CC BY
196
УДК 616.1-06-02-056.257
КЛИНИКО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ ОЖИРЕНИИ
О.А. Олейник1, Ю.Г. Самойлова1, И.Н. Ворожцова12, Т.Н. Денисенко1, М.В. Башняк1, Е.Ю. Харламова1
1ГБОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России, Томск
2НИИ кардиологии СО РАМН, Томск E-mail: [email protected]
CLINICAL METABOLIC AND MOLECULAR GENETIC MECHANISMS OF FORMATION OF CARDIOVASCULAR COMPLICATION IN OBESITY
О.А. Oleynik1, Y.G. Samoylova1, I.N. Vorozhtsova12, T.N. Denisenko1, M.V. Bashnyak1, E.Yu. Kharlamova1
Siberian State Medical University, Tomsk institute of Cardiology of the Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, Tomsk
Представление о связи ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний было сформировано еще 60 лет назад и это подтверждается в современных эпидемиологических исследованиях. В литературном обзоре описаны различные механизмы развития кардиоваскулярных нарушений при ожирении с точки зрения генетики и отдельных аспектов патофизиологии. Дальнейшее исследование механизмов поражения сердечно-сосудистой системы на фоне ожирения может быть полезным для разработки подходов к их ранней диагностике и лечению.
Ключевые слова: ожирение, кардиоваскулярные осложнения.
The concept of the relationship of obesity and cardiovascular disease was formed 60 years ago and this is confirmed in the current epidemiological studies. The literature review describes the various mechanisms of cardiovascular disorders in obesity in terms of genetics, and certain aspects of pathophysiology. Further study of mechanisms of destruction of the cardiovascular system under obesity may be useful in development of approaches to early diagnosis and treatment.
Key words: obesity, cardiovascular complications.
По оценкам ВОЗ, ожирение признано неинфекционной “эпидемией XXI века” и относится к числу пяти основных факторов риска смерти. Например, среди женщин с инфарктом миокарда больные с избыточной массой тела и ожирением составляют 74,6%, а с нормальной массой тела - всего 25,4% [9]. Ежегодно около 2,8 млн человек умирают из-за избыточного веса или ожирения [48].
Представление о связи избытка жировой ткани с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) было сформировано более 60 лет назад. Известный клиницист Е.М. Тареев в 1948 г. писал: “Представление о гипертонике наиболее часто ассоциируется с ожирелым гиперстеником, с возможным нарушением белкового обмена, с засорением крови продуктами неполного метаморфоза -холестерином, мочевой кислотой...” [16].
Современные эпидемиологические исследования показали взаимосвязь между ожирением и сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также между ожирением и отдельными сердечно-сосудистыми факторами риска, такими как артериальная гипертензия и гиперлипидемия.
Исследование Community Hypertension Evaluation Clinic Study по оценке взаимосвязи ожирения с артериальной гипертензией показало, что вероятность повышения АД у лиц среднего возраста (40-64 года) с избыточной массой тела была на 50% выше, чем у лиц с нормальной массой тела, и вдвое выше, чем у лиц того же возраста, но с дефицитом массы тела. Во Втором националь-
ном обзоре состояния здоровья и питания ^ИМЕБ II), проведенном в США (1985), было установлено, что риск артериальной гипертензии среди лиц в возрасте 20—45 лет с избыточной массой тела почти в 6 раз превышал таковой у лиц с нормальной массой тела [47, 50]. Во Фрэ-мингэмском исследовании (2007) отмечено, что как систолическое, так и диастолическое артериальное давление достоверно и прогрессивно возрастало с повышением индекса массы тела (ИМТ) [47]. На каждые лишние 4,5 кг массы тела систолическое артериальное давление увеличивалось на 4,4 мм рт. ст. у мужчин и на 4,2 мм рт. ст. у женщин. В результате исследования ШТЕШЕАКГ (2004) было доказано, что ожирение представляет собой самостоятельный фактор риска ИБС [35]. Частота ИБС среди лиц обоего пола и любого возраста прямо пропорциональна ИМТ. Некоторыми авторами доказано, что показатель отношения окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ) представляет лучшую зависимость ожирения и развития сердечно-сосудистых осложнений, чем ИМТ [25, 31, 49, 50]. При избыточном весе возрастание относительного риска ИБС статистически незначимо, но при прогрессировании ожирения риск увеличивается в 1,5-2 раза. Частота нарушений мозгового кровообращения также зависит от степени ожирения [1]. Сочетание ожирения с артериальной гипертензией повышает риск возникновения ИБС в 2-3 раза, инсульта - в 7 раз [26]. Несмотря на наличие тесной взаимосвязи ожирения и
кардиоваскулярных нарушений, молекулярно-генетические основы остаются не вполне определенными. Известно, что жировая ткань секретирует большое количество биологически активных веществ-адипоцитокинов, которые способны оказывать как местное ауто- и паракрин-ное воздействие, так и системное эндокринное действие, а также как способствовать, так и противодействовать развитию сердечно-сосудистых заболеваний [7, 12].
Ожирение и артериальная гипертензия. Ожирение является самым важным модифицируемым фактором риска развития артериальной гипертензии (АГ) [24]. Механизмы формирования АГ при ожирении связывают с гормонально-метаболическими отклонениями, вызванными накоплением жировой ткани. Ключевую роль среди них играет развитие инсулинорезистентности (ИР) компенсаторной гиперинсулинемии, являясь связующим звеном между нарушением толерантности к углеводам, артериальной гипертензией и дислипидемией [5]. Инсу-линорезистентность возникает в результате метаболических нарушений в скелетных мышцах и других тканях, при этом отмечается у четверти “здоровых” лиц, что может указывать на наличие генетических факторов, лежащих в основе ее возникновения. Инсулинорезистентность нарастает по мере увеличения массы тела и уменьшается при похудании [8]. Кроме того, устойчивость к инсулину и дислипидемия часто наблюдаются у лиц с ожирением уже в детском возрасте [28]. Инсулин как митогенный фактор усиливает пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, сужая просвет и повышая общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС). В условиях инсу-линорезистентности усиливается продукция эндотелием вазоконстрикторов - эндотелина-21 (ЭТ-21), тромбокса-на А11, простагландина FII, снижается секреция вазодила-таторов - простациклина и оксида азота. В результате, повышение ОПСС приводит к снижению почечного кровотока и активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Кроме того, некоторыми авторами предполагается, что развитие гипертонии при ожирении провоцирует измененная гипоталамическая передача сигналов, которая приводит к высокому аппетиту и деятельности симпатической нервной системы в почках [32].
Анализ литературных данных показал, что причины ИР гетерогенны, и в основе генетической составляющей синдрома лежит сочетанный характер полиморфизма целого ряда генов (PPAG2, KCJ11, TCFL2), которые играют важную роль в углеводном гомеостазе, функциональном состоянии Р-клеток поджелудочной железы, адипо-генезе и дифференцировке клеток жировой ткани (J.J. McCarthy, 2003; R. Buszettsi, 2005). Так, в развитии нарушений чувствительности к инсулину могут иметь значение мутации генов субстрата инсулинового рецептора (СИР-1), гликогенсинтетазы, гормоночувствительной липазы, Р3-адренорецепторов, фактора некроза опухо-лей-а, разобщающего протеина (UCP-1) и молекулярные дефекты белков, передающих сигналы инсулина (увеличение экспрессии Rad-белка и ингибитора тирозинкина-зы инсулинового рецептора в мышечной ткани, снижение мембранной концентрации и активности внутриклеточных транспортеров глюкозы - GLUT-4 в мышечной ткани) [7, 18]. В зарубежной литературе со значительным
увеличением риска развития тяжелого ожирения, ассоциированного с сердечно-сосудистыми осложнениями у взрослых связывают три мутации. Одна из них локализуется поблизости от гена PTER, 2-я расположена в гене NPC1, 3-я мутация связана с геном мАд контролирующим продукцию гормонов инсулина и глюкагона. С ее наличием авторы связывают 6% случаев ожирения у детей и 16% случаев тяжелого ожирения у взрослых [41].
В настоящее время выделено несколько генов-кандидатов эссенциальной гипертензии (ЭГ), для которых, по мнению теперь уже многочисленных исследователей, их значение в генетических механизмах развития ЭГ убедительно доказано: ген ангиотензиногена ^GT, 1q42-q43), ген рецептора ангиотензина 1 (AGTR1, 3q21-q25), ген в-полипептида 3 гуаниннуклеотидсвязывающего белка (GNB3, 12p13), ген рецептора 1В фактора некроза опухоли (TNRSF1B,1p36.3-p36.2). Кроме того, недавно обнаружено еще два локуса-кандидата на длинном плече хромосомы 17 и 15, ассоциированные с ЭГ. Один - локус 17q (HYT1) локализован проксимальнее гена, кодирующего ангиотензин-I конвертирующий фермент (ген ACE), а другой - локус 15q (HYT2) показал высокий уровень сцепления с диастолическим АД у пораженных сибсов среди населения Китая (10,11). Однако исследований перечисленных генов-кандидатов у пациентов с ожирением не проводилось [14].
В работе Е.В. Бирюковой (2009) был изучен полиморфизм генов - возможных маркеров ИР. Результаты исследования показали, что риск развития ИР в русской популяции связан с носительством аллеля Pro полиморфного маркера Рго12А1а гена PPARG2 и аллеля G полиморфного маркера G/Ггена TCF7L2. Аллель Ala полиморфного маркера Рго12А1а гена PPARG2 и аллель Т, напротив, ассоциированы с пониженным риском развития синдрома. Полиморфные маркеры Рго12А1а гена PPARG2 и G/T гена TCF7L2 имели определяющее значение в формировании кластера составляющих метаболический синдром. Носительство генотипа Pro/Pro полиморфного маркера Р12А1а гена PPARG2 было взаимосвязано с основным компонентом метаболического синдрома - абдоминальным ожирением; носительство генотипа G/G полиморфного маркера G/T гена TCF7L2 - со снижением чувствительности тканей к инсулину [3].
В исследовании М.А. Гарбузовой (2010) было выявлено, что риск развития метаболического синдрома в русской популяции связан с носительством аллеля G генотипа G/T гена TCF7L2. Аллель T, напротив, ассоциирован с пониженным риском развития метаболического синдрома. Риск развития кластера абдоминального ожирения при метаболическом синдроме связан с носительством аллеля Pro маркера Pro/Ala гена PPARG2, при этом не выявлено ассоциации полиморфизма маркеров гена FTO и KCNJ11 с развитием метаболического синдрома [4].
В последнее время обсуждается новая теория патогенеза АГ при ожирении, связанная с гиперлептинемией у этих больных. Лептин является одним из наиболее изучаемых адипокинов. По данным N. Sattar и соавт. (2009), уровень лептина является фактором риска ИБС умеренной силы и коррелирует с показателями общего холестерина (ОХ) и триглицеридов (ТГ) [42]. Предполагается,
что ген лептина, наряду с другими 430 генами ожирения, связан с фенотипами ожирения у человека [45].
В работе О.Д. Беляевой с соавт. [2] проводилось изучение А19G полиморфизма гена лептина у 472 пациентов с ожирением, которое показало в 57,1% случаев наличие артериальной гипертензии. Распределение генотипов AG, AA и встречаемость G и A аллелей гена лептина у больных с АО достоверно не различались [2]. Подобные данные получены при обследовании финской и итальянской популяций [39]. В проведенном исследовании не выявлено взаимосвязей между уровнями лептина у пациентов с АО-носительством различных генотипов гена леп-тина и здоровых лиц. В работах M.K. Karvonen et al. (1998) и R. Lucantoni et al. (2000) уровень лептина у носителей разных генотипов гена лептина не отличался [36].
Лептин увеличивает активность симпатической нервной системы, особенно в почках. Это приводит, с одной стороны, к высокому сердечному выбросу и увеличению частоты сердечных сокращений, а с другой - к повышению реабсорбции натрия и увеличению внутри-сосудистого объема крови [22]. Лептин имеет протром-бические свойства и увеличивает перекисное окисление липидов в эндотелиальных клетках, способствуя развитию атеросклероза. Так, в работе L. Sieminska (2002) уровень сывороточного лептина был достоверно выше в группе с кардиоваскулярными заболеваниями, была обнаружена существенная корреляция между лептином и ИМТ (p<0,001) и концентрацией холестерина (p <0,001), при этом никаких корреляций между показателями леп-тина и возрастом обнаружено не было [44].
Адипонектин, экспрессируемый жировой тканью протеин, обладает антиатерогенным, противовоспалительным и инсулиносенсибилизирующим действием [29, 37]. В отличие от большинства других адипоцитокинов уровень экспрессии гена в жировой ткани и сывороточный уровень адипонектина снижены при ожирении [10]. Установлено, что концентрация адипонектина в плазме снижена у пациентов с артериальной гипертензией [34]. В исследовании на японской популяции было отмечено, что люди с гипоадипонектинемией ниже 4 мг/мл имели высокий риск развития сердечно-сосудистой патологии [10].
Одиночный полиморфизм (sNp) G 276 T гена АН является наиболее изучаемым, однако результаты работ, посвященных исследованию данного полиформизма противоречивы. Кроме того, была установлена взаимосвязь носительства G аллеля c артериальной гипертензией, ожирением и гипоадипонектинемией [21]. Вместе с тем, в других работах показано, что носительство T аллеля связано с низким уровнем адипонектина, дислипиде-мией и ожирением [17].
В 1993 г. было обнаружено, что в жировой ткани у мышей с ожирением повышена экспрессия фактора некроза опухолей-а (ФНО-а) [32]. В исследованиях Zicardi et al. (2002 г)., Marfella et al. (2004), Kern et al. (2001) отмечено, что уровень ФНО-а снижается при редукции веса у пациентов с ожирением. Исследование А.В. Ефремова (2010) показало, что уровень провоспалительного цито-кина ФНО-а в крови пациентов с ХСН ассоциирован с высоким риском развития и функциональным классом тяжести клинических проявлений хронической сердеч-
ной недостаточности (ХСН). Аллель О полиморфного локуса 0-308А ФНО-а ассоциирован с повышенным риском развития и тяжестью клинических проявлений ХСН; аллель А полиморфного локуса 0-308А ФНО-а, напротив, не ассоциировался с повышенным риском развития ХСН. Таким образом, были установлены ассоциативные взаимосвязи между уровнем содержания ФНО-а в сыворотке крови, полиморфизма гена ФНО-а с высоким риском развития и тяжестью течения ХСН. Это подтверждается литературными данными о неблагоприятном влиянии провоспалительных цитокинов на инициацию, становление и прогрессирование ишемической дисфункции, ЛЖ-сердечной недостаточности и глобальной ХСн [8].
Кроме адипоцитокинов на сердечно-сосудистую систему влияют неспецифические для жировой ткани биологически активные вещества, в большом количестве вырабатываемые адипоцитами: ангиотензиноген, ангиотензин II, интерлейкины, простагландины, эстрогены, инсулиноподобный фактор роста и т.д. [5]. Деятельность РААС активна при ожирении, и экспериментальные данные доказывают влияние ангиотензина на аппетит и метаболизм [40]. Увеличенный сердечно-сосудистый риск может быть связан также со специфической дисфункцией в эндокринной деятельности жировой ткани, наблюдаемой при ожирении, провоцирующей прогрессирование эндотелиальной дисфункции, протромбической тенденции и хронического воспаления [39].
Изучение генов ренин-ангиотензиновой ситемы, эндотелиальных факторов активно проводится у пациентов с СД 2-го типа, но при ожирении данная тема изучена недостаточно для того, чтобы предложить гены-кандидаты для скрининговых исследований.
Ожирение является не только независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений, но и пусковым механизмом развития сердечно-сосудистых заболеваний. Эндотелий сосудов - орган-мишень в условиях инсули-норезистентности при ожирении.
Изменения в строении и функции сердца. Безусловно, на фоне ожирения происходят изменения в строении и функции сердца. Влияние ожирения на сердечнососудистую смертность может объясняться его воздействием на компенсаторное изменение строения и функции миокарда, направленное на удовлетворение более высоких метаболических потребностей. У тучных людей адаптация сердечной деятельности приводит к эксцентрической гипертрофии левого желудочка, которая является важным прогностическим фактором для формирования острого инфаркта миокарда, внезапной смерти и застойной сердечной недостаточности независимо от наличия АГ [18]. При сопутствующей артериальной гипертензии происходит перегрузка левого желудочка с возникновением концентрической гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ): в случае, если утолщение стенки желудочка идет не синхронно с его дилатацией, нередко развивается и систолическая дисфункция, что, в свою очередь, приводит к кардиомиопатии ожирения и застойной сердечной недостаточности. ГЛЖ является также важным фактором риска внезапной смерти и других сердечно-сосудистых осложнений и высокой смертности. В зарубежных источниках появилось понятие “адипозопато-
логия”, под которой подразумеваются анатомические и функциональные отклонения в адипоцитах и жировой ткани, способные непосредственно способствовать развитию сердечно-сосудистых заболеваний через перикардиальные и периваскулярные эффекты на миокард и кровеносные сосуды [23].
Вероятность развития ГЛЖ у лиц с нормальной массой тела составляет 5,5%, а у лиц с ожирением - 29,9% [4]. Фрамингемское исследование продемонстрировало наличие высокодостоверной связи между индексом массы тела, полостными размерами и толщиной стенок ЛЖ. Указанные взаимосвязи сохраняли свою достоверность даже с учетом поправок на возраст, пол и уровень артериального давления [6, 49, 50]. У больных ИБС сочетание очагов поражения, обусловленных нарушением жирового обмена, с очагами кардиосклероза после перенесенного инфаркта миокарда существенно снижает функциональные возможности сердца [11].
Механизмы прямого атерогенного действия ожирения. Висцеральное (абдоминальное) ожирение является важным фактором риска и причиной развития атеросклероза. Основные патогенетические факторы: гипертриг-лицеридемия (уровень ЛПНП четко коррелирует не только со степенью ожирения, но и с его висцеральной локализацией), гиперхолестеринемия (увеличение массы тела имеет линейную зависимость с повышением уровня холестерина и уменьшением количества ЛПВП), снижение скорости обмена липидов на фоне недостаточной физической активности, изменение активности как тканевых, так и плазменных липопротеиновых липаз, а также повышение уровня фибриногена и ингибиторов фибрино-лиза - фактора VII и ингибитора активатора плазмино-гена 1. По данным III Национального обзора здоровья и питания населения США, вес тела тесно коррелирует с повышением уровня триглицеридов, низким уровнем холестерина ЛПВП и изменением состава липопротеиновых частиц. Разница в концентрации ТГ в сыворотке крови между людьми с ИМТ <21 и >30 составляет примерно 65 мг % для женщин и 62-118 мг % для мужчин. При увеличении ИМТ на каждую единицу уровень холестерина ЛПВП у молодых мужчин снижается на 1,1 мг %, а у женщин - на 0,7 мг % [1].
Представляют интерес данные, свидетельствующие о роли воспалительного процесса в развитии кардиоваскулярных осложнений при ожирении: уровни сРб и лептина были значительно выше у лиц с ожирением по сравнению с лицами с избыточной массой. Еще выраженнее эта зависимость распространялась на лиц с морбидным ожирением по сравнению с остальными группами. При этом уровни СРБ и лептина значительно коррелировали друг с другом и с окружностью талии и ИМТ [27].
Возможные пути взаимодействия между адипоцита-ми и сосудистой стенкой имеются в работах Werner N. и соавт. (2004). Так, адипокины - дериваты белой жировой ткани и лептин влияют на эндотелиальные, сосудистые гладкомышечные волокна и клетки крови, вызывая усиление пролиферации эндотелия, глюкозаминогликанов, гемапоэтических прогениторов, повышая аггрегацию тромбоцитов, продукцию активных форм кислорода, способствуя активации моноцитов и Т-клеток, что в комп-
лексе приводит к развитию атеросклероза и ангиогенеза [51].
Аритмии и ожирение. Paolisso G. и соавт. при суточном мониторировании ЭКГ 186 пациентов, не имевших СД, ИБС, АГ и ГЛЖ, выявили прямую связь между уровнем инсулина натощак и числом желудочковых экстрасистол, в то же время отсутствовала связь нарушений ритма с возрастом, ИМТ, уровнем ТГ и соотношением ХС-ЛПНП/ ХС-ЛПВП. Решающее значение в возникновении аритмий при гиперинсулинемии может принадлежать свободным жирным кислотам (СЖК) и их повреждающему действию на мембраны кардиомиоцитов с освобождением лизо-фосфолипидов, оказывающих проаритмогенное действие.
СЖК - источник образования ацетилхолина, который ингибирует кальциевые насосы эндоплазматического ретикулума и ионные насосы клеточной мембраны, что приводит к повышению уровня свободного Са2+ в цитоплазме кардиомиоцитов и провоцирует развитие аритмии. Кардиодеперессивный эффект adipocyte-полученных факторов непосредственно на кардиомиоциты, подавляя внутриклеточный Ca2+ и косвенно уменьшая коронарный поток, доказывает прямую роль жировой ткани в патогенезе остановки сердца у тучных пациентов [49].
По данным ряда авторов, при метаболическом синдроме (МС) существует самостоятельная патология сердца, не опосредованная ишемической болезнью сердца или гипертензией. При этом у указанных больных часто регистрируются всевозможные электрофизиологические аномалии (расстройства реполяризации, изменение реф-рактерности миокарда предсердий, дисфункция синусового узла) [20]. Одним из методов, позволяющих оценить риск возникновения опасных желудочковых аритмий, является анализ вариабельности сердечного ритма, отражающий влияние вегетативной нервной системы, которая играет важную роль в запуске фатальных желудочковых аритмий [30]. Их возникновение связано с повышением тонуса симпатической и снижением тонуса парасимпатической нервной системы. Кроме того, хорошо известна взаимосвязь между увеличением интервала QT и риском возникновения жизнеопасных желудочковых аритмий [45]. В работе S.K. Park с соавт. (2006) в числе других методов исследования у пациентов с метаболическим синдромом оценивались такие спектральные компоненты вариабельности ритма сердца (ВРС), как HF, LF и соотношение LF/HF. Оказалось, что у больных с МС снижен высокочастотный компонент HF, характеризующий тонус парасимпатической нервной системы, повышен низкочастотный компонент LF, характеризующий тонус симпатической нервной системы, и соответствующим образом изменено соотношение LF/HF, характеризующее баланс симпатической и парасимпатической нервной системы [42].
В России проводилось исследование 88 лиц в возрасте 35-55 лет, диагноз МС у которых устанавливали в соответствии с рекомендациями ВноК (2007). У пациентов наблюдалось снижение ВРС в сравнении с контрольной группой, ритмограмма характеризовалась уменьшением R-R-интервалов и их монотонностью. При обследовании девушек-подростков и молодых женщин в
возрасте 14-25 лет с ожирением наблюдаются: снижение общей ВРС, снижение парасимпатической активности, повышение и преобладание симпатической активности, выраженность которых нарастает с возрастом. Среди всех факторов, влияющих на характеристики ВРС, наибольшее влияние оказывала гиперхолестеринемия. В ходе исследования В.Ф. Антюфьева, Ю.В. Кодоловой у больных с ожирением достоверно чаще регистрировались одиночная и аллоритмированная желудочковые эк-страсистолии - в 27,3% по сравнению с 11,1% у лиц контрольной группы (р=0,003б) и реже, чем в контрольной группе, - суправентрикулярная экстрасистолия. У пациентов, страдающих ожирением, при проведении данного исследования статистически значимо чаще регистрировались ишемические изменения ЭКГ - в 27,3% случаев по сравнению с 11,1% в контрольной группе (р=0,0036). При расчете относительных рисков 'ЭД^апаЬе Н. с соавт. (2008), показали, что ожирение ассоциировалось с увеличением риска развития фибрилляции предсердий в 1,64 раза. МС в общем ассоциировался с увеличением риска развития фибрилляции предсердий в 1,78 раза. Характерные для ожирения изменения в виде гиперди-намического типа циркуляции и диастолической дисфункции сердца могут запускать патофизиологические механизмы, приводящие к дилатации предсердий и, следовательно, к развитию фибрилляции предсердий [15].
По мнению кардиолога - доктора Хани Абед, ожирение меняет структуру и размеры сердечной мышцы и особенности ее функционирования, в том числе передачу электрических импульсов. Последнее приводит к фибрилляции предсердий, наиболее распространенному в мире нарушению сердечного ритма, которое поражает 10% людей старше 75 лет [52].
Таким образом, учитывая, что биологических и эпидемиологических данных в настоящее время недостаточно для того, чтобы предложить какие-либо гены - кандидаты и метаболические маркеры для скрининговых исследований сердечно-сосудистой патологии у людей с ожирением, изучение механизмов развития кардиоваскулярных нарушений при ожирении является необходимым и требует продолжения исследования в этом направлении.
Литература
1. Базисная и клиническая эндокринология / пер. с англ. -М. : Бином, 2010. - Кн. 1. - С. 412-435.
2. Беляева ОД., Баженова Е.А., Березина А.В. и др. Уровень лептина, распределение генотипов и встречаемость аллелей А19О полиморфизма гена лептина у пациентов с абдоминальным ожирением // Артериальная гипертензия. - 2009.
- Т. 15, № 4. - С. 440-444.
3. Бирюкова Е.В. Молекулярно-генетические, гормональнометаболические и клинические аспекты метаболического синдрома : автореф. дис. ... докт. мед. наук. - М., 2009. -48 с.
4. Гарбузова М.А. Роль генетических маркеров в формировании кластерных особенностей метаболического синдрома : автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2010. - 26 с.
5. Дедов И.И, Александров А.А., Кухаренко С.С. Сердце и ожирение // Ожирение и метаболизм. - 2006. - Т. 1. - С. 14-20.
6. Дедов И.И., Александров А.А., Кухаренко С.С. Ожирение: кар-
диальные проблемы [Электронный ресурс] // Русский мед. журнал. - 2006 - №13. - URL: http://www.rmj.ru/ articles_4263.htm. - (Дата обращения 12.08.2011).
7. Донцов А.В. Лептин и ишемическая болезнь сердца // Вестник новых медицинских технологий. -2010. - Т. 17, № 2.
- С. 115-117.
8. Ефремов А.В., Сафронов ИД., Самсонова Е.Н. Влияние фактора некроза опухоли-альфа и полиморфных вариантов его гена на развитие и характер течения хронической сердечной недостаточности // Сибирское медицинское обозрение. - 2010. - Т. 64, № 4. - С. 29-31.
9. Кисляк О.А., Стародубова А.В., Хаутиева Ф.М. и др. Инфаркт миокарда у женщин с избыточной массой тела и ожирением // Consilium Medicum. - 2010. - Т. 12, № 10.
10. Косыгина А.В. Адипоцитокины в научной и клинической практике // Ожирение и метаболизм. - 2011. - Т. 1. - С. 32-
39.
11. Лупанов В.П. Ожирение как фактор риска развития сердечно-сосудистых катастроф [Электронный ресурс]. - URL: http://www.infarktu.net/catalog/articles/131.
12. Кравец Е.Б., Тюкалова Л.И., Гарганеева Н.П. и др. Метаболический синдром - взгляд эндокринолога : учеб. пособие. -Томск : Аграф-Пресс, 2008. - 156 с.
13. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю., Беленков Ю.Н. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цито-кинов // Кардиология. - 1999. - № 3. - С. 66-73.
14. Пузырев В.П. Генетика артериальной гипертензии // Клиническая медицина. - 2003. - № 1. - C.12-18.
15. Садулаева И.А. Нарушения ритма при метаболическом синдроме // Медицинский вестник. - 2009. - № 36. - C. 24-31.
16. Синицина Е.Н., Марковский В.Б., Галанова А.С. и др. Ожирение и артериальная гипертензия [Электронный ресурс] // Лечащий врач. - 2008. - № 2. - URL: http://www.lvrach.ru/ 2008/02/4826919/.
17. Беляева О.Д. и др. Уровень адипонектина у пациентов с абдоминальным ожирением - носителей различных генотипов гена адипонектина // Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2009. - Серия 11: Медицина. - № 4. -С. 36-48.
18. Федорова Е.Ю., Кутырина И.М. Прогрессирования поражения почек при ожирении [Электронный ресурс]. - URL: http://www.nephro.ru/magazine/article.php?id=19484.
19. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром и артериальная гипертония // Артериальная гипертензия. - 2002.
- № 1. - С. 7-10.
20. Шугушев Х.Х., Василенко В.М., Балаева Т.Б. Нарушения ритма сердца и электрокардиолгические показатели у больных с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом // Российский кардиологический журнал. - 2011. -№ 1. - С. 40-44.
21. Arita Y. et al. Paradoxisal decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1999. - No. 257. - Р 79-83.
22. Ashish Aneja, Fadi El-Atat, Samy I. et al. Hypertension and obesity // Recent Prog. Horm. Res. - 2004. - [Vol.] 59. - P 169-205. -(doi: 10.1210/rp.59.1.169).
23. Bays H.E. Adiposopathy is “sick fat” a cardiovascular disease? // J. Am. Coll. Cardiol. - 2011, Jun. 21. - [Vol.] 57 (25). - P 246173.
24. Beilin L.J. Noh-pharmacological management of hypertension: optimal strategies for reducing cardiovascular risk // Hypertens.
- 1994. - [Vol.] 12 (SuppI 10). - P. S71-S81.
25. Caroline K. Kramer, Denise von Muhlen, Jorge L. et al. A prospective study of abdominal obesity and coronary artery calcium progression in older adults // JCEm. - 2009. - [Vol.] 94.
- P 5039-5044. - (doi: 10.1210/jc.2009-1497, http:// jcem.endojournals.org).
26. Castelli W.P. Cardiovascular disease and multifactorial risk: challenge of the 1980s // Am. Heart J. - 1983. - [No.] 106. -P. 1191-1200.
27. Graziani F., Cialdella P., Liuzzo G. et al. Cardiovascular risk in obesity: different activation of inflammation and immune system between obese and morbidly obese subjects // Eur. J. Intern. Med. - 2011. - [Vol.] 22 (4). - P. 418-23.
28. Grulich-Henn J., Lichtenstein S., Horster F. et al. Moderate weight reduction in an outpatient obesity intervention program significantly reduces insulin resistance and risk factors for cardiovascular disease in severely obese adolescents [Электронный ресурс] // Int. J. Endocrinol. - URL: http:// downloads.hindawi.com/journals/ije/2011/541021.pdf.
29. Guerre-Millo M. Adiponectin: an update // Diabetes and Metabolism. - 2008. - Vol. 34. - P. 12-18.
30. Nakanishi N., Kshiwakura Y., Nishina K. et al. Metabolic syndrome аnd risk оf isolated ST-T abnormalities and type 2 diabetes in Japanese male office workers // Industr. Hlth. - 2005.
- [No.] 43. - P. 269-276.
31. Harald J. Schneider, Nele Friedrich et al. The predictive value of different measures of obesity for incident cardiovascular events and mortality // JCEM. - 2010. - [No.] 95. - P. 1777-1785. -(doi:10.1210/jc.2009-1584).
32. Henry S.L., Barzel B., Wood-Bradley R.J. et al. The developmental origins of obesity-related hypertension // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2011, Aug. 1. - (doi: 10.1111 /j.1440-1681.2011.05579.x. M30).
33. Hotamisligil G.S., Shargil N.S. et al. Adipose expression of tumor necrosis factor-alfa: direct role in obesity-linked insulin resistance // Science. - 1993. - No. 259. - Р- 87-91.
34. Huang K.C., Chen C.L., Chuang L.M. et al. Plasma adiponectin levels and blood pressures in nondiabetic adolescent females // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88, No. 9. - P. 41304134.
35. Yusuf S. et al. INTERHEART study investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study // Lancet. - 2004. - Vol. 11, No. 364. - P. 937-952.
36. Karvonen M., Personen U., Heinonen P. et al. Identification of new sequence variants in the leptin gene // J. Clin. Endocrin. Metab. - 1998. - Vol. 83. - P. 3239-3242.
37. Kishida K., Funahashi T., Shimomura I. Clinical significance of visceral fat reduction through health education in preventing atherosclerotic cardiovascular disease - lesson from the Amagasaki Visceral Fat Study: a japanese perspective [Электронный ресурс]. - URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 21846385.
38. Lucantoni R., Ponti E., Berselli M. et al. The A19G polymorphism in the 5’ untranslated region of the human obesity gene does not effect leptin levels in severely obese patients // J. Clin. Endocrin. Metab. -2000. - Vol. 85, No. 10. - P. 3589-3592.
39. Maresca F, D’Ascoli G.L., Ziviello F et al. Obesity and ischemic heart disease. Is there a link between wellness’ diseases? // Monaldi Arch. Chest. Dis. - 2011. - [Vol.] 76 (1). - P. 13-21. -(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21751733).
40. Mathai M.L., Chen N., Cornall L. et al. The role of Angiotensin in obesity and metabolic disease // Endocr. Metab. Immune Disord. Drug. Targets. - 2011, Sep. 1. - [Vol.] 11(3). - P. 198205.
41. Meyre D., Delplanque J., Chevre J. et al. Genome-wide association study for early-onset and morbid adult obesity identifies three new risk loci in European populations // Nature Genetics. -[Vol.] 41 (2). - P. 139-40. - (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/19151714).
42. Park S.K., Schwartz J., Weisskopf M. et al. Low-level lead exposure, metabolic syndrome, and heart rate variability: the va normative aging study // Environ. Health Perspect. - 2006. - [Vol.] 114 (11). - P. 1718-1724.
43. Sattar N., Wannamethee G., Sarwar N. et al. Leptin and coronary heart disease: prospective study and systematic review // J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. - Vol. 53. - P.167-175.
44. Sieminska L., Kajdaniuk D., Kos-Kudla B. et al. Hyperleptinemia and cardiovascular diseases // Endocrine Abstracts. - 2002. -[No.] 4. - P. 43.
45. Snyder E., Walts B., Perusse L. et al. The human obesity gene map: the 2003 update // Obes. Res. -2004. - Vol. 12. - P. 369439.
46. Stamler R. Epidimic obesity in United States // Arch. Intern. Med.
- 1998. - [Vol.] 150. - P. 1040-1044.
47. Stamler R., Stamler J Riedlinger W.F et al. Weight and blood pressure. Findings in hypertension screening of I million Americans // J. Am. Med. Assoc. - 1978. - [Vol.] 240. - P. 16071611.
48. Ожирение и избыточный вес [Электронный ресурс] : ин-форм. бюллетень № 311 // Всемирная организация здравоохранения. - 2011. - URL: http://www.who.int/ mediacentre/factsheets/fs311/ru/.
49. Lamounier-Zepter V., Look C., Schunk W.-H. Human adipocytes secrete new cardiodepressant factors: a direct link between obesity and heart failure [Электронный ресурс] // Endocrine Abstracts. - URL: http://www.endocrine-abstracts.org/ea/0016/ ea0016oc6.2.htm.
50. Van Itallie T.B. Health imnplications of overweight and obesity in the United States // Ann. Intern. Med. - 1985. - [Vol.] 103. -P. 983-988.
51. Werner N., Nickenig G. From fat fighter to risk factor // Arterioscl. Thrombos. Vasc. Biol. - 2004. - Vol. 24, No. 7. -P. 32-34.
52. Новые исследования связывают ожирение с нарушениями сердечного ритма [Электронный ресурс]. - 2011. - URL: http://www.medoo.ru/articles/articles_180.html.
Поступила 14.08.2011
