CC BY
12КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ МИКСТ-ГЕПАТИТОВ В и С.
Одной из характерных особенностей вирусов гепатитов В и С является возможность их сочетанного поражения печени с развитием микст-гепатита. Такие ассоциированные заболевания возникают вследствие как одновременного внедрения в организм человека двух гепатотропных вирусов, так и при наслоении одной инфекции на уже существующую другую. Этому способствует, прежде всего, общность эпидемиологической характеристики HBV- и HCV-инфекций. Следует отметить, что количество регистрируемых случаев сочетанного гепатита В+С в общей структуре парентеральных вирусных гепатитов возрастает год от года. За последние пять лет в Санкт-Петербурге этот показатель увеличился в 4 раза и составил 14,6 % в 2001 году. Данная ситуация связана, главным образом, с безудержным катастрофическим ростом инъекционной наркомании среди молодого населения. Кроме этого, на частоту выявления сочетанных HBV/HCV-поражений печени повлияло и существенное улучшение практических возможностей этиологической расшифровки вирусных гепатитов в лечебных учреждениях.
Целью нашего исследования послужило изучение вопросов патогенеза, клиники и диагностики сочетанных поражений печени вирусами гепатитов В и С. Материалы и методы: Под наблюдением находились 138 пациентов, у 121 из которых микст-гепатит В+С протекал в манифестной (чаще желтушной) форме, а у 17 - в латентной. Группы сравнения составили пациенты с аналогичными клиническими формами моногепатитов: В-179 (манифестные - 38, латентные -- 141) и С - 309 (манифестные - 140, латентные - 169). Все больные были мужчинами в возрасте от 16 до 37 лет (средний возраст - 21,3+0,2 года). 82% - имели в анамнезе внутривенные введения наркотических средств, как правило, эпизодические. Комплексное обследование включало в себя клинико-биохимические, вирусологические, иммунологические исследования, а также пункционную биопсию печени с последующим гистологическим изучением гепатобиоптатов.Результаты и обсуждение: При латентных формах как микст-гепатитов, так и моногепатитов полностью отсутствовали жалобы и объективные проявления заболевания, за исключением минимального увеличения печени у трети больных. Повышенные показатели АЛТ отмечались у 71% пациентов (в среднем 3-5 норм), биохимические признаки незначительной диспротеинемии выявлены у 88%. При сравнительной индикации геномов вирусов гепатитов В и С у больных латентными формами микст-гепатитов обращает на себя внимание преимущественная регистрация РНК ВГС (57,2%) по сравнению с ДНК ВГВ (28,5%; р<0,05), а также отсутствие случаев одновременного выявления и ДНК и РНК. При гистологическом исследовании биоптатов печени у этой категории пациентов признаки минимальной степени активности воспалительного процесса были выявлены в 86% случаев, слабо выраженной - в 14%. Фиброз различной степени наблюдался у 100% больных: наиболее часто, в 72% - слабый, реже, в 28% - умеренный. В ходе сравнительной полуколичественной оценки степени активности воспаления и фиброза по Кноделю в группах больных латентными формами микст- и моногепатитов В и С было установлено, что наиболее выраженные изменения имели место при гепатитах С и В+С. Причем индекс гистологической активности, а также выраженность фиброза в указанных группах больных имели статистически значимые различия по сравнению с ГВ (р<0,05) (рисунок 1), Таким образом, полученные патоморфологические данные в сопоставлении с результатами вирусологических исследований позволили предположить, с одной стороны, взаимоподавляющее влияние двух возбудителей при их сочетании. С другой стороны, несомненна определяющая роль HCV-инфекции в течении латентных форм микст-гепатитов В+С.
Рисунок 1. Степень активности и выраженность фиброза в баллах у больных латентными формами микст- и моногепатитов В и С.
Клинические проявления при манифестном гепатите В+С характеризовались: коротким преджелтушным периодом (4-5 дней) преимущественно по диспепсическому типу, умеренным усилением интоксикации при появлении желтухи, чаще легкими (40,5%) и среднетяжелыми (45,4%) формами. При этом отмечено промежуточное по степени тяжести положение сочетанного гепатита между моногепатитами В и С. В частности, легкие и среднетяжелые формы при ГВ регистрировались в 17,1% и 56,2% соответственно, а при ГС -в 72,7% и 27,3%. Представляются интересными результаты сравнительного анализа вирусологических показателей в динамике манифестных форм микст-гепатита В+С. В периоде разгара было установлено достоверно более раннее наступление сероконверсии HBeAg/анти-НВе, а значит и прекращение активной репликации HBV при гепатите В+С в сравнении с моногепатитом В (61,2% и 46,7%, р<0,05). Возможной причиной этому могло служить одновременное присутствие в организме больного и вируса ГС, в той или иной степени ингибирующего вирус ГВ. Кроме того, наблюдались статистически значимые различия в регистрации сывороточных маркеров HCV. Прежде всего, более редкая индикация при гепатите В+С по сравнению с гепатитом С анти-HCV core IgM (13,2% и 37,9%, р<0,05) и HCV РНК (15,7% и 24,2%, р<0,05), свидетельствующая об активной репликации ВГС, в свою очередь предполагала наличие угнетающего влияния и со стороны ВГВ. Обнаружение, в среднем, у половины больных как с ГС (51,2%), так и с ГВ+С (56,1%) антител к 4 неструктурному белку указывало на хронический характер HCV-инфекции у данной категории пациентов. Учитывая тот факт, что в периоде разгара ГВ+С ДНК HBV выявлялась в сыворотке крови 70% пациентов, тогда как РНК HCV лишь 16% (различия достоверны, р<0,05), можно было утверждать о доминирующей роли ВГВ в развитии клинической манифестации при сочетанных HBV/HCV-поражениях печени. Крайне редкая одновременная индикация геномов обоих вирусов еще раз свидетельствовала о возможности взаимного их подавления (рисунок 2).
Рисунок 2. Сравнительная частота выявления геномов HBV и HCV в крови при манифестных формах микст-гепатитов В+С (%).
Контрольные исследования сывороточных маркеров вируса ГВ, проводимые в периоде реконвалесценции, показали, что сероконверсия ИВеЛ£/анти-НВе произошла у всех пациентов с микст-гепатитом В+С, тогда как в группе моногепатита В у части больных ИВеЛ£ продолжал выявляться (3,8%). Более того, ИВ8Л£ (88,4% и 95,2%, р<0,05) и ДНК ИВУ (23,9% и 52,4%, р<0,05) регистрировались значительно чаще также в группе сравнения. Это свидетельствовало о том, что элиминация ВГВ из организма больного происходила более быстрыми темпами при одновременном присутствии ВГС. В свою очередь, картина специфических маркеров ИСУ у пациентов с микст-гепатитом в периоде реконвалесценции была в целом сопоставимой с моногепатитом С: в обеих группах продолжали выявляться суммарные антитела, а также со схожей частотой РНК ИСУ (17,4% и 21,2%, р>0,05). По всей видимости данная ситуация определялась дальнейшей персистенцией ВГС.
Таким образом, сравнительный анализ результатов серологического и молекулярно-биологического обследования позволил предположить, что в ходе инфекционного процесса сочетанной ИВУ/ИСУ этиологии происходило взаимное подавление активности гепатотропных вирусов. При этом в начале доминировал вирус ГВ, чем в большей степени и была обусловлена манифестная клиническая картина заболевания. В дальнейшем происходила элиминация ИВУ из организма больного, причем более быстрыми темпами в присутствии вируса ГС. Последующее же течение собственно ИСУ-инфекции продолжалось в соответствии с присущими ей закономерностями.
Из всех проведенных нами иммунологических исследований следует отметить результаты изучения некоторых цитокинов. Так, во всех сравниваемых группах больных наблюдалась гиперпродукция провоспалительных цитокинов: ИЛ-1(3 (ГВ+С - 6541,1+812,8 пг/мл, ГВ -- 7400,8+745,6 пг/мл, ГС - 4600,5+324,9 пг/мл) и ИЛ-8 (7965,2+585,4 пг/мл; 7491,7+684,7 пг/мл; 8900,7+352,3 пг/мл соответственно), запускающих каскад некрозовоспалительных изменений в печени, на фоне резкого дефицита ИЛ-2 - главного фактора роста и дифференцировки Т-лимфоцитов (ГВ+С- 4,6+0,7 пг/мл, ГВ - 4,4+0,6 пг/мл, ГС - 2,2+0,8 пг/мл). Кроме того, контрольные иммунологические исследования в периоде реконвалесценции показали, что клиническое выздоровление, прежде всего при гепатитах В+С и С, не сопровождалось нормализацией указанных иммунопатологических сдвигов. Возможной причиной тому могла служить продолжающаяся персистенция ИСУ-инфекции у данной категории пациентов.
Изучение гистологических показателей выявило, что характер патоморфологических изменений в печени при клинически манифестных формах микст-гепатитов В+С определялся воздействием как ВГВ, так и ВГС. Однако выраженность патологического процесса была обусловлена, преимущественно, течением ИВУ-инфекции. На рисунке 3 представлены результаты сравнительной полуколичественной оценки степени активности патологического процесса в печени с применением индекса гистологической активности (ИГА) по Кноделю. Наиболее выраженные гистологические изменения наблюдались у пациентов с гепатитами В и В+С. При этом следует особо отметить тот факт, что портальный компонент воспаления (портальная инфильтрация, перипортальные некрозы) был достоверно более выраженным у больных, инфицированных ИВУ (ГВ+С и ГВ). С другой стороны, распространенность внутридольковых некрозов значительно отличалась только у пациентов с моногепатитом В, тогда как в присутствии ИСУ (ГВ+С и ГС) становилась достоверно менее выраженной. Следовательно, можно было предположить, что при сочетанной ИВУ/ИСУ-инфекции ВГС "блокировал" внутридольковый компонент воспаления, вызываемый ВГВ. Довольно интересные результаты были также получены при сравнительном анализе частоты выявления фиброза печени при манифестных формах микст-гепатитов В+С и моногепатитов В и С. Так, фиброзирование портальных трактов достоверно чаще регистрировалось при моноинфециях - 88,9% и 92,3% соответственно, чем при их сочетании - 65,8% (различия достоверны, р<0,05). Данный факт позволяет предположить, что одномоментное внедрение в организм двух гепатотропных вирусов вызывает более раннюю манифестацию инфекционного процесса, который в большинстве случаев моногепатитов В и С протекает первично латентно. При этом клинические проявления зачастую связаны уже с обострением (реактивацией) хронического гепатита.
Рисунок 3. Степень активности патологического процесса в печени при манифестных формах гепатитов В, С и В+С (в баллах).
мерин орпшьиые анугрЙДолько в6« ппр'пмымм III Л
ИСКрО^Ы НСКрСИ^,! |[][ф|1Л1,Тр:ШШ|
Следует также отметить, что полученные гистологические данные в сопоставлении с результатами вирусологических исследований позволяли думать о том, что у 34% пациентов наиболее вероятно имела место клинически манифестная острая HBV/HCV-коинфекция, а у 66% - HBV-суперинфекция на фоне хронического гепатита С. Однако определить наверняка, инфицирование каким вирусом произошло раньше, а каким позже, особенно при наличии фиброза в печени, практически крайне сложно, а с учетом схожести исхода заболевания и мало целесообразно. По литературным данным, а также полученным нами результатам, и острый гепатит В+С, и острый гепатит В на фоне хронической HCV-инфекции, и даже острый гепатит С на фоне хронической HBV-инфекции заканчиваются, как правило, сероконверсией по HBV и формированием хронического гепатита С. С другой стороны, представляется важным изучение активности репликации обоих гепатотропных вирусов в ходе заболевания для назначения этиопатогенетической терапии, выбор которой в первую очередь и определяется доминирующей ролью того или иного возбудителя. К.В.Жданов, Д.А.Гусев, Ю.В.Лобзип, В.С.Чирский, Военно-медицинская академия, г. Санкт-Петербург.
КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ХГС и ХГВ. В 1993 г. в г.Перми был создан городской гепатологический центр (ГГЦ), за период его работы (1994-2002 гг.) количество больных, состоящих на диспансерном учете с диагнозом ХВГ, выросло с 352 чел. до 3931 чел. В последние пять лет заболеваемость ХГВ стабилизировалась, но продолжается прирост больных за счет ХГС.
С целью установления ведущих факторов возможного риска инфицирования гепатитами В и С и выявления преобладающих в разных возрастных группах, было проанализировано 596 диспансерных карт больных, которые наблюдаются в ГГЦ с 2000-2002 гг., в т.ч. с ХГВ - 350 чел. и ХГС - 246 чел. Преимущественно это лица в возрасте от 14 до 29 лет: с ХГВ - 73 % (255 чел.), с ХГС-71% (175 чел.). При ХГВ преобладали женщины - 52% (182 чел.), а при ХГС мужчины - 67,5% (166 чел.).
Чаще у больных отсутствовали клинические проявления - 53,4% (318 чел.).
Основными обстоятельствами, при которых выявлялись больные при отсутствии клиники, явились при ХГВ беременность (41,7% - 85 чел.), донорство (1б,7%-34 чел.), а при ХГС донорство (34,2% - 39 чел.) и обследование во время призыва на военную службу (15,8% -18 чел.). Самостоятельно обследовались на маркеры ВГ при ХГС 6,2% (7 чел.), при ХГВ 0,5% (1 чел.).
По ведущим факторам риска инфицирования все больные (596 чел.) были разделены на 2 группы: I группа - пациенты, у которых установлен ведущий фактор риска инфицирования, - 80,5% (480 чел.) и П группа, у которых выделить его среди других факторов, имевших место, не удалось -
