CC BY
85
Б >
ст
S 12 L с Oit «5 ЕЕ
oe
U а h ь
II:
та
_ ci Q го
а|
и га
L
ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОМ HBV+HCV-ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ
га
S/
U
Строкова Т.В.1,2, Мачулан И.В.1, Сенцова Т.Б.1, Туманова Е.Л.2, Каганов Б.С.1,2 J
1 ФГБУ «НИИ питания» РАМН, Москва h
2 ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России g
ID
а
Каганов Борис Самуилович н
E-mail: klinikalp@mail.ru
РЕЗЮМЕ
В настоящее время отмечается рост количества детей, страдающих хроническими вирусными гепатитами (ХВГ). Наиболее сложную группу представляют пациенты с микст-гепатитами, что сопряжено с более быстрым прогрессированием заболевания и формированием цирроза печени. В работе представлены данные длительного наблюдения за детьми с хроническим гепатитом В+С (ХГ В+С), продемонстрированы особенности клинического течения, характер биохимических, иммунологических, морфологических изменений при естественном течении заболевания. Ключевые слова: хронический гепатит В+С; дети.
SUMMARY
At the present time there is a growth in the number of children suffering from chronic viral hepatitis (CVH). The most difficult group consists of patients with mixed-hepatitis, which is associated with a more rapid progression of the disease and the formation of cirrhosis of the liver. The paper presents the data of long-term monitoring of children with chronic hepatitis B+C (CH B+C); it demonstrates the features of a clinical course, the nature of the biochemical, immunologic, and morphologic changes in the natural course of the disease. Keywords: chronic hepatitis B+C, children.
ВВЕДЕНИЕ
Хронические вирусные гепатиты являются актуальной проблемой современного здравоохранения, что обусловлено практически повсеместным распространением данной инфекции, высоким риском формирования неблагоприятных исходов. Приблизительно треть населения Земли имеет маркеры перенесенной и около 350 млн. человек — маркеры текущей хронической НВУ-инфекции. От неблагоприятных исходов хронического гепатита В (цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы) ежегодно в мире погибает около 1 млн. человек. Конечные стадии прогрессирующего ХГВ являются причиной 5-10% ежегодно выполняемых трансплантаций печени [1; 2]. В настоящее время насчитывается более 180 млн. носителей НСУ [2; 3]. Считается, что в мире около 5-15 млн. людей
страдают микст-гепатитом В+С, которые характеризуются более тяжелой по сравнению с моногепатитами В и С клинической картиной, более быстрыми темпами прогрессирования и неоднозначностью в подходах к терапии [1; 4-8].
Для оценки естественного течения микст-гепатитов важны два условия: точное установление даты первичного инфицирования и адекватные средства диагностики. Соблюдение этих условий стало возможным для ряда клиник лишь с середины 1990-х гг., поэтому работ, обсуждающих естественное течение микст-гепатита В+С, не так много. По данным литературы [9; 10], частота обнаружения вируса С у больных хроническим гепатитом В составляет 20%, а вируса В у пациентов с хроническим гепатитом С — 10%. Между тем
о
OJ
сэ т
на основании анамнестических сведений сложно четко установить, инфицирование каким из этих вирусов является первичным и какой из них имеет доминирующее значение в патогенезе хронических гепатитов и цирроза печени [9].
Цель исследования — изучение естественного течения хронического гепатита, ассоциированного с инфицированием НВУ и НСУ.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Под наблюдением находилось 38 детей с хроническим гепатитом В+С, мальчиков — 26 (68,4%), девочек — 12 (31,6%). Наблюдение и обследование детей проводилось в НИИ питания РАМН и НЦЗД РАМН. Период наблюдения составил от 1 до 18 лет от момента предполагаемого инфицирования (в среднем 8,9 ± 0,7 года). Обследование включало оценку общеклинических и биохимических показателей крови крови, проведение им-муноферментного анализа с определением НВзА§, HBeAg, анти-НВе, анти-НВсог (сумм.), анти-НСУ и полимеразной цепной реакции для выявления НВУ ДНК, НСУ РНК. Инструментальные методы обследования включали ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, эзофаго-гастродуоденоскопию. 11 пациентам была проведена пункционная биопсия печени с последующим определением индекса гистологической активности (ИГА) по Knodell и стадии заболевания по Desmet.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Из 38 обследованных детей парентеральный анамнез был отягощен у 37 пациентов. Клинические проявления острого вирусного гепатита были зарегистрированы у двух больных (5,3%). После тщательного анализа анамнестических данных можно было предположить, что инфицирование произошло в возрасте 4,2 ± 0,5 года (от 0 до 13 лет). Диагноз был установлен при обследовании по поводу интер-куррентного заболевания у подавляющего количества детей (35 человек), у двоих — при плановом обследовании после перенесенного острого вирусного гепатита и у одного ребенка — при проведении диспансеризации. Средний возраст установления диагноза — 6,6 ± 0,7 года (в возрасте 1-14 лет).
Клиническая картина НВУ+НСУ у детей характеризуется малосимптомностью. Астеновегетативный синдром, проявляющийся жалобами на слабость, утомляемость, предъявляли 17 (44,7%) пациентов, артралгии отмечались у одного ребенка, кожный зуд — у 2 детей (табл. 1).
Жалобы на периодические боли в животе предъявляли 25 (65,8%) детей, что являлось проявлением как хронического гепатита, так и дискинезии желчных путей у 28 (73,4%), хронического гастродуодени-та — у 18 (47,4%) детей, язвенной болезни желудка — у одного ребенка, желчнокаменной болезни — у 2
Таблица 1
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ХГ В+С
(п = 38),%
Параметры п %
Острый вирусный гепатит 2 5,3
Астеновегетативный синдром 17 44,7
Артралгии 1 2,6
Кожный зуд 2 5,3
Периодические боли в животе 25 65,8
Субиктеричность кожных покровов и склер 5 13,2
Телеангиоэктазии 7 18,4
Пальмарная эритема 4 10,5
Геморрагический синдром 8 21,1
Увеличение размеров печени 26 58,4
Увеличение размеров селезенки 7 18,4
пациентов. В структуре сопутствующих заболеваний у большинства детей подтверждены следующие диагнозы: хронический тонзиллит — у 13 (34,2%) детей, атопический дерматит — у 5, бронхиальная астма — у 2, гломерулонефрит — у 4, хроническая пневмония — у 2 детей. В анамнезе лечение по поводу различных онкологических заболеваний проходили 16 детей, по поводу апластической анемии — 2. Субиктеричность кожи и склер определялась у 5, телеангиоэктазии — у 7, пальмарная эритема — у 4 детей. Геморрагический синдром, проявляющийся наличием экхимозов, выявлен у 8 пациентов.
Увеличение печени наблюдалось у 26 (68,4%), селезенки — у 6 (15,8%) детей. Учитывая небольшое количество пациентов в группе больных с ХГВ+С, динамику клинико-лабораторных показателей в зависимости от длительности заболевания мы оценивали в течение первых 5 лет (п = 24), 6-10 лет (п = 22) и в течение 11-15 лет (п = 15) от момента предполагаемого инфицирования. При увеличении длительности заболевания в обследованной группе детей отмечалась тенденция к уменьшению размеров печени. В течение первых пяти лет печень пальпировалась на 1-5 см ниже уровня правого ребра (в среднем на 1,9 ± 0,9 см) у 69,6% детей, в течение последующих пяти лет — у 50%, а при длительности заболевания более 10 лет — у 28,6% пациентов с ХГВ+С. Увеличение селезенки наблюдалось у 6 детей, у 5 из которых — на фоне формирования цирроза печени.
Исследование общего анализа крови не выявило существенных изменений на стадии хронического гепатита. Анемия, лейко- и тробоцитопения зарегистрированы у 2 детей с апластической анемией. При формировании цирроза печени, нарастании признаков портальной гипертензии, увеличении селезенки отмечались признаки вторичного ги-перспленизма: лейко- и тромбоцитопения (лейкоциты — (2,9 ± 0,3) х 109/л, тромбоциты — (91,3 ± 35,8) х 109/л).
Годы наблюдения
О >10N
о 3,1-10N
ш 1,5-3N
ш N
Рис. 2. Степень повышения уровня трансаминаз у детей с ХГВ+С.
Средний уровень как общего, так и прямого билирубина соответствовал нормальным значениям в течение всего периода наблюдения (общий билирубин 16,7 ± 1,72, прямой — 2 ± 0,3 мкмоль/л). Синдром холестаза, диагностируемый на основании повышения ГГТ (108,1 ± 18,2 ед/л), выявлен у 6 (15,8%) пациентов с ХГВ+С.
Основным биохимическим синдромом хронического гепатита является цитолитический синдром (повышение уровня трансаминаз — АЛТ, АСТ — в сыворотке крови), обусловленный активацией процессов перекисного окисления липидов в гепатоцитах и, как следствие, повышением проницаемости клеточных мембран. В зависимости от выраженности синдрома цитолиза уровень ферментов может колебаться от нормальных значений до превышающих норму в 10 раз [11].
Средний показатель уровня трансаминаз не превышал значения нормы более чем в 3-4 раза в течение всего периода наблюдения (рис. 1).
В дебюте заболевания детей с хроническим гепатитом В+С у подавляющего большинства детей (36-95,8%) отмечался повышенный уровень трансаминаз. Это согласуется с данными литературы. Так, относительно хронического гепатита С при хронической микст-инфекции HBV+HCV реже наблюдается минимальная степень активности (18%
против 33%) и чаще — умеренная (44% против 27%), что в целом характеризует течение хронического микст-гепатита B+C как более тяжелое.
Как правило, по мере увеличения длительности заболевания наблюдается постепенное увеличение количества пациентов с нормальными значениями АСТ, АЛТ, особенно при моноинфекии HBV или HCV. Такая тенденция сохраняется и при хроническом гепатите В+С. Выраженность синдрома цитолиза уменьшалась у всех детей при увеличении длительности заболевания (рис. 2). После 5 лет наблюдения не выявлялось пациентов с транс-аминаземией, превышающей норму более чем в 10 раз. Однако сохранение синдрома цитолиза у 76,9% больных при длительности инфицирования более 10 лет свидетельствует о более тяжелом течении микст-гепатита в сравнении с моногепатитами В и С.
Исследование спектра аутоантител (AMA, SMA, ANA, анти-LKMl) проведено у 18 детей с ХГВ+С. Было выявлено наличие антинуклеарных антител у одного ребенка в титре 1/20, антимитохондриаль-ных антител — у двоих детей в титре 1/20.
Учитывая отягощенный парентеральный анамнез у подавляющего большинства детей, а также отсутствие клинических проявлений острого вирусного гепатита, нерегулярность исследования маркеров гепатитов установить последовательность
m
т
инфицирования (коинфекция вирусов, суперинфекция) не представлялось возможным. Изначально у всех детей, поступивших под наше наблюдение, в сыворотке крови были выявлены HBsAg, HBeAg, анти-НВеог IgG, анти-НСУ IgG, ДНК НВУ, РНК НСУ. Инфицирование НСУ в обследованной группе детей у 65% ассоциировано с генотипом 3а, у 35% — с генотипом 1Ь.
Широкое использование современных методов вирусологического анализа, в частности полиме-разной цепной реакции (ПЦР), позволило уточнить преобладающую роль того или иного вируса в развитии хронического гепатита смешанной вирусной этиологии [13]. Существует точка зрения о конкурирующих взаимоотношениях НВУ и НСУ, при которых оба вируса обнаруживаются в печени, но в сыворотке циркулируют нуклеиновые кислоты только одного из вирусов. О взаимном редуцирующем влиянии вирусов свидетельствует выявление меньшей концентрации НВУ-ДНК и НСУ-РНК при сочетанной инфекции, чем при моноинфекции [19]. Нередко при инфицировании несколькими вирусами происходит подавление либо одного, либо обоих вирусов, в результате чего наступает выздоровление. Данный феномен получил название «интерференция вирусов» [9; 14].
Наблюдение в динамике зарегистрировало серо-конверсию в системе HBeAg/анти-HBe у 17 (44,7%) детей с ХГВ+С в среднем через 5,8 ± 1,1 года от момента предполагаемого инфицирования, что сопровождалось уменьшением синдрома цитолиза (с 148,2 ± 31,8 до 61,5 ± 13,9 ед/л,р < 0,05); снижение ДНК НВУ до неопределяемого уровня выявлено у 12 (31,6%) детей через 5,3 ± 0,9 года. Элиминация HBsAg произошла у 12 (31,6%) пациентов через 6,3 ± 1,1 года.
Снижение РНК НСУ до неопределяемого уровня в крови выявлено у 11 (28,9%) детей через 7,5 ± 0,9 года, которое сопровождалось уменьшением уровня трансаминаз с 103,4 ± 14,1 до 71,2 ± 19,8 ед/л.
Анализ полученных данных позволил выделить 4 варианта течения ХГВ+С у детей (рис. 3):
1. Положительная динамика НВУ-инфекции у детей с ХГ В+С, связанная с появлением серо-конверсии в системе HBeAg/анти-HBe, снижением ДНК НВУ до неопределяемого уровня, элиминацией HBsAg, была зарегистрирована у 9 (23,7%) из 38 детей в среднем через 5,6 ± 1,0 года. У всех детей этой группы отсутствовала динамика течения НСУ-инфекции.
2. Положительная динамика НСУ-инфекции у детей с ХГ В+С, связанная со снижением РНК НСУ до неопределяемого уровня в крови, выявлена у 9 из 38 детей (23,7%) через 7,4 ± 1,0 года от момента предполагаемого инфицирования. У всех детей этой группы отсутствовала динамика течения НВУ-инфекции.
3. Элиминация двух вирусов у троих пациентов (7,9%) через 7,0 ± 1,5 лет от момента инфицирования.
4. Отсутствие динамики маркеров НВУ- и НСУ-инфекций у 17 (44,7%) детей в течение 9,1 ± 1,3 года: у 14 пациентов определялись HBsAg, HBeAg,
| | Элиминация ИВУ Ц Элиминация ИВУ,ИСУ | | Элиминация НСУ Ц ИВУ+ИСУ-инфекция
Рис. 3. Динамика маркеров HBV- и HCV-инфекции у детей с хроническим гепатитом В+С.
анти-НВеог (сумм.), ДНК НВУ, РНК НСУ, у 3 — HBsAg, анти-BeAg, анти-НВеог (сумм.), РНК НСУ.
Определение варианта течения микст-гепатита является одним из ключевых моментов с учетом того, что стратегия и тактика терапии при инфекции НВУ+НСУ окончательно не разработана [2]. Выяснение механизмов интерференции вирусов позволяет не только уточнить особенности их репликации, но и разработать новые подходы для противовирусной терапии [9].
При проведении УЗИ брюшной полости отмечалось умеренное увеличение левой и правой долей печени, паренхима которой была неоднородной, гиперэхогенной. В воротах печени у 18 (47,4%) детей выявлены лимфоузлы: округлые образования гомогенной структуры № 2-3, размером 9-15 мм. Признаки портальной гипертензии выявлены у 5 детей с циррозом печени в исходе ХГВ+С: расширение диаметра стволов воротной (до 12 мм) и селезеночной вен (до 11 мм), увеличение размеров селезенки (до 150,1 ± 10,6 мм в длиннике, 67,8 ± 4,9 мм в поперечнике), ее неоднородность, гиперэ-хогенность, уплотнение внутриорганных ветвей селезеночной вены. Высота левой доли печени у детей с ЦП составила 90,5 ± 18,5 мм, правой доли — 109,1 ± 9,2 мм. Ее паренхима была также гиперэхогенна, неоднородна, определялась «тяжистость» печеночного рисунка, у 3 детей визуализировались узлы регенерации в паренхиме печени размером от 7 до 18 мм.
Варикозное расширение вен пищевода 1-11 степени выявлено у всех детей с циррозом печени (п = 5).
Считается, что морфологические изменения в печени у детей с ХГВ+С качественно не отличаются от таковых у больных с ХГВ и ХГС [16]. В нашем исследовании гистологическое исследование ткани печени, проведенное в среднем через 7,2 ± 4,1 года от момента предполагаемого инфицирования и полученной методом пункционной биопсии, выполнено у 11 детей с ХГВ+С. Средний индекс гистологической активности составил 5,0 ± 0,3 балла по Knodell. При этом минимальная степень гистологической активности выявлена у 5 детей, низкая — у 5, умеренная — у одного ребенка.
Формирование фиброза у больных ХВГ является результатом нарушения баланса между процессами синтеза и распада внеклеточного матрикса с преобладанием процессов образования внеклеточных матричных компонентов. При оценке стадии фиброза и нарушений архитектоники печени (по Desmet) определялось расширение портальных трактов (что соответствует легкой степени изменений) у троих детей, наличие порто-портальных септ (умеренная степень) — у троих больных, тяжелая степень фиброза, связанная с мостовидными изменениями,—у четырех пациентов, наличие цирроза печени — у одного ребенка, что свидетельствует о более выраженных признаках фиброза по сравнению с моногепатитами В и С (стадия гепатита 2,3 ± 0,3). Полученные данные морфологического исследования согласуются с данными литературы [17-19].
Согласно литературным данным, при микст-инфекции чаще отмечается конечная стадия заболевания — цирроз печени [5; 8; 20; 21]. Считается, что коинфекция НВУ и НСУ повышает риск про-грессирования заболевания на 20%.
Динамическое наблюдение у детей, включенных в исследование, выявило формирование цирроза печени у 5 (13,2%) из 38 детей в среднем через 8,2 ± 2,3 года от предполагаемого периода инфицирования.
При наличии отягощающих факторов сроки прогрессирования поражения печени сокращаются. В нашем исследовании в анамнезе 3 детей зарегистрированы онкологические заболевания (у 2 — острый лейкоз, у одного — нейробластома), при лечении которых в связи проводимой полихимиотерапией отмечались проявления токсического гепатита, что могло способствовать более быстрым темпам формирования цирроза.
Таким образом, у многих пациентов трудно определить дату первичного инфицирования НСУ, а без этой отправной точки характеристика естественного течения не может быть точной. Тем не менее даже недолгий опыт наблюдения за естественным течением ХГС позволил охарактеризовать клинические формы заболевания, а также определить факторы, способные влиять на его течение. Первое выявление маркеров гепатитов В и С у наблюдаемых нами детей было сопряжено с обследованием по поводу интеркуррентного заболевания, что подтверждает латентность течения хронического гепатита В+С у детей, ведущими клиническими симптомами которого в начале заболевания являются небольшая гепатоме-галия, цитолитический синдром.
У 17 (44,7%) детей в течение 9 лет от момента инфицирования заболевание протекает с сохранением умеренной и высокой репликативной активности вирусов, у 18 (47,4%) — приобретает черты моноинфекции (В или С). Формирование цирроза печени в исходе хронического гепатита В+С подтверждено нами у 5 (13,2%) пациентов в среднем через 8 лет от момента предполагаемого инфицирования.
В связи с отсутствием четкой клинической картины острого вирусного гепатита с целью более раннего выявления вирусов для своевременного назначения противовирусной терапии всем детям с отягощенным парентеральным анамнезом необходимо в плановом порядке исследование всего спектра маркеров вирусных гепатитов В и С.
Б >
ст
So
1_ с OÍ
< а 0£
U а
I- а Ii:
та
_ ei Q го
а!
и га
L К
га
ü
ш j
S I-0 ш с га а ш
I-
ЛИТЕРАТУРА
1. Lock А. 5. Chronic hepatitis B: update 2009 / A. S. Lock, B.J. McMa-hon // Hepatology. — 2009. — Vol. 50. — P. 661-669.
2. Ющук Н. Д. Протокол диагностики и лечения больных вирусными гепатитами В и С / Н. Д. Ющук, Е. А. Климова, О. О. Знойко и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 2010. — Т. 20, № 6. — С. 4-60.
3. EASL International Consensus Conference on Hepatitis C // Hepatology. — 2002. — Vol. 36. — P. 973-977.
4. EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B // J. Hepatol. — 2009. — Vol. 50. — P. 227-242.
5. НепомнящихД.Л. Биопсия печени: патоморфогенез хронического гепатита и цирроза / Д. Л. Непомнящих, С. В. Айгадулова, Г. И. Непомнящих. — М.: Изд-во РАМН, 2006.
6. Горбаков В. В. Естественное течение сочетанных вирусных гепатитов В и С / В. В. Горбаков, В. И. Хазанов, Н. П. Блохина и др. — Болезни и возбудители, 2007. — С. 237.
7. Seed C. R. Residual risk of transfusion transmitted human immunodeficiency virus, hepatitis B virus, hepatitis C virus and human
T lymphotrophic virus / C. R. Seed, P. Kiely, A. J. Keller // Intern. Med. J. — 2005. — Vol. 35. — P. 592-598.
8. Matsuoka S. Influence of occult hepatitis B virus coinfection on the incidence of fibrosis and hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C / S. Matsuoka, K. Nirei, A. Tamura et al. // Intervirology. — 2008. — Vol.
51. — P. 352-361.
9. Мироджов Г. К. Особенности клинического течения хронических гепатитов смешанной вирусной (HBV+HCV) этиологии / Г. К. Ми-роджов, Р. И. Одинаев и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. — 2009. — Т. 19, № 5. — С. 44-48.
10. Маев И. В. Особенности сочетанного (HBV+HCV инфекции) вирусного поражения печени / И. В. Маев, И.Н., Никушкина А. А. Самсонов, А. Г. Аксельрод // Тер. арх. — 2008. — Т. 80, № 2. — С. 57-61.
11. Детская гепатология / под ред. Б. С. Каганова. — М.: Династия, 2009.
12. Айдагулова С. В. Хронический микст-гепатит С+В: клинические варианты / С. В. Айдагулова, Д. Л. Непомнящих, О.А Постникова и др. // Фундам. исследов. — 2011. — № 10, Ч. 3. — С. 457-461.
13. Горбаков В.В. Естественное течение сочетанных вирусных гепатитов В и С / В. В. Горбаков, В. И. Хазанов, Н. П. Блохина и др. // Клин. микро-биол. и антимикроб. химиотерапия. — 2001. — Т. 3, № 3. — С. 209-214.
14. Schuttler C. G. Suppression of hepatitis B virus enhancer 1 and 2 by hepatitis C virus core protein / C. G. Schuttler, N. Fiedler, K. Schmidt et al. // J. Hepatology. — 2002. — Vol. 37. — P. 855-862.
15. Bellecave P. Hepatitis B and C virus coinfection: a novel model system reveals the absence of direct viral interference / P. Bellecave, J. Gouttenoire, M. Gajer et al. // J. Hepatology. — 2009. — Vol. 50. — P. 46-55.
16. Филимонов П. Н. Сравнительная морфологическая характеристика хронического сочетанного вирусного гепатита В+С и моногепатитов В и С у детей / П. Н. Филимонов, Р. И. Гаврилова, Е. А. Оль-ховникова, В. А. Шкурупий // Рос. журн. гастроэнтер., гепатол., колонопроктол. — 2001. — № 2. — С. 54-61.
17. Mariscal L. F. Hepatitis B infection of liver in chronic hepatitis C without detectable hepatitis B virus DNA in serum / L. F. Mariscal, E., J. Bartolome et al. // J. Med. Virol. — 2004. — Vol. 73. — № 2. — Р. 177-186 Rodriguez-Inigo.
18. Malthurin P. Replication status and histological features of patients with triple (D, C, D) and dual (D, C) hepatic infections / P. Malthurin, V. Thibault, K. Kadidj a et al. // J. Viral Hepat. — 2000. — № 7. — P. 15-22.
19. Sagnelli E. Influence of chronic coinfection with hepatitis B and C virus on liver histology / E. Sagnelli, G., Pasquale N. Coppola et al. // Infection. — 2004. — Vol. 32. — P. 144-148.
20. LeeL. P. Comparison of liver histopathology between chronic hepatitis C patients and chronic hepatitis B and C-coinfected patients / L. P. Lee, C. Y. Dai, W. L. Chaung et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2007. — Vol. 22. — P. 515-517.
21. Amin J. Caises of death after diagnosis of hepatitis B or hepatitis C infection: a large community-based linkage study / J. Amin, M. G. Law, M. Bartlett et al. // Lancet. — 2006. — Vol. 368. — P. 938-945.
m m
