CC BY
40
ными в 12%. В наблюдении S. Zubcevic et al. (2008) [15] ламотриджин оказался менее эффективен при парциальных приступах.
Таким образом, АЭП нового поколения, обладая комплексным механизмом воздействия на процессы эпилептогенеза, показали более высокую эффективность в лечении детей с фокальными формами эпилепсии. Создание новых АЭП широкого спектра действия позволит расширить терапевтические возможности в лечении эпилепсии, в особенности фокальные и фармакорезис-тентные ее формы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Авакян Г. Н, Бадалян О. Л, Бурд С. Г. Гендерные особенности применения ламотриджина // Ж. нев-рол. и психиатр.— 2006. — Вып. 1. Прил. Эпилепсия. — С.31 —35.
2. Болдырева С. Р. Сравнительная оценка современных антиэпилептических препаратов при височной медиальной эпилепсии у детей // Клин. эпилептол. — 2007. — № 1. — С. 23 — 27.
3. Воронкова К. В., Пылаева О. А., Петрухин А. С. Эффективность топирамата (топамакса) у больных эпилепсией разного возраста // Ж. неврол. и психиатр. — 2006. — Т. 106, № 6. — С. 34 — 37.
4. Гехт А. Б., Мильчакова Л. Е, Гусев Е. И Опыт применения топамакса: клинический и фармакоэкономи-ческий аспекты // Ж. неврол. и психиатр. — 2007. — Т. 107, № 12. — С. 40 — 45.
5. Миронов М. Б., Мухин К Ю, Петрухин А. С. Эффективность и переносимость дополнительной терапии ламикталом при эпилепсии у женщин // Ж. неврол. и психиатр. — 2006. — Вып. 1. Прил. Эпилепсия. — С. 59 — 63.
6. Мухин К. Ю, Тысячина М. Д., Мухина Л. Н. Срав-УДК 616.36-002.2:[615.281.8+615.37]
нительная эффективность и переносимость топирамата, вальпроатов и карбамазепина в монотерапии эпилепсии у детей и молодых взрослых // Русс. ж. детск. неврол. - 2008. - Т. 3, № 2. - С. 3 - 48.
7. Перунова Н. Ю, Сорокова Е. В., Шершевер А. С. Эффективность ламиктала в лечении резистентных форм эпилепсии // Русс. ж. детск. неврол. — 2006. — Т. 1, № 1. - C. 33 - 37.
8. Пылаева О. А., Петрухин А. С., Воронкова К. В. Эффективность и безопасность антиэпилептической терапии у детей (сравнительная оценка препаратов вальпроевой кислоты и барбитуратов) // Ж. неврол. и психиатр. - 2004. - Т. 104, № 8. - С. 61 - 65.
9. Arif H, Buchsbaum R, Pierro J., Whalen M. et al. Comparative effectiveness of 10 antiepileptic drugs in older adults with epilepsy // Arch. Neurol. - 2010. - Vol. 67, № 4. - P. 408 - 415.
10. Bootsma H. P., Ricker L, Diepman L, Gehring J. et al. Long-term effects of levetiracetam and topiramate in clinical practice: A head-to-head comparison // Seizure. -2008. - Vol. 17, № 1. - P. 19 - 26.
11. Cho Y. J., Heo K, Kim W. J, Jang S. H. et al. Long-term efficacy and tolerability of topiramate as add-on therapy in refractory partial epilepsy: an observational study // Epilepsia. - 2009. - Vol. 50, № 8. - P. 1910 - 1919.
12. Song Ch, Chen H, Xiaoyong WangX. The efficacy and tolerability of lamotrigine adjunctive/monotherapy in patients with partial seizures refractory to poly-AEDs // J. Nanjing Med. Univ. - 2009. - Vol. 23. - Issue 5. - P.322 -327.
13. Valvi C, Daga S., Kabade U, Agarwal M. Childhood epilepsy: Management in resource-limited setting //Ann. Indian Acad. Neurol. - 2008. - Vol. 11, № 1. - P. 33 - 36.
14. Wang W. Z, Wu J. Z, Dai X. Y. Wang T. P. et al. Evaluation of the efficacy of phenobarbital in treatment of epilepsy in rural areas: study of 2455 patients in rural China // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2006. - Vol. 86, № 19. - P. 1297 - 1300.
15. Zubcevic S, Cengic A., Catibusic F. Uzicanin S. Use of lamotrigine in medically intractable epilepsies in children // Med. Arh. - 2008. - Vol. 62, № 3. - P. 162 - 164.
ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ТРИТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СОЧЕТАННОЙ HBV/HCV-ИНФЕКЦИЕЙ
Оксана Львовна Соболевская*, Ольга Владимировна Корочкина Нижегородская государственная медицинская академия
Реферат
Цель. Оценка эффективности тритерапии больных с хронической сочетанной HBV/HCV-инфекцией с высокой репликативной активностью обоих вирусов а-интерфероном короткого действия (альтевир) в комбинации с рибавирином и атипичными нуклеозидами (телбивудин или энтакавир).
Методы. 12 больных получали альтевир в комбинации с рибавирином и телбивудином, 5 — альтевир в комбинации с рибавирином и энтакавиром. Лечение альтевиром и рибавирином продолжалось 48 недель, атипичные нуклеозиды больные получали еще 4 недели. Динамическое обследование включало оценку активности амино-трансфераз, наличия HBeAg/antiHBe, HBV ДНК и НСТ РНК.
Результаты. Положительный эффект от противовирусной терапии в отношении хронического гепатита В в виде стойкого исчезновения HBV ДНК и сероконверсии HBeAg в апйНВе наблюдался у 53% больных, хронического гепатита С (стойкое исчезновение НСТ РНК) — у 82,4%. Формирование мутантного штамма HBV зарегистрировано лишь у одного больного.
Выводы. При хронической сочетанной HBV/HCV-инфекции с высокой репликативной активностью лечение можно дополнять а-интерфероном короткого действия в сочетании с рибавирином и препаратами из группы атипичных нуклеозидов.
Ключевые слова: сочетанная HBV/HCV-инфекция, противовирусная терапия, атипичные нуклеозиды.
* Автор для переписки: vad5584@yandex.ru
THE EXPERIENCE OF USING TRIPLE-THERAPY IN PATIENTS WITH CHRONIC COMBINED HBV/HCV-INFECTION O.L. Sobolevskaya, O.V. Korochkina. Nizhny Novgorod State Medical Academy. Aim. To evaluate the effectiveness of combination therapy in patients with chronic combined HBV/HCV-infection with a high replicative activity of both viruses with a short-acting a-interferon (altevir) with ribavirin and atypical nucleosides (telbivudine or entakavir). Methods. 12 patients received altevir in combination with ribavirin and telbivudine. 5 patients received altevir in combination with ribavirin and entakavirom. Altevirom and ribavirin treatment lasted 48 weeks, atypical nucleosides therapy was conducted for another 4 weeks. Dynamic examination included assessment of the aminotransferase activity, presence of HBeAg/ antiHBe, HBV DNA and HCV RNA. Results. The positive effect of antiviral therapy for chronic hepatitis B (persistent disappearance of HBV DNA and HBeAg seroconversion into antiHBe) was observed in 53% of patients, chronic hepatitis (persistent disappearance of HCV RNA) — in 82,4%. Formation of a mutant strain of HBV was noted in only one patient. Conclusions. The treatment of chronic combined HBV/HCV-infection with a high replicative activity can be supplemented with the short-acting a-interferon in combination with ribavirin and other drugs from the group of atypical nucleosides. Key words: concomitant HBV/HCV-infection, antiviral therapy, atypical nucleotides.
Одной из главных проблем инфекто-логии на современном этапе являются вирусные гепатиты В и С. В последние годы значительно чаще стали регистрироваться сочетанные формы гепатитов В + С: среди населения — до 15 — 23%, среди инъекционных наркоманов — до 50 — 65% [1, 2]. Данная ситуация может усугубляться в связи с окончанием действия вакцины (снижение титра защитных антител) против гепатита В у лиц, привитых более 8 — 10 лет назад. Наименее благоприятным исходом инфицирования вирусами гепатита В и С является хроническое поражение печени с последующим переходом в цирроз и/или рак печени [5-7, 10]. По сравнению с хроническими моногепатитами В и С печеночно-клеточный рак чаще регистрируется при сочетанной хронической HBV/HCV-инфекции [1, 6].
Значительная распространенность вирусных гепатитов В и С, высокая частота перехода процесса в хроническую форму, риск развития цирроза печени и гепато-целлюлярной карциномы требуют проведения противовирусной терапии (ПВТ) как в острой фазе болезни, так и при хроническом инфекционном процессе. Лечение хронических вирусных гепатитов В и С, особенно при их сочетании, является трудной задачей. Так, у больных хроническим гепатитом В (ХГВ) в большинстве случаев речь идет не о полном излечении, а о возможности лишь отсрочить развитие цирроза печени и гепа-тоцеллюлярной карциномы. В свою очередь, у больных хроническим гепатитом С (ХГС) при инфицировании генотипами 1 и 4 эффективность ПВТ достигает лишь 60 — 65%. На современном этапе в стандартную терапию ХГВ входят препараты а-интерферона, особенно пегилированная (ПЭГ) их форма, и атипичные нуклеозиды (телбивудин, энта-кавир). При лечении ХГС наиболее эффективным оказался ПЭГ-интерферон в комбинации с рибавирином. Вместе с тем не у всех больных есть финансовая возможность приобрести ПЭГ-интерферон, и на практике спе-392
циалисты часто применяют а-интерфероны короткого действия. Кроме того, некоторым больным не всегда можно назначать ПЭГ-интерферон (например, больным с циррозом печени) [8].
Целью настоящего исследования являлась оценка эффективности тритерапии (а-интерферон короткого действия альте-вир в комбинации с рибавирином и телби-вудином или энтакавиром) при лечении больных хронической сочетанной HBV/ HCV-инфекцией с высокой репликативной активностью обоих вирусов.
Противовирусное лечение получали 17 больных хронической сочетанной HBV/ HCV-инфекцией с высокой репликативной активностью обоих вирусов. Диагноз был установлен с учетом общепринятых эпидемиологических и клинико-биохимических данных, верифицирован обнаружением маркеров ХГВ (HBsAg, HBeAg, antiHBcoгeIgM, antiHBcoгe ДО) и ХГС (antiHCV, antiHCVcoгe antiHCVcoгe ДО, antiHCV Ш3, Ш4, №5) иммуноферментным методом, а также выявлением HBV ДНК и HCV РНК в сыворотке крови методом ПЦР. 12 больных получали альтевир (один месяц по 3 млн ЕД подкожно ежедневно, далее при отрицательной индикации HCV РНК по 3 млн ЕД через день, при положительной — по прежней схеме еще 2 месяца, затем по 3 млн ЕД через день) в комбинации с рибавирином (1000 — 1200 мг в сутки ежедневно) и телбивудином (600 мг один раз в сутки ежедневно). 5 больных получали альтевир в комбинации с ри-бавирином (по описанным выше схемам) и энтакавиром (0,5 мг один раз в сутки ежедневно). Лечение альтевиром и рибавири-ном продолжалось 48 недель, атипичные нуклеозиды (телбивудин, энтакавир) больные получали еще 4 недели. После окончания лечения больных наблюдали 12 месяцев. Динамическое обследование через 4 недели включало оценку уровня АлАТ, наличия HBeAg/antiHBe, HBV ДНК и HCV РНК.
В процессе лечения было зарегистрирова-
но увеличение уровня АлАТ в 1,5 — 4 раза от исходных значений у 11 (64,7%) из 17 больных на 10 — 12-й неделе ПВТ. По-видимому, это связано с развитием так называемого цитолитического кризиса, что характерно в основном для больных ХГВ с положительным ответом на интерферонотерапию [8]. У всех 11 больных к моменту окончания ПВТ было зарегистрировано исчезновение HBeAg и HBV ДНК. Однако у 2 из них после ПВТ наблюдалась реактивация НВ^инфекции в структуре микст-гепатита.
При наблюдении за маркерами репликации вирусов было отмечено исчезновение HBeAg и HBV ДНК к моменту окончания ПВТ у 70,6% (у 12 из 17) больных. Сроки исчезновения данных показателей репликации колебались от 5 до 47 недель от начала лечения. У 10 из 12 больных зарегистрировано появление аШНВе. После окончания лечения реактивация НВ^инфекции имела место у 3 из 12 больных. У 2 из них с последующей реактивацией сероконверсии не было на протяжении всего курса лечения. У одного из 3 больных, получавшего телби-вудин в составе комбинированной терапии, на 58-й неделе от начала терапии на фоне стабильного исчезновения HBeAg и появления апйНВе обнаружилась HBV ДНК, что можно расценивать как косвенный признак образования мутантного штамма НВУ Еще у одного больного HBeAg и HBV ДНК исчезли сразу после окончания ПВТ (на 53-й неделе) без последующей сероконверсии, реактивация у него произошла уже через 4 недели. Частота реактивации ХГВ и возможной мутации HBV в структуре хронической сочетанной инфекции в настоящем исследовании была несколько ниже показателей, описанных в литературе по монотерапии хронического гепатита В атипичными ну-клеозидами [2, 8].
Динамическое наблюдение за маркерами репликации НСУ показало исчезновение НСУ РНК у 13 (76,5%) из 17 больных через 4 недели от начала лечения (быстрый вирусологический ответ — БВО), еще у 2 — на протяжении 2 и 3 месяцев ПВТ. У всех 13 больных с БВО и у одного с исчезновением НСУ РНК на 2-м месяце лечения в дальнейшем РНК вируса в крови не обнаруживалась. У 10 из этих 14 больных зарегистрированы 2 и 3а генотипы НСУ у оставшихся 4 — генотип 1в. В одном случае, когда РНК вируса исчезла через 3 месяца ПВТ, после окончания лечения развился рецидив (зарегистрирован 1в генотип НСУ). Еще у одного больного отри-
цательный результат индикации HCV РНК был отмечен через 6 месяцев от начала терапии, и у одного пациента наблюдалось лишь снижение концентрации HCV РНК менее чем на 2 логарифма в процессе лечения. После окончания лечения у I больного вновь были зарегистрированы повышение уровня АлАТ и появление HCV РНК, а у второго — повышение концентрации вируса с ростом уровня АлАТ. Эти двое больных также были инфицированы HCV 1в, длительность болезни у них превышала 7 лет. Таким образом, положительный эффект от ПВТ в отношении гепатита С наблюдался у 3 (17,6%) из 17 больных, что соответствует литературным данным о результатах лечения хронического моногепатита С общепринятой комбинированной терапией [3, 4, 9].
У больных хронической сочетанной HBV/HCV-инфекцией с высокой реплика-тивной активностью обоих вирусов применение a-интерферона короткого действия (в комбинации с рибавирином) целесообразно дополнять атипичными нуклеозидами.
ЛИТЕРАТУРА
1. Иванова М.Р., Чуланов В.П, Жемухова Р.Х. Клини-ко-эпидемиологическая характеристика и показатели апоптоза у больных хроническими вирусными гепатитами // Инф. бол. — 2009. — Т. 7. — №3. — С. 5 — 7.
2. Конусова В.Г., Романова Е.С., Чурилова И.В. и др. Изменение показателей оксидантного и цитокинововго статуса больных хроническим гепатитом С и В при лечении препаратом рекомбинантного интерлейкина 1р человека // Циток. воспал.-2003. — Т.2, №1. — С. 20-28.
3. Макашова В.В., Флоряну А.и, Яковенко М.А и др. Эффективность различных схем противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С // Инф. бол. — 2007. — Т. 5. — №1. — С. 23 — 28.
4. Мангушева Я.Р, Фазылов В.Х. Влияние a-интер-феронотерапии на фагоцитарные механизмы защиты при хроническом гепатите С // Инф. бол.- 2009. — Т. 7. — №1. — С. 26 — 32.
5. Наследникова И.О., Рязанцева Н.В, Белобородова Е.В. и др. Дизрегуляция клеточного звена иммунитета при хроническом вирусном гепатите // Бюлл. СО РАМН. — 2005. — №4 (118). — С. 59 — 63.
6. Серов В.В, Апросина З.Г., Игнатов Т.М. Хронический вирусный гепатит // Вестн. РАМН. — 2003. — №4. — С. 34 — 38.
7. Chapel H, Christie J, Peach V. et al. Five-year follow-up of patients with primary antibody deficiencies following an out break of acute hepatitis C // Clin. Immunol. — 2001. — Vol. 99(3). — Р. 320 — 324.
8. Harry LA. Janssen. Pegylated interferonalfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitisB: a randomized trial // Lancet. — 2005. — Vol. 8 (365). — Р. 123 — 129.
9. Heathcote J, Main J. Treatment of Hepatitis C // J. Viral Hepat. — 2005. — Vol. 12 (3). — P. 223 — 235.
10. Lok A.S.F. Hepatitis B infection: pathogenesis and management // J. Hepatology. — 2003. — Vol. 32. — P. 89 — 97.
