CC BY
89
Для корреспонденции
Махова Анна Александровна - доктор медицинских наук, доцент кафедры клинической фармакологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) Адрес: 119991, Российская Федерация, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2
Телефон: (495) 609-19-91
E-mail: [email protected]
https://orcid.org/0000-0001-9817-9886
Ших Е.В., Махова А.А., Астаповский А.А., Перков А.В.
Перспективы пробиотических штаммов бифидобактерий и энтерококков в лечении и профилактике заболеваний гастроэнтерологического профиля
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 119991, г. Москва, Российская Федерация
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation (Sechenov University), 119991, Moscow, Russian Federation
В последние годы пристальное внимание уделяется изучению микробиоты кишечника; все больше исследований подтверждают конкретные изменения в составе микробиоты при некоторых патологических состояниях. Штаммы Enterococcus faecium и Bifidobacterium longum являются естественными симбио-тическими бактериями, населяющими желудочно-кишечный тракт. Профиль безопасности и эффективности широко используемых в качестве пробиотиков бифидобактерий тщательно изучен. Отклонения в их видовом составе, разнообразии, относительной численности были зарегистрированы при некоторых заболеваниях.
Цель исследования - обоснование необходимости и изучение перспектив включения пробиотических штаммов бифидобактерий и энтерококков в комплексную терапию заболеваний гастроэнтерологического профиля. Материал и методы. В данном обзоре проведен анализ данных библиографических баз статей по медицинским наукам MEDLINE и PubMed-NCBI. Результаты и обсуждение. Опубликованные данные свидетельствуют о положительном влиянии бифидобактерий на состояние здоровья человека, начи-
Финансирование. Исследование проведено без финансовой поддержки. Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликтов интересов.
Для цитирования: Ших Е.В., Махова А.А., Астаповский А.А., Перков А.В. Перспективы пробиотических штаммов бифидобактерий и энтерококков в лечении и профилактике заболеваний гастроэнтерологического профиля // Вопросы питания. 2021. Т. 90, № 2. С. 15-25. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-2-15-25
Статья поступила в редакцию 24.02.2021. Принята в печать 11.03.2021.
Funding. The study was carried out without financial support. Conflict of interests. The authors declare no conflicts of interest.
For citation: Shikh E.V., Makhova A.A., Astapovskiy A.A., Perkov A.V. Prospects of probiotic strains of bifidobacteria and enterococcus in treatment and prevention of diseases in gastroenterology. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2021; 90 (2): 15-25. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-2-15-25 (in Russian) Received 24.02.2021. Accepted 11.03.2021.
Prospects of probiotic strains of bifidobacteria and enterococcus in treatment and prevention of diseases in gastroenterology
Shikh E.V., Makhova A.A., Astapovskiy A.A., Perkov A.V.
ная от непосредственного воздействия внутри желудочно-кишечного тракта, переходя к модулированию иммунной системы и в целом оказывая системное влияние на организм путем изменения содержания различных медиаторов. Пробиотические штаммы Enterococcus faecium способствуют сохранению и увеличению роста эндогенных видов бифидо- и лактобактерий. Дополнительный прием, а также стимуляцию роста и активности пробиотических штаммов в кишечнике можно рассматривать как потенциальный подход к борьбе с пищевыми кишечными патогенами, к терапии лактазной недостаточности и синдрома раздраженного кишечника.
Заключение. Патогенетически обосновано включение пробиотиков в комплексную терапию лактазной недостаточности при синдроме раздраженного кишечника, а также антибиотик-ассоциированной диареи.
Ключевые слова: пробиотики, микробиота кишечника, противовоспалительное действие, лактазная недостаточность, антибиотик-ассоциированная диарея, синдром раздраженного кишечника, Bifidobacterium longum, Enterococcus faecium
Variability of the intestinal microbiota has been under close scientific study in recent years; more and more studies confirm specific changes in microbiota under certain pathologies. Enterococcus faecium and Bifidobacterium longum strains are naturally occurring symbiotic bacteria that inhabit the gastrointestinal tract. The safety and efficacy profile of bifidobacteria, widely used as probiotics, has been thoroughly studied. Deviations in species composition, diversity, and relative abundance have been reported for some diseases.
The aim of the research was to substantiate the need and to study the prospects for the inclusion of probiotics strains of bifidobacteria and enterococci in the complex therapy of gastroenterological diseases.
Material and methods. The data from MEDLINE and PubMed-NCBI bibliographic databases have been analyzed in this review.
Results and discussion. The published data indicate the positive effect of bifidobacteria on human health, starting from a direct effect inside the gastrointestinal tract, moving to modulating the immune system and, in general, the systemic effect of probiotics on the organism by changing the level of various mediators. Probiotic strains of Enterococcus faecium contribute to the preservation and growth of endogenous species of bifidobacteria and lactobacilli. Additional intake, as well as stimulation of the growth and activity of probiotic strains in the intestine can be considered as a potential approach to combating foodborne intestinal pathogens, to the treatment of lactase deficiency and irritable bowel syndrome.
Conclusion. The inclusion of probiotics in the complex therapy of lactase deficiency, irritable bowel syndrome, as well as antibiotic-associated diarrhea is pathogenetically substantiated.
Keywords:probiotics, intestinalmicrobiota, anti-inflammatory effect, lactase deficiency, antibiotic-associated diarrhea, irritable bowel syndrome, Bifidobacterium longum, Enterococcus faecium
Накапливается все больше доказательств возможности пробиотических организмов оказывать потенциальное лечебное воздействие на организм человека. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), Продовольственной и сельскохозяйственной организации Объединенных Наций (ФАО) и Международной научной ассоциации пробиотиков и пребиоти-ков (ISAPP), пробиотики определяются как «живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу здоровью» [1]. Наиболее часто в качестве пробиотических микроорганизмов используют Lactobacillus spp. и Bifidobacteria [2]. Enterococcus faecium и Bifidobacterium longum представляют собой естественные симбиотические бактерии, населяющие желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Бифидобактерии отвечают за продукцию ряда полезных метаболитов,
включая короткоцепочечные жирные кислоты и бакте-риоцины. Методы оценки состава и функциональности кишечной микробиоты прошли путь от классических бактериологических исследований до современных омиксных подходов, основанных на достижениях гено-мики, транскриптомики, протеомики, метаболомики. Представители рода Bifidobacterium были идентифицированы как классические обитатели человеческого организма-хозяина. Этот род тщательно изучен, изменения в видовом составе, разнообразии, абсолютной или относительной численности исследованы на разных этапах жизни и при некоторых заболеваниях [3]. Пробиотики способны улучшать состояние микробиома кишечника человека за счет своей способности подавлять рост условно-патогенных бактерий. К внекишечным эффектам пробиотиков относят укрепление иммунитета, сни-
жение тяжести клинического проявления определенных аллергических состояний, в литературе обсуждаются антиканцерогенные свойства пробиотиков [4].
Цель данного исследования - обоснование необходимости и изучение перспектив включения пробио-тических штаммов бифидобактерий и энтерококков в комплексную терапию заболеваний гастроэнтерологического профиля на основании анализа данных библиографических баз статей по медицинским наукам MEDLINE и PubMed-NCBI.
Bifidobacterium
Бактерии рода Bifidobacterium первоначально были выделены из стула младенцев, находящихся на грудном вскармливании, в 1899 г Анри Тиссье. Бифи-добактерии колонизируют кишечник новорожденного в течение первых дней и недель после рождения и представляют собой наиболее многочисленный род бактерий, составляющий от 40 до 80% общей микро-биоты кишечника у ребенка. Бифидобактерии -это грамположительные гетероферментативные анаэробные бактерии с характерной бифидной «расщепленной» формой. С возрастом изменяется преобладание разных видов бифидобактерий [5]. У младенцев обычно доминируют B. breve и B. bifidum, а у взрослых чаще встречаются B. adolescentis. Bifidobacterium longum наряду с Bifidobacterium bifidum доминируют во все периоды жизни, в связи с чем широко применяются в составе биологически активных добавок к пище (БАД) и лекарственных препаратов. Безопасность Bifidobacterium продемонстрирована физиолого-биохимическими и геномными исследованиями [6, 7].
Механизм протективного воздействия Bifidobacterium longum в первую очередь связан с подавлением гнилостных и патогенных микроорганизмов за счет продукции органических кислот, конкуренции с патогенами за места адгезии к стенкам слизистой ЖКТ, дезактивации токсинов, продукции бактериоцинов. Важное значение имеет участие B. longum в синтезе витаминов группы В, незаменимых аминокислот, короткоцепочечных жирных кислот. B. longum участвуют в нормализации перистальтики, изменяют адсорбционную способность слизистой и способствуют увеличению всасывания железа, кальция, неорганических фосфатов, а также витамина D (см. рисунок).
В последнее время активно изучают потенциальные связи между изменениями в микробиоте кишечника, частотой и тяжестью клинических проявлений целого ряда заболеваний [8], которые мы обсудим ниже.
Многочисленные исследования были сосредоточены на выявлении взаимосвязи между кишечной микро-биотой и патогенезом синдрома раздраженного кишечника (СРК).
Синдром раздраженного кишечника можно рассматривать как многофакторный синдром, в основе которого лежит целый ряд патогенетических механизмов [9]. Микробиота кишечника вмешивается в нормальное функционирование ЖКТ на различных уровнях, выступая одновременно в качестве причины и мишени нарушений перистальтики кишечника, чувствительности и передачи межклеточных сигналов, включая изменения проницаемости слизистой кишечника. С использованием культуральных методов и филогенетического микроматричного анализа продемонстрировано, что разнообразие микробиома снижается с изменением численности различных групп бактерий, а степень ва-
Компоненты протективного действия бифидобактерий на желудочно-кишечный тракт
Изменение
Нормализация адсорбционной Синтетическая
перистальтики способности слизистой функция
оболочки
Конкуренция за участки эпителия, на которых может происходить прикрепление микроорганизмов
Продукция короткоцепочечных жирных кислот
Синтез пантотеновой
кислоты, рибофлавина, тиамина, фолатов, кобаламина
Синтез незаменимых аминокислот: аланина, валина, аспарагиновой кислоты, изолейцина
Механизм протективного действия бифидобактерий The mechanism of the protective action of bifidobacteria
риабельности состава микробиоты у пациентов с СРК отлична от таковой у здоровых людей. Примерами этих модификаций при СРК являются уменьшение количества лактобацилл и бифидобактерий наряду с повышенным количеством аэробов по сравнению с анаэробами. В связи с вышеизложенным модуляция кишечной микробиоты при СРК при помощи приема пробиотиков рассматривается в качестве одной из терапевтических стратегий [10].
Появляется все больше свидетельств гиперактивации кишечной иммунной системы при СРК, ведущей к микровоспалению, при этом исследования демонстрируют повышенную концентрацию интерстициаль-ных лимфоцитов слизистой оболочки, тучных клеток и энтерохромаффинных клеток, секретирующих 5-ги-дрокситриптамин. Микробиота кишечника влияет на воспаление слизистой оболочки у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника: при язвенном колите и болезни Крона [11] в экспериментальных моделях изучено влияние микробиома на воспалительные процессы с участием сигнальных путей, опосредованных Toll-рецепторами [12]. Kuehbacher и соавт. [13] проанализировали микробиоту кишечника у 73 пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), продемонстрировав, что изменение бактериальной микрофлоры может повышать риск устойчивости к антибиотикам у этих лиц. Учитывая доказательства роли кишечной микробиоты в глубоком воспалительном процессе при ВЗК, можно предположить, что микробные антигены должны играть аналогичную роль в развитии субклинического воспаления при СРК. Согласно данным различных исследований, примерно 10% пациентов с СРК ссылаются на то, что впервые симптомы этого заболевания появились после эпизода инфекционной диареи - триггера, который может запускать изменения в нормальной микробиоте кишечника. Необходимо отметить, что существует сильная связь между СРК и предшествующим использованием антибиотиков. Помимо этого, микробиота кишечника тесно связана с экзогенными факторами, в частности с рационом питания, компоненты которого могут способствовать развитию симптоматики СРК [10, 14]. В последнее время идет активное изучение функций микробиоты, связанных с осью кишечник-мозг или осью печень-кишечник. В настоящее время на экспериментальных моделях установлено, что кишечный микробиом вырабатывает метаболиты, циркулирующие в кровеносной системе, таким образом, микробное сообщество способно влиять на обмен веществ в регионах, удаленных от кишечника, таких как мозг. Более того, микробиота продуцирует соединения, которые могут оказывать воздействие на конкретные нейронные системы, вовлеченные в ось кишечник-мозг: нейромедиаторы и нейромодуляторы, такие как дофамин, норадреналин, ацетилхолин и у-аминомасляная кислота. Термин «ось микробиота-кишечник-мозг» в настоящее время используется для обозначения глубокой взаимосвязи между этими тремя функциональными «органами» [3, 5].
Изменение микробиоты кишечника может влиять на поведение и настроение у пациентов с СРК, страдающих тревожными и депрессивными расстройствами. Повышенное соотношение Firmicutes : Bacteroidetes обнаружено у некоторых пациентов с СРК и, по-видимому, коррелирует с депрессией, тревогой и снижением качества жизни [15]. В исследованиях показано, что пробиотики, в том числе Bifidobacterium, способны модулировать механизмы, которые могут играть роль в патогенезе СРК, включая влияние на состав кишечной микробиоты, нарушение моторики ЖКТ, висцеральную гиперчувствительность, измененный эпителий слизистой оболочки кишки и иммунную функцию, а также на психологический стресс [15].
Установлена связь СРК с более низким содержанием в ЖКТ представителей рода Bifidobacterium [16]. Одно из последних исследований с применением в течение 12 нед B. longum ES1 продемонстрировало нормализацию консистенции стула у всех пациентов с преобладающим диарейным синдромом при СРК. У этих пациентов выявлено снижение уровня провоспалительных цитоки-нов: интерлейкинов (IL-6, IL-8, IL-12p70), фактора некроза опухоли a (TNF-a) [12].
В патогенезе СРК с диарейным синдромом значимую роль играет нарушение проницаемости кишечной стенки. Положительные результаты по ее снижению получены при применении B. longum BB536, Lactobacillus rhamnosus HN001 в сочетании c витамином В6 [14].
Диарея является наиболее распространенным показанием для применения пробиотиков [17]. Показана эффективность применения пробиотической смеси из 10 бактериальных штаммов с суммарной дозой 1010 КОЕ/сут: Bifidobacterium bifidum W23, Bifidobacterium lactis W18, Bifidobacterium longum W51, Enterococcus faecium W 54, Lactobacillus acidophilus W37 и W55, Lactobacillus paracasei W20, L. plantarum W62, L. rhamno-sus W71, Lactobacillus salivarius W24 - в профилактике диареи, вызванной C. difficile, во время приема ванко-мицина и амоксициллина на весь период антибиоти-котерапии [18]. Так, количество эпизодов антибиотик-ассоциированной диареи (ААД) в голландских домах престарелых при использовании пробиотической муль-тиштаммовой смеси было значительно ниже, чем при их отсутствии (20 против 36%; p=0,022) [19]. При изучении связи состояния микробиоты кишечника пожилых людей с клостридиальной диареей выявлено снижение количества бифидобактерий у этой группы пациентов по сравнению со здоровыми лицами (контрольная группа) соответствующего возраста [19].
Систематический обзор и метаанализ (2018), включающий 31 рандомизированное клиническое исследование с участием 6851 пациента, предоставил доказательства эффективности применения пробиотиков для предотвращения клостридиальной диареи. Использование пробиотиков на срок до 1 мес является безопасным и эффективным при одновременном использовании с антибиотиками у пациентов без иммунодефицита или тяжелого истощения. Авторы указывают на необходи-
мость дальнейших исследований у госпитализированных пациентов с высоким риском развития клостриди-альной диареи [20].
Активно изучается роль микробиоты в профилактике и лечении ожирения. Ряд исследований продемонстрировали связь более низкого количества бифидо-бактерий и более высокого числа энтеробактерий при ожирении; отмечается меньшее разнообразие в составе кишечной микрофлоры [6, 21]. Интересен тот факт, что у женщин, которые набирают массу тела существенно выше положенного во время беременности, колонизация Bifidobacterium ниже, чем у беременных с физиологической прибавкой массы тела (8,36 против 9,10 log эквивалентов генома/г кала) [22]. При этом у младенцев, рожденных матерями, у которых прибавка массы тела превысила физиологическую норму при беременности, отмечено снижение уровня бифидобактерий в кале в течение первого года жизни [22, 23].
Исследования А. Hevia и соавт. выявили более низкие уровни Bifidobacterium в кишечнике у пациентов с бронхиальной астмой [24]. Статистически значимая разница между количеством B. longum у здоровых детей (30,3%) и у детей с аллергическими заболеваниями: с бронхиальной астмой и аллергическим дерматитом (11,1%) - получена в исследовании H.K. Akay (2014). Это послужило основанием для предположения о том, что B. longum может быть использована в качестве про-биотика для профилактики и снижения тяжести течения аллергических заболеваний [25].
Снижение количества бифидобактерий также наблюдалось при таких заболеваниях, как муковисцидоз, гепатит B и сахарный диабет 1 и 2 типа [26, 27].
Таким образом, при целом ряде патологических состояний наблюдается снижение уровня бифидобактерий в кишечнике. Однако остается не до конца изученной причинно-следственная связь снижения количества бифидобактерий с любым из этих патологических состояний.
Метаанализ, проведенный Wang (2016), показал, что пробиотики как у взрослых, так и у детей эффективны для уменьшения тяжести и снижения длительности течения заболевания при вирусном поражении верхних дыхательных путей [28]. Данные, опубликованные Kanauchi и соавт. (2018) [29], подтвердили способность различных пробиотических лактопродуцирующих штаммов бактерий облегчать течение различных вирусных инфекций верхних дыхательных путей, а также снижать титры вируса Эбола и цитомегаловируса, уменьшать степень тяжести и продолжительность вирусного гастроэнтерита.
Влияние COVID-19 на микробиоту кишечника
Небольшое проведенное в Китае исследование показало, что у пациентов с COVID-19 был выявлен дисбиоз с уменьшением количества Lactobacillus и Bifidobacterium в кале [30]. Согласно статистическим данным,
58-71% пациентов с COVID-19 в Китае получали антибиотики, ААД диагностирована от 2 до 36% случаев. Обсуждается вопрос использования пребиотиков и/или пробиотиков, содержащих штаммы Lactobacillus и Bifidobacterium, в качестве дополнительной терапии для регулирования баланса кишечной микробиоты и снижения риска вторичной инфекции у этих пациентов. В то же время возникает проблема целесообразности назначения пробиотиков из-за непредсказуемости нарушения цитокинового баланса и возможной провокации «цитокинового шторма» [31].
С целью коррекции нарушений липидного обмена у 38 детей с первичной гиперхолестеринемией были изучены эффекты приема пробиотического препарата, содержащего 3 штамма Bifidobacterium (B. animalis subspecies lactis MB 2409, B. bifidum MB 109B и B. longum subspecies longum BL04), на фоне диеты с ограничением насыщенных жиров. Результаты продемонстрировали снижение общего холестерина и холестерина липопро-теинов низкой плотности [32].
В экспериментальных исследованиях на мышах изучены психобиотические эффекты: снижение уровня стресса, тревоги, влияние на депрессивное поведение. На модели неинфекционного колита показано, что B. longum NCC3001 обладает анксиолитическим действием за счет снижения возбудимости кишечных нейронов, активируя блуждающие пути на уровне кишечной нервной системы [33].
На модели меланомы у мышей показано, что пробио-тические бифидобактерии влияют на опухолеспецифи-ческие Т-клеточные ответы: на функцию дендритных клеток и ответы Т-клеток CD8+, что приводит к снижению роста опухолевых клеток [34].
Лактазная недостаточность
Непереносимость лактозы (ЛН) характеризуется преимущественно наличием симптомов со стороны ЖКТ, которые возникают в результате нарушения ферментации лактозы в кишечнике, всасывание которой нарушено из-за дефицита фермента лактазы. У многих людей с мальабсорбцией лактозы клинические признаки могут отсутствовать при потреблении кисломолочных продуктов (йогуртов) и сыров, в которых лактоза частично переварена живыми бактериями закваски. Этот факт открывает возможность регулировать симптомы ЛН как с помощью пищевых продуктов, при производстве которых используются заквасочные молочнокислые бактерии, так и с помощью пробиотических микроорганизмов [35].
Наиболее частой формой является первичная ЛН. Распространенность дефицита лактазы у взрослых варьирует среди различных этнических групп и географических регионов (в соответствии с градиентом север-юг), от 5-15% в странах Северной, Центральной Европы и Северной Америки до 40% в странах Средиземноморья и 65-90% в странах Африки, Азии и Южной
Америки [36]. Вторичный дефицит лактазы вызывается различными патологическими состояниями (например, целиакия, болезнь Крона или инфекция) и процедурами (например, хирургическим вмешательством), которые оказывают влияние на слизистую тонкой кишки и вызывают потерю активности ферментов.
Врожденная ЛН характеризуется полным отсутствием активности лактазы [37]. Биопсия слизистой оболочки кишечника является «золотым стандартом» для диагностики ЛН, хотя также широко используется водородный дыхательный тест [38]. Традиционно лечение ЛН состоит из уменьшения или полного отказа от употребления молочных продуктов. Однако, поскольку молочные продукты представляют собой полноценный источник белка, кальция и ряда витаминов группы B и D, отказ от их потребления может увеличить как риск дефицита микронутриентов, так и риск возникновения патологических состояний и/или заболеваний - остеопороза и др. Предпочтительный вариант диеты - потребление безлактозных молочных продуктов [39]. Пробиотики и пребиотики представляют интерес в качестве потенциальных средств лечения ЛН. Способность регулировать микрофлору кишечника, которая способствует расщеплению лактозы, приводит к компенсации процессов в тонкой кишке. Показано, что потребление йогурта, содержащего живые бактериальные культуры, нормализует процесс пищеварения и нивелирует симптомы со стороны ЖКТ у лиц с дефицитом лактазы. Йогурты с живой микрофлорой или йогуртные продукты усваиваются лучше также из-за низкого содержания в них лактозы.
Результаты рандомизированных контролируемых исследований [40] показали, что прием пробиотиков на основе штаммов - представителей симбиотической микробиоты у пациентов с ЛН привел к значительному снижению частоты возникновения и выраженности спазмов в животе, продолжительности диареи, количества рвотных рефлексов, вздутия живота и/ или метеоризма. Полученные клинические результаты, как и уменьшение выдыхаемого H2, можно объяснить несколькими механизмами. Во-первых, попадая в пищеварительную систему, некоторые пробиотиче-ские штаммы могут действовать как источник лактазы в кишечном тракте, увеличивая общую гидролитическую способность и ферментацию в кишечнике. Во-вторых, пробиотики оказывают антагонистическое действие на газообразующие бактерии за счет секреции анти-биотикоподобных веществ-бактериоцинов, конкурентно адгезируются на слизистой оболочке и модулируют проницаемость кишечного барьера [41].
Enterococcus faecium
Впервые энтерококки были обнаружены в фекальной флоре человека в 1899 г. Streptococcus faecalis впервые описан в 1906 г., когда был выделен от
пациента с эндокардитом и отнесен к группе стрептококков. Позже стрептококки серогруппы D были разделены на 2 группы. Это разделение было сделано на основе исследований, демонстрирующих различия в биохимических характеристиках и отличиях в нуклеиновых кислотах (исследования гомологии ДНК-рРНК и 16S рРНК). Streptococcus faecalis и Streptococcus faecium были отнесены к самостоятельному роду Enterococcus [42].
Популяционная генетика и геномика показали, что существует 2 отдельные субпопуляции E. faecium. Первая подгруппа представляет собой комменсалы ЖКТ, которые обычно не участвуют в клинической инфекции. Вторая субпопуляция представляет собой связанные с нозокомиальным штаммом линии E1039 E. faecium, которые вызывают внутрибольничные вспышки и оппортунистические инфекции у госпитализированных пациентов. Присутствие этих отдельных субпопуляций было обнаружено 20 лет назад с использованием анализа полиморфизма длины амплифицированных фрагментов [43].
Следует отметить, что бактерии рода Enterococcus не разрешены для применения в составе пробиотических пищевых продуктов и БАД к пище в Российской Федерации и странах - членах ЕАЭС, согласно Приложению 5 Единых санитарно-эпидемиологических и гигиенических требований к товарам, подлежащих санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю) и Приложению 7 к техническому регламенту Таможенного союза «О безопасности пищевой продукции» (ТР ТС 021/2011), а также ФАО/ВОЗ. В настоящее время они разрешены для использования только в составе лекарственных средств (иммунобиологических препаратов) в связи с высоким потенциалом развития трансмиссивной анти-биотикорезистентности у бактерий данного рода [44]. Бактерии рода Enterococcus не включены в список QPS Европейского агентства по пищевой безопасности, из-за того что невозможно провести различие между вирулентными и авирулентными штаммами. В то же время подобные виды пробиотических микроорганизмов, хотя и не разрешенные для применения в пищевой промышленности, если их безопасность на уровне конкретных штаммов и клиническая эффективность доказаны, могут быть использованы в составе медицинских препаратов для лечения и профилактики заболеваний.
Пробиотические энтерококки используются в педиатрии как средство противодействия дисбиозу и при функциональных заболеваниях кишечника, таких как СРК [45]. Применение Enterococcus faecium широко исследовано в педиатрической практике, включая недоношенных детей [46]. Показано, что Enterococcus faecium SF-68 (ENCfa-68) сохраняет и увеличивает рост эндогенных видов бифидобактерий и лактобактерий, а также снижает количество оппортунистических микроорганизмов [47].
Проспективное рандомизированное контролируемое исследование, в котором пробиотики были назначены
94 здоровым детям, посещающим детские дошкольные учреждения, показало, что применение пробиотиче-ской смеси, в состав которой входят Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12 и Enterococcus faecium L3, снизило частоту и продолжительность эпизодов острого гастроэнтерита соответственно на 82 и 45%, а частоту и продолжительность эпизодов инфекций верхних дыхательных путей на 84 и 50%. Уровни IgA в слюне увеличились в 3 раза после 90 дней приема про-биотиков [48].
Потенциально пробиотические штаммы энтерококков проходят отбор, в том числе как по безопасности, так и по способности выделять бактериоцины - вещества, препятствующие развитию патогенов, например, на основании такой способности был отобран штамм Enterococcus faecium Ef79OSAU, обладающий выраженным антагонистическим эффектом в отношении листе-рий, и получен патент РФ на изобретение [49].
Принципы конструирования пробиотических препаратов
При конструировании пробиотических препаратов в первую очередь в состав вводятся штаммы с доказанной эффективностью. Согласно практическим рекомендациям, опубликованным Всемирной гастроэнтерологической ассоциацией, такую доказательную базу в отношении применения при ААД, а также при функциональных запорах имеют B. longum, при СРК - Enterococcus faecium [50].
ЖКТ человека представляет собой комплексную многофункциональную систему, которая подходит в качестве среды обитания конкретным организмам. E. faecium относится к факультативным анаэробам, колонизирует как толстую, так и тонкую кишку. Энтерококки ферментируют углеводы в молочную кислоту. Антагонистическая активность энтерококков обусловлена продукцией бактериоцинов, к которым относятся лантоцины и энте-роцины. Основным ареалом обитания бифидобактерий -строгих анаэробов - являются дистальные отделы тон-
кой кишки и толстая кишка. Применение комбинации B. longum и Enterococcus faecium позволяет максимально охватить функциональные отделы ЖКТ.
Энтерококки обладают достаточно высокой способностью к адгезии, что объясняется наличием у них специальных белков-адгезинов - тейхоевых кислот в клеточной стенке. Энтерококки вида E. faecium являются высокоадгезивными (индекс адгезии микроорганизмов ИАМ = 4,8±0,36) и способствуют адгезии бифидобактерий, которые в основном проявляют среднюю и слабую адгезивность (ИАМ<4,0). Таким образом, Enterococcus faecium способствует сохранению и увеличению роста эндогенных видов бифидо- и лактобак-терий [51].
Технологические способы, обеспечивающие эффективность
Ключевыми в определении пробиотиков являются «живые микроорганизмы». Несмотря на то что при выборе штаммов для производства пробиотических препаратов учитываются свойства, характеризующие их выживаемость, такие факторы, как высокая кислотность, пищеварительные ферменты (пепсин), соли желчных кислот, могут негативно сказаться на эффективности. При этом особое значение приобретают инновационные технологии. При производстве пробиотического препарата Бифиформ используется 3 уровня защиты. Согласно специальной технологии, пробиотические штаммы высушиваются и замораживаются в криопро-тектанте, что позволяет сохранить их жизнеспособность и активность. Второй уровень защиты состоит в наличии 2-слойной защитной кишечнорастворимой капсулы, предупреждающей воздействие при прохождении через ЖКТ, а входящая в состав специальная пребиотическая среда, содержащая декстрозу и лактулозу, обеспечивает активную колонизацию кишечника. Специальная первичная упаковка (алюминиевый пенал) обеспечивает сохранность продукта на протяжении всего срока годности.
Сведения об авторах
ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (Москва, Российская Федерация):
Ших Евгения Валерьевна (Evgenia V. Shikh) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней, директор Института профессионального образования E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-6589-7654
Махова Анна Александровна (Anna A. Makhova) - доктор медицинских наук, доцент кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-9817-9886
Астаповский Александр Алексеевич (Aleksander A. Astapovskiy) - аспирант кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-7430-3341
Перков Александр Владимирович (Aleksandr V. Perkov) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-5896-1419
Литература
1. Hill C., Guarner F., Reid G., Gibson G.R., Merenstein D.J., Pot B. et al. Expert consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014. Vol. 11. P. 506-514.
2. Singh R.K., Chang H.W., Yan D. et al. Influence of diet on the gut microbiome and implications for human health // J. Transl. Med. 2017. Vol. 15, N 1. P. 73. Epub 2017 Apr 8. DOI: https:// doi.org/10.1186/s12967-017-1175-y
3. Arboleya S., Watkins C., Stanton C., Ross R.P. Gut bifido-bacteria populations in human health and aging // Front. Microbiol. 2016. Vol. 7. P. 1204. DOI: https://doi.org/10.3389/ fmicb.2016.01204
4. Khaneghaha A.M., Abharib K., E§ I., Soaresa M.B., Oli-veiraa R.B.A., Hosseinib H. et al. Interactions between pro-biotics and pathogenic microorganisms in hosts and foods: a review // Trends Food Sci. Technol. 2020. Vol. 95. P. 205-218.
5. Chichlowski M., Shah N., Wampler J.L., Wu S.S., Vander-hoof J.A. Bifidobacterium longum Subspecies infantis (B. infan-tis) in pediatric nutrition: current state of knowledge // Nutrients. 2020. Vol. 12, N 6. P. 1581. DOI: https://doi.org/10.3390/ nu12061581
6. Koutnikova H., Genser B., Monteiro-Sepulveda M. et al. Impact of bacterial probiotics on obesity, diabetes and non-alcoholic fatty liver disease related variables: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials // BMJ Open. 2019. Vol. 9, N 3. Article ID e017995. DOI: https://doi. org/10.1136/bmjopen-2017-017995
7. Putignani L., Del Chierico F., Petrucca A., Vernocchi P., Dal-lapiccola B. The human gut microbiota: a dynamic interplay with the host from birth to senescence settled during childhood // Pediatr. Res. 2014. Vol. 76. P. 2-10. DOI: https://doi. org/10.1038/pr.2014.49
8. Ganji-Arjenaki M., Rafieian-Kopaei M. Probiotics are a good choice in remission of inflammatory bowel diseases: a meta-analysis and systematic review // J. Cell. Physiol. 2018. Vol. 233, N 3. P. 2091-2103. DOI: https://doi.org/10.1002/jcp.25911
9. Ford A.C., Harris L.A., Lacy B.E., Quigley E.M.M., Moay-yedi P. Systematic review with meta-analysis: the efficacy of prebiotics, probiotics, synbiotics and antibiotics in irritable bowel syndrome // Aliment. Pharmacol. Ther. 2018. Vol. 48, N 10. P. 1044-1060. DOI: https://doi.org/10.1111/apt.15001
10. Distrutti E., Monaldi L., Ricci P., Fiorucci S. Gut microbiota role in irritable bowel syndrome: New therapeutic strategies // World J. Gastroenterol. 2016. Vol. 22, N 7. P. 2219-2241. DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.v22.i7.2219
11. Aden K., Rehman A., Waschina S., Pan W.H., Walker A., Lucio M. et al. Metabolic functions of gut microbes associate with efficacy of tumor necrosis factor antagonists in patients with inflammatory bowel diseases // Gastroenterology. 2019. Vol. 157, N 5. P. 1279-1272.e11. DOI: https://doi.org/10.1053/ j.gastro.2019.07.025 Epub 2019 Jul 18. PMID: 31326413.
12. Clinical response and changes of cytokines and zonulin levels in patients with diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome treated with bifidobacterium longum ES1 for 8 or 12 weeks: a preliminary report // J. Clin. Med. 2020. Vol. 9, N 8. P. 2353.
13. Kuehbacher T., Rehman A., Lepage P., Hellmig S., Folsch U.R., Schreiber S. et al. Intestinal TM7 bacterial phylogenies in active
inflammatory bowel disease // J. Med. Microbiol. 2008. Vol. 57. P. 1569-1576.
14. Bonfrate L., Di Palo D.M., Celano G., Albert A., Vitellio P., De Angelis M. et al. Effects of Bifidobacterium longum BB536 and Lactobacillus rhamnosus HN001 in IBS patients // Eur. J. Clin. Invest. 2020. Vol. 50. Article ID e13201.
15. Martínez-González A.E., Andreo-Martínez P. The role of gut microbiota in gastrointestinal symptoms of children with ASD // Medicina (Kaunas). 2019. Vol. 55, N 8. P. 408. DOI: https://doi. org/10.3390/medicina55080408
16. Asha M.Z., Khalil S.F.H. Efficacy and safety of probiotics, prebiotics and synbiotics in the treatment of irritable bowel syndrome: a systematic review and meta-analysis // Sultan Qaboos Univ. Med. J. 2020. Vol. 20, N 1. P. e13-e24. DOI: https://doi. org/10.18295/squmj.2020.20.01.003
17. Дроздов В.Н., Астаповский А.А., Сереброва С.Ю., Лазарева Н.Б., Ших Е.В. Клиническая эффективность проби-отических штаммов родов Bifidobacterium и Lactobacillus // Вопросы питания. 2020. Т. 89, № 2. С. 107-115. DOI: https:// doi.org/10.24411/0042-8833-2020-10021
18. Hell M., Bernhofer C., Stalzer P., Kern J.M., Claassen E. Probiotics in Clostridium difficile infection: Reviewing the need for a multistrain probiotic // Benef. Microbes 2013. Vol. 4. P. 39-51.
19. Ma Y., Yang J.Y., Peng X., Xiao K.Y., Xu Q., Wang C. Which probiotic has the best effect on preventing Clostridium difficile-associated diarrhea? A systematic review and network metaanalysis // J. Dig. Dis. 2020. Vol. 21, N 2. P. 69-80. DOI: https:// doi.org/10.1111/1751-2980.12839
20. Johnston B.C., Lytvyn L., Lo C.K., Allen S.J., Wang D., Szajew-ska H. et al. Microbial preparations (probiotics) for the prevention of Clostridium difficile infection in adults and children: an individual patient data meta-analysis of 6,851 participants // Infect. Control Hosp. Epidemiol. 2018. Vol. 39, N 7. P. 771-781. DOI: https://doi.org/10.1017/ice.2018.84. Erratum in: Infect. Control Hosp. Epidemiol. 2018. Vol. 39, N 7. P. 894. PMID: 29695312.
21. Mohammadi H., Ghavami A., Hadi A., Askari G., Symonds M., Miraghajani M. Effects of pro-/synbiotic supplementation on anthropometric and metabolic indices in overweight or obese children and adolescents: a systematic review and meta-analy-sis // Complement. Ther. Med. 2019. Vol. 44. P. 269-276. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ctim.2019.05.008
22. Taddei C.R., Cortez R.V., Mattar R., Torloni M.R., Daher S. Microbiome in normal and pathological pregnancies: a literature overview // Am. J. Reprod. Immunol. 2018. Vol. 80, N 2. Article ID e12993. DOI: https://doi.org/10.1111/aji.12993
23. Collado M.C., Isolauri E., Laitinen K., Salminen S. Distinct composition of gut microbiota during pregnancy in overweight and normal-weight women // Am. J. Clin. Nutr. 2008. Vol. 88, N 4. P. 894-899. DOI: https://doi.org/10.1093/ajcn/88.4.894
24. Hevia A., Milani C., Lopez P., Donado C.D., Cuervo A., Gonzalez S. et al. Allergic patients with long-term asthma display low levels of Bifidobacterium adolescentis // PLoS One. 2016. Vol. 11. Article ID e0147809. DOI: https://doi.org/10.1371/jour-nal.pone.0147809
25. Akay H. K., Bahar Tokman H., Hatipoglu N., Hatipoglu H., Siraneci R., Demirci M. et al. The relationship between bifi-dobacteria and allergic asthma and/or allergic dermatitis: a prospective study of 0-3 years-old children in Turkey // Anaer-
obe. 2014. Vol. 28. P. 98-103. DOI: https://doi.Org/10.1016/j. anaerobe.2014.05.006
26. Abdelhamid A.G., El-Masry S.S., El-Dougdoug N.K. Probiotic Lactobacillus and Bifidobacterium strains possess safety characteristics, antiviral activities and host adherence factors revealed by genome mining // EPMA J. 2019. Vol. 10, N 4. P. 337-350. DOI: https://doi.org/10.1007/s13167-019-00184-z
27. Murri M., Leiva I., Gomez-Zumaquero J.M., Tinahones F.J., Cardona F., Soriguer F. et al. Gut microbiota in children with type 1 diabetes differs from that in healthy children: a case-control study // BMC Med. 2013. Vol. 11. P. 46. DOI: https://doi. org/10.1186/1741 -7015-11 -46
28. Wang Y., Li X., Ge T., Xiao Y., Liao Y., Cui Y. et al. Probiotics for prevention and treatment of respiratory tract infections in children: A systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials // Medicine (Baltimore). 2016. Vol. 95. P. e4509.
29. Kanauchi O., Andoh A., Abubakar S., Yamamoto N. Probiotics and paraprobiotics in viral infection: clinical application and effects on the innate and acquired immune systems // Curr. Pharm. Des. 2018. Vol. 24. P. 710-717.
30. Morrow L.E., Kollef, M.H., Casale T.B. Probiotic prophylaxis of ventilator-associated pneumonia: a blinded, randomized, controlled trial // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010. Vol. 182. P. 1058-1064.
31. Eurosurveillance Editorial Team. Latest updates on COVID-19 from the European Centre for Disease Prevention and Control // Euro Surveill. 2020. Vol. 25, N 6. Article ID 2002131.
32. Guardamagna O., Amaretti A., Puddu P.E., Raimondi S., Abello F., Cagliero P. et al. Bifidobacteria supplementation: effects on plasma lipid profiles in dyslipidemic children // Nutrition. 2014. Vol. 30. P. 831-836. DOI: https://doi.org/10.1016/j. nut.2014.01.014
33. Bercik P., Park A.J., Sinclair D., Khoshdel A., Lu J., Huang X. et al. The anxiolytic effect of Bifidobacterium longum NCC3001 involves vagal pathways for gut-brain communication // Neuro-gastroenterol. Motil. 2011. Vol. 23. P. 1132-1139. DOI: https:// doi.org/10.1111/j.1365-2982.2011.01796.x
34. Sivan A., Corrales L., Hubert N., Williams J.B., Aquino-Michaels K., Earley Z.M. et al. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy // Science. 2015. Vol. 350. P. 1084-1089. DOI: https://doi. org/10.1126/science.aac4255
35. Leis R., de Castro M.J., de Lamas C., Pic ns R., Couce M.L. Effects of prebiotic and probiotic supplementation on lactase deficiency and lactose intolerance: a systematic review of controlled trials // Nutrients. 2020. Vol. 12, N 5. P. 1487. DOI: https://doi.org/10.3390/nu12051487 PMID: 32443748; PMCID: PMC7284493.
36. Silberman E.S., Jin J. Lactose intolerance // JAMA. 2019. Vol. 322. P. 1620. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2019.9608
37. Szilagyi A., Galiatsatos P., Xue X.A. Systematic review and meta-analysis of lactose digestion, its impact on intolerance and nutritional effects of dairy food restriction in inflammatory bowel diseases // Nutr. J. 2016. Vol. 15. P. 67. DOI: https://doi. org/10.1186/s12937-016-0183-8
38. Yang Q., Liang Q., Balakrishnan B., Belobrajdic D.P., Feng Q.J., Zhang W. Role of dietary nutrients in the modulation of gut microbiota: a narrative review // Nutrients. 2020. Vol. 12, N 2. P. 381. DOI: https://doi.org/10.3390/nu12020381
39. Hodges J.K., Cao S., Cladis D.P., Weaver C.M. Lactose intolerance and bone health: the challenge of ensuring adequate calcium intake // Nutrients. 2019. Vol. 11. P. 718. DOI: https:// doi.org/10.3390/nu11040718
40. Savaiano D.A. Lactose digestion from yogurt: mechanism and relevance // Am. J. Clin. Nutr. 2014. Vol. 99. P. 1251S-1255S. DOI: https://doi.org/10.3945/ajcn.113.073023
41. Vitellio P., Celano G., Bonfrate L., Gobbetti M., Portincasa P., De Angelis M. Effects of Bifidobacterium longum and Lactobacillus rhamnosus on gut microbiota in patients with lactose intolerance and persisting functional gastrointestinal symptoms: a randomised, double-blind, cross-over study // Nutrients. 2019. Vol. 11, N 4. P. 886. DOI: https://doi.org/10.3390/nu11040886
42. Zhou X., Willems R.J.L., Friedrich A.W., Rossen J.W.A., Bat-hoorn E. Enterococcus faecium: from microbiological insights to practical recommendations for infection control and diagnostics // Antimicrob. Resist. Infect. Control. 2020. Vol. 9, N 1. P. 130. Epub 2020 Aug 10. DOI: https://doi.org/10.1186/s13756-020-00770-1
43. Galloway-Pena J., Roh J.H., Latorre M., Qin X., Murray B.E. Genomic and SNP analyses demonstrate a distant separation of the hospital and community-associated clades of Enterococ-cus faecium // PLoS One. 2012. Vol. 7, N 1. Article ID e30187.
44. Santos D.D.S., Calaga P.R.A., Porto A.L.F., de Souza P.R.E., de Freitas N.S.A., Cavalcanti Vieira Soares M.T. What Differentiates probiotic from pathogenic bacteria? The genetic mobility of Enterococcus faecium offers new molecular insights // OMICS. 2020. Vol. 24, N 12. P. 706-713. DOI: https://doi. org/10.1089/omi.2020.0078
45. Симаненков В.И., Суворов А.Н., Захаренко С.М. и др. Постинфекционный синдром раздраженного кишечника: есть ли место в терапии пробиотикам? // Инфекционные болезни. 2009. Т. 7, № 3. С. 68-75.
46. Феклисова Л.В. Клинико-лабораторное контролируемое исследование эффективности пробиотика со штаммом Enterococcus faecium SF-68 в лечении детей, больных рота-вирусным гастроэнтеритом // Врач. 2007. № 8. С. 57-61.
47. Гончар Н.В., Алехина Л.А., Суворов А.Н. Пробиотические штаммы энтерококков как средства терапии и профилактики заболеваний кишечника у детей // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2013. № 1. С. 74-78.
48. Di Pierro F., Lo Russo P., Danza M.L., Basile I., Soardo S., Capocasale G. et al. Use of a probiotic mixture containing Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12 and Entero-coccus faecium L3 as prophylaxis to reduce the incidence of acute gastroenteritis and upper respiratory tract infections in children // Minerva Pediatr. 2020; Jun 04. DOI: https://doi. org/10.23736/S0026-4946.20.05925-3
49. Щепитова Н.Е., Сычева М.В., Карташова О.Л. Скрининг штаммов энтерококков с целью разработки на их основе препаратов-пробиотиков // Вестник Оренбургского государственного университета. 2015. № 13. С. 226-233.
50. Глобальные практические рекомендации Всемирной гастроэнтерологической организации. 2017. URL: https:// www.worldgastroenterology.org/UserFiles/file/guidelines/ probiotics-and-prebiotics-russian-2017.pdf
51. Захарова Ю.В., Марковская А.А. Влияние адгезивной активности бактерий на их количественное содержание в кишечнике у ВИЧ-инфицированных людей // Фундаментальные исследования. 2011. № 7. С. 61-63.
References
Hill C., Guarner F., Reid G., Gibson G.R., Merenstein D.J., Pot B., et al. Expert consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use
of the term probiotic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014; 11: 506-14.
Singh R.K., Chang H.W., Yan D., et al. Influence of diet on the gut microbiome and implications for human health. J Transl
2
Med. 2017; 15 (1): 73. Epub 2017 Apr 8. DOI: https://doi. org/10.1186/s12967-017-1175-y
3. Arboleya S., Watkins C., Stanton C., Ross R.P. Gut bifidobacteria populations in human health and aging. Front Microbiol. 2016; 7: 1204. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2016.01204
4. Khaneghaha A.M., Abharib K., E§ I., Soaresa M.B., Oli-veiraa R.B.A., Hosseinib H., et al. Interactions between pro-biotics and pathogenic microorganisms in hosts and foods: a review. Trends Food Sci Technol. 2020; 95: 205-18.
5. Chichlowski M., Shah N., Wampler J.L., Wu S.S., Vander-hoof J.A. Bifidobacterium longum Subspecies infantis (B. infan-tis) in pediatric nutrition: current state of knowledge. Nutrients. 2020; 12 (6): 1581. DOI: https://doi.org/10.3390/nu12061581
6. Koutnikova H., Genser B., Monteiro-Sepulveda M., et al. Impact of bacterial probiotics on obesity, diabetes and nonalcoholic fatty liver disease related variables: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ Open. 2019; 9 (3): e017995. DOI: https://doi.org/10.1136/bmjo-pen-2017-017995
7. Putignani L., Del Chierico F., Petrucca A., Vernocchi P., Dal-lapiccola B. The human gut microbiota: a dynamic interplay with the host from birth to senescence settled during childhood. Pediatr Res. 2014; 76: 2-10. DOI: https://doi.org/10.1038/ pr.2014.49
8. Ganji-Arjenaki M., Rafieian-Kopaei M. Probiotics are a good choice in remission of inflammatory bowel diseases: a meta-analysis and systematic review. J Cell Physiol. 2018; 233 (3): 2091-103. DOI: https://doi.org/10.1002/jcp.25911
9. Ford A.C., Harris L.A., Lacy B.E., Quigley E.M.M., Moayyedi P. Systematic review with meta-analysis: the efficacy of prebiot-ics, probiotics, synbiotics and antibiotics in irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2018; 48 (10): 1044-60. DOI: https://doi .org/10.1111/apt.15001
10. Distrutti E., Monaldi L., Ricci P., Fiorucci S. Gut microbiota role in irritable bowel syndrome: New therapeutic strategies. World J Gastroenterol. 2016; 22 (7): 2219-41. DOI: https:// doi.org/10.3748/wjg.v22.i7.2219
11. Aden K., Rehman A., Waschina S., Pan W.H., Walker A., Lucio M., et al. Metabolic functions of gut microbes associate with efficacy of tumor necrosis factor antagonists in patients with inflammatory bowel diseases. Gastroenterology. 2019; 157 (5): 1279-2.e11. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.07.025 Epub 2019 Jul 18. PMID: 31326413.
12. Clinical response and changes of cytokines and zonulin levels in patients with diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome treated with bifidobacterium longum ES1 for 8 or 12 weeks: a preliminary report. J Clin Med. 2020; 9 (8): 2353.
13. Kuehbacher T., Rehman A., Lepage P., Hellmig S., Falsch U.R., Schreiber S., et al. Intestinal TM7 bacterial phylogenies in active inflammatory bowel disease. J Med Microbiol. 2008; 57: 1569-76.
14. Bonfrate L., Di Palo D.M., Celano G., Albert A., Vitellio P., De Angelis M., et al. Effects of Bifidobacterium longum BB536 and Lactobacillus rhamnosus HN001 in IBS patients. Eur J Clin Invest. 2020; 50: e13201.
15. Martínez-González A.E., Andreo-Martínez P. The role of gut microbiota in gastrointestinal symptoms of children with ASD. Medicina (Kaunas). 2019; 55 (8): 408. DOI: https://doi. org/10.3390/medicina55080408
16. Asha M.Z., Khalil S.F.H. Efficacy and safety of probiotics, prebiotics and synbiotics in the treatment of irritable bowel syndrome: a systematic review and meta-analysis. Sultan Qaboos Univ Med J. 2020; 20 (1): e13-24. DOI: https://doi.org/10.18295/ squmj.2020.20.01.003
17. Drozdov V.N., Astapovsky A.A., Serebrova S.Yu., Lazare-va N.B., Shikh E.V. Clinical efficacy of probiotic strains of the Bifidobacterium and Lactobacillus. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2020; 89 (2): 107-15. DOI: https://doi. org/10.24411/0042-8833-2020-10021 (in Russian)
18. Hell M., Bernhofer C., Stalzer P., Kern J.M., Claassen E. Probiotics in Clostridium difficile infection: Reviewing the need for a multistrain probiotic. Benef Microbes 2013; 4: 39-51.
19. Ma Y., Yang J.Y., Peng X., Xiao K.Y., Xu Q., Wang C. Which probiotic has the best effect on preventing Clostridium difficile-associated diarrhea? A systematic review and network meta-analysis. J Dig Dis. 2020; 21 (2): 69-80. DOI: https://doi. org/10.1111/1751-2980.12839
20. Johnston B.C., Lytvyn L., Lo C.K., Allen S.J., Wang D., Sza-jewska H., et al. Microbial preparations (probiotics) for the prevention of Clostridium difficile infection in adults and children: an individual patient data meta-analysis of 6,851 participants. Infect Control Hosp Epidemiol. 2018; 39 (7): 771-81. DOI: https://doi.org/10.1017/ice.2018.84. Erratum in: Infect Control Hosp Epidemiol. 2018; 39 (7): 894. PMID: 29695312.
21. Mohammadi H., Ghavami A., Hadi A., Askari G., Symonds M., Miraghajani M. Effects of pro-/synbiotic supplementation on anthropometric and metabolic indices in overweight or obese children and adolescents: a systematic review and meta-analy-sis. Complement Ther Med. 2019; 44: 269-76. DOI: https://doi. org/10.1016/j.ctim.2019.05.008
22. Taddei C.R., Cortez R.V., Mattar R., Torloni M.R., Daher S. Microbiome in normal and pathological pregnancies: a literature overview. Am J Reprod Immunol. 2018; 80 (2): e12993. DOI: https://doi.org/10.1111/ajL12993
23. Collado M.C., Isolauri E., Laitinen K., Salminen S. Distinct composition of gut microbiota during pregnancy in overweight and normal-weight women. Am J Clin Nutr. 2008; 88 (4): 894-9. DOI: https://doi.org/10.1093/ajcn/88A894
24. Hevia A., Milani C., Lopez P., Donado C.D., Cuervo A., Gonzalez S., et al. Allergic patients with long-term asthma display low levels of Bifidobacterium adolescentis. PLoS One. 2016; 11: e0147809. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0147809
25. Akay H. K., Bahar Tokman H., Hatipoglu N., Hatipoglu H., Siraneci R., Demirci M., et al. The relationship between bifi-dobacteria and allergic asthma and/or allergic dermatitis: a prospective study of 0-3 years-old children in Turkey. Anaerobe. 2014; 28: 98-103. DOI: https://doi.org/10.10167j.anaer-obe.2014.05.006
26. Abdelhamid A.G., El-Masry S.S., El-Dougdoug N.K. Probi-otic Lactobacillus and Bifidobacterium strains possess safety characteristics, antiviral activities and host adherence factors revealed by genome mining. EPMA J. 2019; 10 (4): 337-50. DOI: https://doi.org/10.1007/s13167-019-00184-z
27. Murri M., Leiva I., Gomez-Zumaquero J.M., Tinahones F.J., Cardona F., Soriguer F., et al. Gut microbiota in children with type 1 diabetes differs from that in healthy children: a case-control study. BMC Med. 2013; 11: 46. DOI: https://doi. org/10.1186/1741 -7015-11-46
28. Wang Y., Li X., Ge T., Xiao Y., Liao Y., Cui Y., et al. Probiotics for prevention and treatment of respiratory tract infections in children: A systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. Medicine (Baltimore). 2016; 95: e4509.
29. Kanauchi O., Andoh A., Abubakar S., Yamamoto N. Probiot-ics and paraprobiotics in viral infection: clinical application and effects on the innate and acquired immune systems. Curr Pharm Des. 2018; 24: 710-7.
30. Morrow L.E., Kollef, M.H., Casale T.B. Probiotic prophylaxis of ventilator-associated pneumonia: a blinded, randomized, controlled trial. Am J Respir Crit Care Med. 2010; 182: 1058-64.
31. Eurosurveillance Editorial Team. Latest updates on COVID-19 from the European Centre for Disease Prevention and Control. Euro Surveill. 2020; 25 (6): 2002131.
32. Guardamagna O., Amaretti A., Puddu P.E., Raimondi S., Abello F., Cagliero P., et al. Bifidobacteria supplementation: effects on plasma lipid profiles in dyslipidemic children. Nutrition. 2014; 30: 831-6. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.nut.2014.01.014
33. Bercik P., Park A.J., Sinclair D., Khoshdel A., Lu J., Huang X., et al. The anxiolytic effect of Bifidobacterium longum NCC3001 involves vagal pathways for gut-brain communication. Neu-
rogastroenterol Motil. 2011; 23: 1132-9. DOI: https://doi. org/10.1111/j.1365-2982.2011.01796.x
34. Sivan A., Corrales L., Hubert N., Williams J.B., Aquino-Michaels K., Earley Z.M., et al. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy. Science. 2015; 350: 1084-89. DOI: https://doi.org/10.1126/ science.aac4255
35. Leis R., de Castro M.J., de Lamas C., Picans R., Couce M.L. Effects of prebiotic and probiotic supplementation on lactase deficiency and lactose intolerance: a systematic review of controlled trials. Nutrients. 2020; 12 (5): 1487. DOI: https:// doi.org/10.3390/nu12051487 PMID: 32443748; PMCID: PMC7284493.
36. Silberman E.S., Jin J. Lactose intolerance. JAMA. 2019; 322: 1620. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2019.9608
37. Szilagyi A., Galiatsatos P., Xue X.A. Systematic review and meta-analysis of lactose digestion, its impact on intolerance and nutritional effects of dairy food restriction in inflammatory bowel diseases. Nutr J. 2016; 15: 67. DOI: https://doi. org/10.1186/s12937-016-0183-8
38. Yang Q., Liang Q., Balakrishnan B., Belobrajdic D.P., Feng Q.J., Zhang W. Role of dietary nutrients in the modulation of gut microbiota: a narrative review. Nutrients. 2020; 12 (2): 381. DOI: https://doi.org/10.3390/nu12020381
39. Hodges J.K., Cao S., Cladis D.P., Weaver C.M. Lactose intolerance and bone health: the challenge of ensuring adequate calcium intake. Nutrients. 2019; 11: 718. DOI: https://doi. org/10.3390/nu11040718
40. Savaiano D.A. Lactose digestion from yogurt: mechanism and relevance. Am J Clin Nutr. 2014; 99: 1251S-5S. DOI: https://doi. org/10.3945/ajcn.113.073023
41. Vitellio P., Celano G., Bonfrate L., Gobbetti M., Portincasa P., De Angelis M. Effects of Bifidobacterium longum and Lactoba-cillus rhamnosus on gut microbiota in patients with lactose intolerance and persisting functional gastrointestinal symptoms: a randomised, double-blind, cross-over study. Nutrients. 2019; 11 (4): 886. DOI: https://doi.org/10.3390/nu11040886
42. Zhou X., Willems R.J.L., Friedrich A.W., Rossen J.W.A., Bat-hoorn E. Enterococcus faecium: from microbiological insights to practical recommendations for infection control and diagnostics. Antimicrob Resist Infect Control. 2020; 9 (1): 130. Epub 2020 Aug 10. DOI: https://doi.org/10.1186/s13756-020-00770-1
43. Galloway-Pena J., Roh J.H., Latorre M., Qin X., Murray B.E. Genomic and SNP analyses demonstrate a distant separation of the hospital and community-associated clades of Enterococ-cus faecium. PLoS One. 2012; 7 (1): e30187.
44. Santos D.D.S., Calaça P.R.A., Porto A.L.F., de Souza P.R.E., de Freitas N.S.A., Cavalcanti Vieira Soares M.T. What Differentiates probiotic from pathogenic bacteria? The genetic mobility of Enterococcus faecium offers new molecular insights. OMICS. 2020; 24 (12): 706-13. DOI: https://doi.org/10.1089/ omi.2020.0078
45. Simanenkov V.I., Suvorov A.N., Zakharenko S.M., Bochka-reva A.N., Sundukova Z.R. Post-infection irritable bowel syndrome: is there place for probiotics in therapy? Infektsionnye bolezni [Infectious Diseases]. 2009; 7 (3): 68-75. (in Russian)
46. Feklisova L.V. Clinical and laboratory controlled study of the effectiveness of a probiotic with the Enterococcus faecium SF-68 strain in the treatment of children with rotavirus gastroenteritis. Vrach [Physician]. 2007; (8): 57-61. (in Russian)
47. Gonchar N.V., Alekhina L.A., Suvorov A.N. Probiotic strains of enterococci as a means of therapy and prevention of intestinal diseases in children. Eksperimental'naya i klinicheskaya gastroenterologiya [Experimental and Clinical Gastroenterology]. 2013; (1): 74-8. (in Russian)
48. Di Pierro F., Lo Russo P., Danza M.L., Basile I., Soardo S., Capocasale G., et al. Use of a probiotic mixture containing Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12 and Enterococcus faecium L3 as prophylaxis to reduce the incidence of acute gastroenteritis and upper respiratory tract infections in children. Minerva Pediatr. 2020 Jun 04. DOI: https://doi.org/10.23736/ S0026-4946.20.05925-3
49. Shchepitova N.E., Sycheva M.V., Kartashova O.L. Screening of enterococcal strains in order to develop probiotic preparations based on them. Vestnik Orenburgskogo gosudarstvennogo universiteta [Bulletin of the Orenburg State University]. 2015; (13): 226-33. (in Russian)
50. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines. 2017. 2017. URL: https://www.worldgastroenterology.org/UserFiles/ file/guidelines/probiotics-and-prebiotics-russian-2017.pdf (in Russian)
51. Zakharova Yu.V., Markovskaya A.A. Influence of the adhesive activity of bacteria on their quantitative content in the intestine in HIV-infected people. Fundamental'nye issledovaniya [Fundamental Researches]. 2011; (7): 61-3. (in Russian)
