном, вызывающим ААД [45,49]. ААД стало серьезным осложнением заболеванием, особенно у тяжелобольных пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [50]. Поэтому профилактика ААД крайне важна для тяжелобольных пациентов.
Различные типы антибиотиков представляют различные риски для ААД [45]. В настоящее время исследования по ААД [51-53] у тяжелобольных лиц показало, что частота ААД может достигать 21,6% даже в случаях, когда применяется монотерапия антибиотиками [50]. Однако факторы, связанные с ААД у пациентов отделений интенсивной терапии с монотерапией антибиотиками, не достаточно изучены.
Проявления ААД могут включать легкую диарею, лихорадку, боль в животе, вздутие живота, повышенное количество лейкоцитов или токсический мегаколон, токсический шок, полиорганную дисфункцию и даже смерть [51]. Вследствие тяжелых нарушений кишечной флоры, тяжелобольные пациенты часто становятся мишенью для патогенных представителей флоры, таких как Clostridium difficile, Staphylococcusaureus, Candida albicans. При этом многие факторы, такие как продолжительность применения антибиотиков, комбинированное применение антибиотиков, пожилой возраст и уровень сывороточного альбумина, связаны с возникновением ААД [50, 54].
Наибольшей агрессивностью в плане воздействия на флору кишечника и ААД обладают противогрибковые препараты, бета-лактамные и многие
антибиотики [45, 46, 50]. Исследование Hong Zhou, Qiang Xu, Yu Liu, and Li-Tao Guo, 2020 г [55] показывает, что повышенный риск развития ААД возникает толькопри использовании ингибиторов бета-лактамаз, что согласуется с результатами предыдущего исследования [43].
Исследования Puri BK, Hakkarainen-Smith JS, Monro JA. (2015) [56] показали, что цефалоспорины являются также серьезными предрасполагающими факторами для развития ААД.
Основная проблема ААД может быть связана с эмпирическим применением антибиотиков и специфическим состоянием здоровья пациента отделения интенсивной терапии, ведь пациенты в отделении интенсивной терапии находятся в критическом состоянии и для их лечения часто подбираются антибиотики высокого класса с широким спектром действия. Сообщения в литературе указывают на то, что продолжительность воздействия антибиотиков и продолжительность пребывания в стационаре являются факторами риска развития ААД, особенно когда курс длится более 3 дней и когда два или более антибиотика используются вместе [52, 57], но в исследовании Hong Zhou, Qiang Xu, Yu Liu, and Li-Tao Guo (2020) [55] подчеркивается, что продолжительность применения антибиотиков и время пребывания в отделении интенсивной терапии были факторами риска развития ААД у пациентов отделения интенсивной терапии, получавших даже монотерапию антибиотиками, в 66.03% случаев по причине легочной инфекции. В этом исследовании статистически значимые различия (все Р < 0,05) были обнаружены между двумя группами по следующим переменным: средний возраст, заболеваемость сахарным диабетом, длительность применения ингибиторов протонной помпы и длительность приема антибиотиков (10,24 ± 5,94 против 6,19 ± 3,11 (значение достоверно). По сравнению с пациентами без ААД, пациенты с ААД имели более длительное время пребывания в ОРИТ (15,89 ± 10,69 д против 8,49 ± 6,31 д, р < 0.001). Однако статистически значимых различий между двумя группами по следующим переменным: пол, артериальная гипертензия, парентеральное питание, желудочно-кишечная хирургия, время голодания более 72 ч, уровень альбумина, количество лейкоцитов, использование глюкокортикоидных добавок, оценка APACHE II или смертность в отделении интенсивной терапии. Из 209 зарегистрированных пациентов 125 (59,81%) получали лечение бета-лактамными антибиотиками в комбинации с ингибиторами ферментов; 39 (18,66%) пациентов получали лечение карбапенемами; 23 (11,00%) пациента получали лечение цефалоспоринами; 12 (5,74%) пациентов
получали лечение фторхинолонами; 4 (1,91%) пациента получали лечение противогрибковыми препаратами; 2 (0,96%) пациента получали лечение гликопептидами; и 4 (1,91%) пациента получали лечение оксазолидинонами; 2 (0,96%) пациента лечили гликопептидами. У пациентов, получавших бета-лактамные антибиотики в комбинации с ингибиторами ферментов, частота АДД была выше, чем у пациентов, не получавших этот вид терапии (26,40% против 14,29%, Р = 0,037). Достоверных различий в частоте ААД с другими формами монотерапии антибиотиками не выявлено.
Также доказуемо, что возраст и сопутствующие заболевания являются факторами риска развития ААД [58,59]. Одно из исследований показало, что пожилые пациенты более склонны к ААД[60], так, частота ААД у пациентов в возрасте > 65 лет составляет 10-37% [61]. Пациенты с хроническими сопутствующими заболеваниями и полиорганной дисфункцией, получающие лечение антибиотиками, также могут быть более склонны к ААД [58,59]. Многомерный логистический регрессионный анализ не выявил никакой корреляции наличия сахарного диабета с ААД. Это может быть связано с конкретными пациентами ОРИТ, поступившими в течение нашего периода исследования, у которых, возможно, были различия в факторах риска развития ААД.
Существуют данные о том, что длительность применения ингибиторов протонной помпы была связана с ААД у пациентов, получавших монотерапию антибиотиками [62,63]. К числу других факторов риска ААД относят также хиругические вмешательства на органах брюшной полости и применение глюкокортикоидов. Предыдущие исследования также показали, что чем дольше пребывание в больнице, тем выше риск ААД, а пребывание в больнице в течение > 2 недель коррелирует с частотой ААД [52,57]. Более длительное пребывание в стационаре пациентов свидетельствует о более тяжелом состоянии пациента, большем количестве факторов риска развития ААД и повышенном потенциале заражения ААД. Время пребывания в отделении интенсивной терапии (8,49 ± 6,31 сут против 15,89 ± 10,69 сут) было ниже в группе без ААД, чем в группе ААД (Р < 0.001), что указывает
Литература | References
1. Pan A, Liu L, Wang C, et al. Association of public health interventions with the epidemiology of the COVID-19 outbreak in Wuhan, China. JAMA. 2020 doi: 10.1001/ jama.2020.6130.
2. Ong J, Young BE, Ong S. COVID-19 in gastroenterolo-gy: a clinical perspective. Gut. 2020;69:1144-1145. doi: 10.1136/gutjnl-2020-321051.
3. Tian Y, Rong L, Nian W, et al. Review article: gastrointestinal features in COVID-19 and the possibility of faecal transmission. Aliment Pharmacol Ther. 2020;51:843-851.
4. D'Amico F, Baumgart DC, Danese S, Peyrin-Biroulet L. Diarrhea During COVID-19 Infection: Pathogenesis, Epidemiology, Prevention, and Management. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020 Jul;18(8):1663-1672. doi: 10.1016/j.cgh.2020.04.001. Epub 2020 Apr 8. PMID: 32278065; PMCID: PMC7141637.
на факт увеличения при ААД времени пребывания в отделении интенсивной терапии пациентов. Однако существенной разницы в показателях смертности, связанной с ОИТ, между этими двумя группами не было.
Таким образом, для профилактики ААД у пациентов отделений интенсивной терапии следует рационально применять антибиотики, а также строго контролировать применение и время использования вспомогательных препаратов, таких как ингибиторы протонной помпы. В будущем необходимы более релевантные исследования для анализа использования антибиотиков и ААД.
Пожалуй, самый важный открытый вопрос, на который нужно ответить, звучит так: «что происходит с пациентами после выздоровления от СОУШ-19 и как вирус влияет на их организм?» В отношении кишечных инфекций, вызванных 8АЯ8-СоУ-2 или пандемическими изменениями окружающей среды, следует отметить, что они как минимум, могут привести к функциональным желудочно-кишечным расстройствам, связанным со стрессом (например, реактивация СРК и постинфекционный СРК) [66].
Заключая настоящий обзор, следует отметить, что кишечник является вторым по частоте органом-мишенью при СОУШ-19, интеракция кишечной и легочной микробиоты в конечном итоге способна оказать влияние на исход заболевания, иммуносупрессивная терапия генно-инженерными биологическими препаратами воздействует на ключевые факторы патогенеза СОУШ-19, осложнения антибактериальной терапии в виде антибиотикоассоциированной диареи ожидаемы у пациентов пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями и полиорганной дисфункцией.
Не вызывает сомнения, что как сам факт инфицирования 8АЯ8-СоУ-2, так и массивные лекарственные вмешательства, применяемые при лечении тяжелых форм этого заболевания, могут привести развитию поражений кишечника разной степени, вплоть до псевдомембранозного колита. Подобные соображения были озвучены в ряде сообщений на недавно закончившемся 23 съезде НОГР в рамках 15 Национального конгресса терапевтов.
5. Wang J, Li F, Wei H, Lian ZX, Sun R, Tian Z. Respiratory influenza virus infection induces intestinal immune injury via microbiota-mediated Th17 cell-dependent inflammation. J Exp Med. 2014 Nov 17;211(12):2397-410. doi: 10.1084/jem.20140625. Epub 2014 Nov 3. Erratum in: J Exp Med. 2014 Dec 15;211(13):2683. Erratum in: J Exp Med. 2014 Nov 17;211(12):2396-7. PMID: 25366965; PMCID: PMC4235643.
6. Bingula R, Filaire M, Radosevic-Robin N, et al. Desired turbulence? Gut-lung axis, immunity, and lung cancer. J Oncol. 2017;2017:5035371. doi: 10.1155/2017/5035371. Epub 2017 Sep 17. PMID: 29075294; PMCID: PMC5623803.
7. Samuelson DR, Welsh DA, Shellito JE. Regulation of lung immunity and host defense by the intestinal microbiota. Front Microbiol. 2015;6:1085.
8. Huffnagle GB. The Microbiota and Allergies/Asthma What Is the Evidence Linking Changes in the Microbiota to the Development of Allergic Disease?www.plospathogens.org.
9. Enaud R, Prevel R, Ciarlo E, et al. The Gut-Lung Axis in Health and Respiratory Diseases: A Place for Inter-Organ and Inter-Kingdom Crosstalks. Front Cell Infect Microbiol. 2020 Feb 19;10:9. doi: 10.3389/ fcimb.2020.00009. PMID: 32140452; PMCID: PMC7042389.
10. Madan JC, Koestler DC, Stanton BA, et al. Serial analysis of the gut and respiratory microbiome in cystic fibrosis in infancy: interaction between intestinal and respiratory tracts and impact of nutritional exposures. mBio. 2012 Aug 21;3(4): e00251-12. doi: 10.1128/mBio.00251-12. PMID: 22911969; PMCID: PMC3428694.
11. Huang Y, Mao K, Chen X, et al. S1P-dependent interorgan trafficking of group 2 innate lymphoid cells supports host defense. Science. 2018;359:114-119.
12. Trompette A, Gollwitzer ES, Yadava K, et al. Gut microbiota metabolism of dietary fiber influences allergic airway disease and hematopoiesis. Nat Med. 2014;20:159-166.
13. McAleer JP, Kolls JK. Contributions of the intestinal microbiome in lung immunity. Eur J Immunol. 2018;48:39-49.
14. Gao QY, Chen YX, Fang JY. 2019 Novel coronavirus infection and gastrointestinal tract. J Dig Dis. 2020;21:125-126.
15. Wang W, Xu Y, Gao R, et al. Detection of SARS-CoV-2 in different types of clinical specimens. JAMA. 2020.
16. Xing YH, Ni W, Wu Q, et al. Prolonged viral shedding in feces of pediatric patients with coronavirus disease 2019. J Microbiol Immunol Infect. 2020.
17. Xu Y, Li X, Zhu B, et al. Characteristics of pediatric SARS-CoV-2 infection and potential evidence for persistent fecal viral shedding. Nat Med. 2020;26:502-505.
18. Wolfel R, Corman VM, Guggemos W, et al. Virological assessment of hospitalized patients with C0VID-2019. Nature. 2020:1-5.
19. Gu J, Han B, Wang J. COVID-19: gastrointestinal manifestations and potential fecal-oral transmission. Gastroenterology. 2020.
20. Hashimoto T, Perlot T, Rehman A, et al. ACE2 links amino acid malnutrition to microbial ecology and intestinal inflammation. Nature. 2012;487:477-481.
21. Verdecchia P, Cavallini C, Spanevello A, et al. The pivotal link between ACE2 deficiency and SARS-CoV-2 infection. Eur J Intern Med. 2020:1-0. www.elsevier.com/ locate/ejim. Accessed May 7, 2020.
22. Effenberger M, Grabherr F, Mayr L, et al. Faecal calpro-tectin indicates intestinal inflammation in COVID-19. Gut. 2020. doi: 10.1136/gutjnl-2020-321388.
23. Litao G, Jingjing S, Yu L, Lei Z, Xiaona H, Zhijing Z. Risk Factors for Antibiotic-Associated Diarrhea in Critically Ill Patients. Med Sci Monit. 2018;24:5000-5007.
24. Norsa L, Indriolo A, Sansotta N, et al. Uneventful course in IBD patients during SARS-CoV-2 outbreak in northern Italy. Gastroenterology. 2020.
25. An P, Ji M, Ren H, et al. Protection of 318 inflammatory bowel disease patients from the outbreak and rapid spread of COVID-19 infection in Wuhan, China. SSRN Electron J. 2020.
26. Brenner EJ, Ungaro RC, Gearry RB, et al. Corticosteroids, but not TNF antagonists, are associated with adverse COVID-19 outcomes in patients with inflammatory bowel diseases: results from an international registry. Gastroenterology. 2020. doi: 10.1053/j.gastro.2020.05.032.
27. Ni YN, Chen G, Sun J, et al. The effect of corticosteroids on mortality of patients with influenza pneumonia: a systematic review and meta-analysis. Crit Care. 2019;23:99.
28. Lee N, Allen Chan KC, Hui DS, et al. Effects of early corticosteroid treatment on plasma SARS-associated coronavirus RNA concentrations in adult patients. J Clin Virol. 2004;31:304-309.
29. Arabi YM, Mandourah Y, Al-Hameed F, et al.; Saudi Critical Care Trial Group Corticosteroid therapy for critically ill patients with middle east respiratory syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2018;197:757-767.
30. Yang Z, Liu J, Zhou Y, et al. The effect of corticosteroid treatment on patients with coronavirus infection: a systematic review and meta-analysis. J Infect. 2020.
31. Rubin DT, Abreu MT, Rai V, et al. Management of patients with Crohn's disease and ulcerative colitis during the COVID-19 pandemic: results of an International Meeting. Gastroenterology. 2020.
32. O'Connor A, Qasim A, O'Morain CA. The long-term risk of continuous immunosuppression using thioguanides in inflammatory bowel disease. Ther Adv Chronic Dis. 2010;1:7-16.
33. Bonovas S, Fiorino G, Allocca M, et al. Biologic therapies and risk of infection and malignancy in patients with inflammatory bowel disease: a systematic review and network meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016;14:1385-1397.e10.
34. Mehta AK, Gracias DT, Croft M. TNF activity and T cells. Cytokine. 2018;101:14-18.
35. Tursi A, Angarano G, Monno L, et al. COVID-19 infection in Crohn's disease under treatment with adalimum-ab. Gut. 2020;69:1364-1365.
36. Anon. Chinese Clinical Trial Register (ChiCTR) - The World Health Organization International Clinical Trials Registered Organization Registered Platform http://www.chictr.org.cn/showprojen.aspx?proj=49889. Accessed May 9, 2020.
37. Sneller MC, Clarridge KE, Seamon C, et al. An open-label phase 1 clinical trial of the anti-a4ß7 monoclonal antibody vedolizumab in HIV-infected individuals Sci Transl Med. 2019;11.
38. Sandborn WJ, Ghosh S, Panes J, et al.; Study A3921063 Investigators Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, in active ulcerative colitis. N Engl J Med. 2012;367:616-624.
39. Wu D, Yang XO. TH17 responses in cytokine storm of COVID-19: an emerging target of JAK2 inhibitor fed-ratinib. J Microbiol Immunol Infect. 2020;53:368-370.
40. Mao R, Liang J, Shen J, et al.; Chinese Society of IBD, Chinese Elite IBD Union; Chinese IBD Quality Care Evaluation Center Committee Implications of COVID-19 for patients with pre-existing digestive diseases. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5:425-427.
41. Ianiro G, Maida M, Burisch J, et al. Efficacy of different faecal microbiota transplantation protocols for Clostridium difficile infection: a systematic review and meta-analysis. United European Gastroenterol J. 2018;6: 1232-1244.
42. Ianiro G, Murri R, Sciumè GD, et al. Incidence of bloodstream infections, length of hospital stay, and survival in patients with recurrent clostridioides difficile infection treated with fecal microbiota transplantation or antibiotics: a prospective cohort study. Ann Intern Med. 2019;171:695-702.
43. Surawicz CM, Brandt LJ, Binion DG, et al. Guidelines for diagnosis, treatment, and prevention of Clostridium difficile infections. Am J Gastroenterol. 2013;108:478-98; quiz 499.
44. Khanna S, Pardi DS, Aronson SL, et al. The epidemiology of community-acquired Clostridium difficile infection: a population-based study. Am J Gastroenterol. 2012;107:89-95.
45. Tian CF, Su BY, Li YJ, Tong YH, Zhao XH, Liang JY, Li SB, Gao BL. Management of antibiotic-associated pseudomembranous colitis in Non-hospitalized and hospitalized patients. Pak J Pharm Sci. 2016;29:1805-1810.
46. Zhang Y, Sun J, Zhang J, Liu Y, Guo L. Enzyme Inhibitor Antibiotics and Antibiotic-Associated Diarrhea in Critically Ill Patients. Med Sci Monit. 2018;24:8781-8788.
47. Bartlett JG. Clinical practice. Antibiotic-associated diarrhea. N Engl J Med. 2002;346:334-339.
48. Blaabjerg S, Artzi DM, Aabenhus R. Probiotics for the Prevention of Antibiotic-Associated Diarrhea in Outpatients-A Systematic Review and Meta-Analysis. Antibiotics (Basel) 2017;6:21.
49. Högenauer C, Hammer HF, Krejs GJ, Reisinger EC. Mechanisms and management of antibiotic-associated diarrhea. Clin Infect Dis. 1998;27:702-710.
50. D'Souza AL, Rajkumar C, Cooke J, Bulpitt CJ. Probiotics in prevention of antibiotic associated diarrhoea: meta-analysis. BMJ. 2002;324:1361.
51. Issa I, Moucari R. Probiotics for antibiotic-associated diarrhea: do we have a verdict? World J Gastroenterol. 2014;20:17788-17795.
52. Ruiter-Ligeti J, Vincent S, Czuzoj-Shulman N, Abenhaim HA. Risk Factors, Incidence, and Morbidity Associated With Obstetric Clostridium difficile Infection. Obstet Gynecol. 2018;131:387-391.
53. McFarland LV, Ozen M, Dinleyici EC, Goh S. Comparison of pediatric and adult antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile infections. World J Gastroenterol. 2016;22:3078-3104.
54. McFarland LV. Antibiotic-associated diarrhea: epidemiology, trends and treatment. Future Microbiol. 2008;3:563-578.
55. Hong Zhou, Qiang Xu, Yu Liu, and Li-Tao GuoRisk factors, incidence, and morbidity associated with antibiotic-associated diarrhea in intensive care unit patients receiving antibiotic monotherapy. World J Clin Cases. 2020 May 26; 8(10): 1908-1915.Published online 2020 May 26. doi: 10.12998/wjcc.v8.i10.1908
56. Puri BK, Hakkarainen-Smith JS, Monro JA. The potential use of cholestyramine to reduce the risk of developing Clostridium difficile-associated diarrhoea in patients receiving long-term intravenous ceftriaxone. Med Hypotheses. 2015;84:78-80.
57. Videlock EJ, Cremonini F. Meta-analysis: probiotics in antibiotic-associated diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther. 2012;35:1355-1369.
58. Shen NT, Maw A, Tmanova LL, Pino A, Ancy K, Crawford CV, Simon MS, Evans AT. Timely Use of Probiotics in Hospitalized Adults Prevents Clostridium difficile Infection: A Systematic Review With Meta-Regression Analysis. Gastroenterology. 2017;152:1889-1900.e9.
59. Evans CT, Safdar N. Current Trends in the Epidemiology and Outcomes of Clostridium difficile Infection. Clin Infect Dis. 2015;60 Suppl 2: S66-S71.
60. Huang H, Wu S, Wang M, Zhang Y, Fang H, Palmgren AC, Weintraub A, Nord CE. Molecular and clinical characteristics of Clostridium difficile infection in a University Hospital in Shanghai, China. Clin Infect Dis. 2008;47:1606-1608.
61. Xie C, Li J, Wang K, Li Q, Chen D. Probiotics for the prevention of antibiotic-associated diarrhoea in older patients: a systematic review. Travel Med Infect Dis. 2015;13:128-134.
62. Ma H, Zhang L, Zhang Y, Liu Y, He Y, Guo L. Combined administration of antibiotics increases the incidence of antibiotic-associated diarrhea in critically ill patients. Infect Drug Resist. 2019;12:1047-1054.
63. Howell MD, Novack V, Grgurich P, Soulliard D, Novack L, Pencina M, Talmor D. Iatrogenic gastric acid suppression and the risk of nosocomial Clostridium difficile infection. Arch Intern Med. 2010;170:784-790.
64. McFarland LV. Meta-analysis of probiotics for the prevention of antibiotic associated diarrhea and the treatment of Clostridium difficile disease. Am. J. Gastroenterol. 2006;101:812-822. doi: 10.1111/j.1572-0241.2006.00465.x.
65. McFarland LV. Systematic review and meta-analysis of Saccharomyces boulardii in adult patients. World J. Gastroenterol. 2010;16:2202-2222. doi: 10.3748/wjg. v16.i18.2202.
66. Post-COVID-19 global health strategies: the need for an interdisciplinary approach. Aging Clin Exp Res. 2020 Jun 11: 1-8. doi: 10.1007/s40520-020-01616-x [Epub ahead of print]. Gemelli Against COVID-19 Post-Acute Care Study Group
