CC BY
35
#
БИОХИМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ПИТАНИЯ
Для корреспонденции
Черняк Ольга Олеговна - кандидат биологических наук, научный
сотрудник лаборатории клинической биохимии, иммунологии
и аллергологии ФГБНУ «НИИ питания»
Адрес: 115446, г. Москва, Каширское шоссе, д. 21
Телефон: (499) 613-07-09
E-mail: klinikakashir@yandex.ru
О.О. Черняк, Т.Б. Сенцова, И.В. Ворожко, В.А. Тутельян, К.М. Гаппарова, С.В. Бородина
Геномные, протеомные и метаболомные предикторы атеросклероза у больных ожирением. Сообщение II
Genomic, proteomic and metabolomic predictors of atherosclerosis in obese patients. Part II
0.0. Chernyak, T.B. Sentsova,
1.V. Vorozhko, V.A. Tutelyan, K.M. Gapparova, S.V. Borodina
ФГБНУ «НИИ питания», Москва Institute of Nutrition, Moscow
Исследования метаболических нарушений у больных ожирением и атеросклерозом, включающие изучение геномных, биохимических, иммунных и других маркеров, в настоящее время весьма актуальны. Проведена оценка состояния сердечно-сосудистой системы 100 больных ожирением в возрасте от 18 до 66 лет, на основании которой были выделены 2 группы пациентов: 1-ю группу составили 50 больных ожирением без сосудистой патологии (38 женщин и 12 мужчин, средний возраст - 40,2±1,7 года; ИМТ - 36,40±0,22 кг/м2), 2-ю группу составили 50 пациентов с ожирением, осложненным атеросклерозом (36 женщин и 14 мужчин, средний возраст - 43,3±1,7 года; ИМТ - 39,94±0,72 кг/м2). Проведено исследование состояния липидного обмена и анализ полиморфных аллелей е2, е3, е4 гена АроЕ методом полимеразной цепной реакции. Полученные данные выявили клинически значимые предикторы атеросклероза у больных ожирением: увеличение содержания триглицеридов, окисленных липопротеинов низкой плотности, интер-лейкина-6, адгезивных молекул зКАЫ, белка - транспортера жирных кислот Ь-ГАБР, снижение уровня адипонектина, а также позволили рассматривать носительство гомозиготного генотипа ъ2/ъ2 гена АроЕ в качестве неблагоприятного прогностического маркера атеросклероза при ожирении.
Ключевые слова: ожирение, атеросклероз, полиморфизм, ген
Currently there is no extensive research of metabolic disorders in obese patients with atherosclerosis, including the study of genomic, biochemical, immune and other markers. Therefore, the aim of the study was to identify the genomic, proteomic and metabolic predictors of atherosclerosis in obese patients. We evaluated condition of the cardiovascular system of the 100 obese patients aged 18 to 66 years, which were divided in two groups of patients: Group 1 consisted of 50 obese patients without vascular pathology, 2nd group consisted of 50 patients with obesity, complicated by atherosclerosis. We carried out a study of the lipid metabolism and analysis of polymorphic alleles s2, s3, s4 of the ApoE gene by
PCR. Our data showed that clinically significant predictors of atherosclerosis in obese patients are homozygous genotypes z2/z2 of the ApoE gene, increased blood serum level of triglycerides, oxidated LDL, interleukin-6, adhesion molecules SICAM, L-FABP and adiponectin reduction. Keywords: obesity, atherosclerosis, polymorphism, gene
#
Согласно современным представлениям, ожирение является компонентом кластера ате-рогенных факторов, включающего инсулиноре-зистентность, гиперхолестеринемию, гипертри-глицеридемию, повышение уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), что опосредует предрасположенность к развитию атеросклероза [1, 2]. Кроме того, нарушения обмена липидов, индуцированные накоплением жировой ткани, являются ключевыми модифицируемыми факторами риска развития артериальной гипертонии [2-4].
Основными триггерами атеросклероза являются дислипопротеинемии, воспаление и окислительный стресс [5, 6]. Доказано, что процесс атерогенеза начинается с дисфункции эндотелия и сопровождается накоплением липидных фракций в интиме сосудов. Однако нет достоверных данных о роли воспалительных цитокинов и окислительного стресса в развитии эндотелиальной дисфункции в комплексе с оценкой адипокинового профиля у пациентов с ожирением [7].
В связи с этим является актуальным проведение исследований метаболических нарушений у больных ожирением и атеросклерозом, включающих изучение геномных, протеомных, метаболомных и других маркеров [7, 8].
Клинические наблюдения свидетельствуют о необходимости изучения биомаркеров с характеристикой риска развития атеросклероза у больных ожирением - носителей различных полиморфных вариаций генов, продукты которых играют ключевую роль в метаболизме и транспорте липидов. Наиболее перспективными в этом отношении являются гены белков - транспортеров липидных фракций, такие как аполипопротеин Е (АроЕ), а также гены ферментов липолиза, включающие ген липопротеинлипазы (¡-РЦ [3, 9].
Целью исследования явилось изучение геномных, протеомных и метаболомных предикторов атеросклероза у больных ожирением.
Материал и методы
Обследовано 100 больных ожирением в возрасте от 18 до 66 лет (26 мужчин и 74 женщины, средний возраст которых составил 41,9±1,2 года), находившихся на лечении в отделении профилактической и реабилитационной диетологии ФГБНУ «НИИ
питания». Все больные относились к среднеевропейской российской популяции.
Всем больным проводились физикальное и антропометрическое исследование: определяли рост, массу тела с последующим расчетом индекса массы тела (ИМТ).
Оценка состояния сердечно-сосудистой системы, проводимая в отделении сердечно-сосудистой патологии ФГБНУ «НИИ питания», включала определение показателей кардиограммы с помощью аппарата «Cardiovit AT-2 plus» («Schiller», Германия), данные эхокардиографии, полученные с помощью ультразвукового аппарата «Vivid 7» («General Electric», США). Также больным проводили УЗ-допплерографию аорты и ее ветвей, бра-хиоцефальных и бедренных артерий. Критерием включения в основную группу было наличие гемо-динамически значимого стеноза (>70%) аорты и ее ветвей, брахиоцефальных и бедренных артерий, кальциноз аорты и/или аортального и митрального клапанов. Критерием включения в группу сравнения стало отсутствие гемодинамически значимого атеросклероза. Допускалось наличие утолщения интима-медиа или атеросклеротических бляшек любой локализации со стенозированием менее 20%.
На основании полученных результатов были выделены 2 группы больных: 1-ю группу составили 50 пациентов (38 женщин и 12 мужчин) с ожирением без сосудистой патологии (средний возраст -40,2±1,7 года; ИМТ - 36,40±0,22 кг/м2), 2-ю группу составили 50 пациентов с ожирением (36 женщин и 14 мужчин), осложненным атеросклерозом (средний возраст - 43,3±1,7 года; ИМТ -39,94±0,72 кг/м2).
Анализ полиморфных локусов Ser447Ter гена LPL, Arg158Cys (c.526C>T) иCys112Arg (c.388T>C) гена ApoE проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) при использовании детектирующего амплификатора «ДТ-96», амплификатора «Терцик» и детектора «Джин» («ДНК-Технология», РФ) с наборами для ДНК-диагностики, разработанными ФГУП «ГосНИИгенетика» (РФ).
Определение содержания адипокинов (адипо-нектина, грелина, резистина, апелина и висфати-на), цитокинов (ИЛ-6, ФНОа, ИЛ-1а), С-реактивно-го белка (CRP), окисленных липопротеинов низкой плотности (oxLDL), молекул адгезии sICAM (soluble intercellular cell adhesion molecule), транспортера
40
#
О.О. Черняк, Т.Б. Сенцова, И.В. Ворожко и др.
жирных кислот L-FABP в сыворотке крови проводили с помощью иммуноферментного анализа (ELISA) с использованием коммерческих наборов фирм «BioVender R&D» (Чехия), «BioSource International Inc» (Бельгия), «Invitrogen», «Peninsula laboratories LLC», «Phoenix Pharmaceuticals Inc», «RayBio» (США), «Cusabiobiotech LTD» (Китай).
Состояние липидного обмена оценивали путем определения концентрации общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), ЛПНП, липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) методом турбиди-метрии и спектрофотометрии на автоматическом анализаторе ConeLab60i («ThermoFisher Scientific», Финляндия).
Для учета результатов и построения калибровочной кривой использовали вертикальный спектрофотометр «Sunrise» («Tecan», Австрия).
Обработку полученных результатов проводили с использованием пакета статистических программ SPSS (США). При анализе определяли средние значения признака (M), стандартные ошибки среднего (m), среднеквадратичные отклонения (а), а также медиану (Me), 25% и 75% квартили (Q1 и Q3). Для сравнения числовых данных (после проверки количественных данных на нормальное распределение) использовали t-критерий Стьюден-та для 2 независимых выборок. Для сравнения непараметрических данных применяли критерий Манна-Уитни (для 2 групп) для несвязанных совокупностей. Различия между показателями групп расценивались как статистически значимые при р<0,05 или высоко значимые при р<0,01. Достоверность различий в частоте встречаемости генов в группах оценивали с помощью критерия Пирсона с достоверностью 95%.
Результаты и обсуждение
Результаты исследования распределения частот полиморфных маркеров Cys112Arg (с.388Т>С) и Arg158Cys (с.526С>Т) гена АроЕ у пациентов с ожирением и атеросклерозом (АС) по сравнению с группой больных ожирением без осложнений представлены в табл. 1.
Сравнительный анализ распределения генотипов и аллелей полиморфного маркера Cys112Arg (аллель С) у больных с ожирением и АС не показал статистически достоверных отличий по сравнению с группой пациентов с неосложненным ожирением (р>0,05). Кроме этого, ни в одной из исследованных групп не выявлены носители гомозиготного генотипа С/С.
При изучении полиморфизма Arg158Cys гена АроЕ в выборке больных с ожирением и АС выявлено, что частота встречаемости аллеля Т была ниже у больных с ожирением и АС, чем в группе сравнения (0,140 и 0,180 соответственно), однако уста-
новленные различия между группами не достигли уровня статистической значимости (p>0,05).
Таким образом, можно заключить, что носи-тельство полиморфных маркеров Cys112Arg и Arg158Cys гена ApoE не оказывает влияния на процессы метаболизма, опосредующие риск развития атеросклероза при ожирении. Однако при изучении распределения аллелей гена LPL было установлено, что в группе больных с ожирением и АС по сравнению с пациентами с неосложненным ожирением аллель Ter (G) имеет значительно более низкую частоту встречаемости, что может указывать на его протективные свойства.
Как известно, ген ApoE экспрессируется в виде трех изоформ белка (ApoE2, ApoE3 и ApoE4), транскрипция которых определяется комбинацией различных полиморфных аллелей этого гена [10].
Так, полиморфизм е3 кодирует белок, характеризующийся наличием цистеина в положении 112 и аргинина в положении 158 (cys112, arg158), полиморфизм е2 кодирует белок, имеющий цистеин как в положении 112, так и 158 (cys112, cys158), а полиморфизм е4 кодирует полипептид, содержащий аргинин в положениях 112 и 158 (arg112, arg158).
Анализ распределения частот полиморфизмов е2, е3 и е4 гена ApoE у пациентов с ожирением и АС не показал статистически достоверных отличий по сравнению с группой больных с неосложненным течением заболевания (табл. 2).
Анализ распределения частот полиморфизма Ser447Ter гена LPL у больных ожирением и АС выявил достоверное снижение частоты встречаемости генотипа SerTer по сравнению с группой пациентов с неосложненным течением заболевания (p=0,04), что может указывать на протективное влияние этого генотипа.
Выявленное распределение свидетельствует, что развитие атеросклероза при ожирении может быть связано с носительством полиморфизма гена LPL. Однако полученные данные требуют проверки на более масштабной выборке.
При исследовании уровней адипокинов, цитоки-нов, показателей липидного и углеводного обмена выявлено достоверное увеличение содержания глюкозы (в 1,1 раза), ХС (в 1,2 раза), ТГ (в 1,7 раза), апелина (более чем в 2 раза), oxLDL (более чем в 5 раз), ИЛ-6 (более чем в 1,4 раза), sICAM (более чем в 1,1 раза), L-FABP (более чем в 1,2 раза) и снижение уровня адипонектина (более чем в 1,7 раза) у пациентов с ожирением и АС по сравнению с группой больных ожирением (табл. 3).
Полученные данные позволяют рассматривать указанные биомаркеры в качестве предикторов развития АС у больных ожирением.
Результаты исследования геномных, протеомных и метаболомных маркеров у больных ожирением и АС представлены в табл. 4 и 5. Проведенное исследование показало, что у носителей гетерозиготного
41
Таблица 1. Распределение частот полиморфизмов гена ApoE у пациентов с осложненным и неосложненным ожирением
#
Генотип и аллель Больные ожирением и АС Больные неосложненным ожирением Х2 Р OR 95% CI
абс. частота абс. частота
Полиморфный локус Cys112Arg (c.388T>C) гена ApoE
T/T 35 0,700 39 0,780 0,83 0,66 0,66 0,27-1,62
T/C 15 0,300 11 0,220 1,52 0,62-3,74
C/C 0 0,000 0 0,000 1,00 0,02-51,39
50 - 50 - - - -
T 0,850 0,890 0,71 0,4 0,70 0,30-1,61
C 0,150 0,110 1,43 0,62-3,28
Полиморфный локус Arg158Cys (c.526C>T) гена ApoE
C/C 42 0,840 39 0,780 0,85 0,65 1,48 0,54-4,06
С/Т 2 0,040 4 0,080 0,48 0,08-2,74
T/T 6 0,120 7 0,140 0,84 0,26-2,70
50 - 50 - - - -
C 0,860 0,820 0,60 0,44 1,35 0,63-2,89
T 0,140 0,180 0,74 0,35-1,59
Полиморфный локус Ser447Ter(c.1595C>G) гена LPL
C/C (Ser/Ser) 43 0,849 33 0,660 5,48 0,06 3,16 1,18-8,52
C/G (Ser/Ter) 7 0,151 17 0,340 0,32 0,12-0,85
G/G (Ter/Ter) 0 0,000 0 0,000 1,00 0,02-51,39
50 - 50 - - - -
C (Ser) 0,925 0,840 4,73 0,03 2,72 1,08-6,89
G (Ter) 0,075 0,160 0,37 0,15-0,93
Ф
Таблица 2. Распределение генотипов гена ApoE у пациентов с осложненным и неосложненным ожирением
Генотип Больные ожирением и АС (л=50) Больные неосложненным ожирением (л=50) Р
абс. частота абс. частота
е3е3 27 0,540 28 0,560 1,00
е2е3 2 0,040 4 0,080 0,67
е2е2 6 0,120 7 0,140 1,00
е4е3 15 0,300 11 0,220 0,49
е4е4 0 0,000 0 0,000 1,00
е2е4 0 0,000 0 0,000 1,00
генотипа е2/е3 гена АроЕ не выявлено достоверных изменений углеводного, липидного обмена, адипо-кинового и цитокинового статусов по сравнению с носителями генотипа «дикого типа» - е3/е3.
42
При изучении протеомных и метаболомных маркеров у пациентов с ожирением и АС с генотипом е3/е4 гена АроЕ обнаружено снижение уровня глюкозы, адипонектина и увеличение содержания oxLDL.
О.О. Черняк, Т.Б. Сенцова, И.В. Ворожко и др.
Таблица 3. Протеомные и метаболомные маркеры у пациентов с осложненным и неосложненным ожирением [М±т; Ме (й1, й3)]
Показатель Больные ожирением и АС (я=50) Больные неосложненным ожирением (я=50) Р
Глюкоза, ммоль/л 5,72±0,15 4,99±0,16 <0,05
Холестерин общий, ммоль/л 5,46±0,18 4,62±0,11 <0,05
Триглицериды, ммоль/л 1,93±0,14 1,13±0,06 <0,05
ЛПВП, ммоль/л 1,24±0,05 1,31±0,06 >0,05
ЛПНП, ммоль/л 3,24±0,14 2,94±0,10 >0,05
охШ1_, мЕд/мл 89,97 (22,29; 217,5) 18,01 (0,48; 27,67) <0,05
1_-РАВР, пг/мл 11,71 (5,10; 21,79) 9,39 (3,58; 13,40) <0,05
Адипонектин, мкг/мл 2,32 (1,43; 3,34) 4,07 (2,07; 5,13) <0,05
Грелин, пг/мл 40,26 (2,18; 142,50) 40,26 (14,20; 113,70) >0,05
Резистин, нг/мл 3,74 (5,05; 8,78) 1,89 (5,44; 10,42) >0,05
Апелин, нг/мл 3,96 (1,53; 4,78) 1,67 (0,75; 3,25) <0,05
Висфатин, нг/мл 10,63 (3,70; 37,12) 9,15 (2,25; 22,45) >0,05
эЮАМ, нг/мл 82,73 (73,58; 183,90) 71,88 (32,17; 117,00) <0,05
СЯР, нг/мл 6355 (3448; 10820) 6384 (2447; 9990) >0,05
ИЛ-6, пг/мл 5,25 (3,09; 7,54) 3,74 (2,71; 5,38) <0,05
ФНОа, пг/мл 4,65 (1,92; 6,92) 5,72 (2,39; 8,89) >0,05
ИЛ-1а, пг/мл 10,17 (7,40; 16,12) 14,02 (7,48; 25,97) >0,05
Таблица 4. Метаболомные маркеры у пациентов с ожирением и атеросклерозом при различных полиморфных вариантах генов АроЕ и 1.Р1. [М±т или Ме (01, 03)]
#
Ген Генотип Глюкоза, ммоль/л ХС, ммоль/л ТГ, ммоль/л oxLDL, мЕ/мл
АроЕ 1. Е3/Е3 (П=27) 5,94±0,22 5,45±0,18 1,65±0,11 23,43 (6,22; 61,46)
2. Е2/Е3 (П=2) 6,28±0,84 4,92±0,45 2,09±0,18 20,97 (13,55; 28,32)
3. Е2/Е2 (П=6) 6,11 ±0,42 4,96±0,15 2,42±0,42 114,90 (17,08; 211,40)
4. е3/Е4 (п=1 5) 5,05±0,15 4,92±0,25 1,78±0,20 112,6 (36,55; 200,60)
Р1-2 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05
Р1-3 >0,05 <0,05 <0,005 <0,05
Р1-4 <0,001 >0,05 >0,05 <0,05
1Р1 1. Бег/Бег (п=43) 5,77±0,19 5,25±0,14 1,90±0,11 51,57 (17,89; 128,40)
2. Бег/Тег (п=7) 5,73±0,51 5,12±0,25 1,50±0,22 21,82 (5,74; 190,80)
Р1-2 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05
Ф
У больных ожирением и АС - носителей полиморфного генотипа е2/е2 отмечалось сниженное содержание адипонектина, ХС и повышенный уровень ТГ, адгезивных молекул sICAM, ИЛ-6, L-FABP по сравнению с больными - носителями генотипа еЗ/еЗ.
Поскольку наиболее выраженные изменения углеводного обмена, адипокинового, цитокинового статусов у пациентов с ожирением, осложненным АС, были выявлены у носителей генотипа е2/е2 гена АроЕ, данный полиморфизм можно рассматривать в качестве маркера неблагоприятного течения АС при ожирении (рис.). Анализ протеомных и метаболомных маркеров у носителей различных полиморфизмов гена ЬРЬ не выявил достоверных различий.
У больных с ожирением и АС липидный профиль крови свидетельствует о глубоком нарушении элиминации липидных фракций и выраженном окислительном процессе, проявляющемся
в увеличении содержания ТГ и oxLDL. Вероятно, в процессе атерогенеза ключевую роль играет комплекс генетических, иммунологических и метаболических механизмов. Кроме этого, полученные данные указывают на наличие дискоординацион-ных изменений цитокинового статуса у больных с ожирением и АС. Многочисленные исследования показали, что адипонектин обладает противоате-рогенным свойством, а снижение его концентрации является фактором риска развития сосудистой дисфункции [11-14].
Известно, что окисленные ЛПНП обладают способностью инфильтрировать стенки кровеносных сосудов. Поскольку oxLDL поглощаются макрофагами, их избыточное содержание приводит к перерождению макрофагов в пенистые клетки, что является предиктором формирования атеро-склеротической бляшки. Кроме того, oxLDL вызывают повреждение клеток эндотелия, стимулируют
43
Таблица 5. Протеомные маркеры у пациентов с ожирением и атеросклерозом при различных полиморфных вариантах генов ApoE и LPL [М±м или Me Q3)]
Ген Генотип Адипонектин, мкг/мл sICAM, нг/мл ИЛ-6, пг/мл L-FABP, пг/мл
ApoE 1. e3/e3 (7=27) 3,40 (2,30; 4,53) 70,36 (20,50; 203,5) 3,82 (3,01; 4,75) 8,98 (3,33; 10,72)
2. e2/e3 (/7=2) 3,79 (2,98; 4,48) 72,06 (5,25; 170,90) 3,67 (3,01; 14,88) 13,80 (8,75; 14,78)
3. Е2/Е2 (7=6) 1,65 (1,28; 2,98) 211,70 (84,39; 267,30) 5,75 (4,37; 11,30) 24,88 (5,60; 61,36)
4. е3/Е4 (7=15) 1,72 (1,32; 3,17) 70,89 (30,49; 119,20) 3,67 (2,78; 8,61) 11,95 (3,56; 33,07)
Pl-2 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05
Pl-3 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05
Pl-4 <0,05 >0,05 >0,05 >0,05
LPL 1. Ser/Ser (/=62) 3,14 (2,00; 4,45) 72,54 (33,24; 209,60) 3,940 (2,86; 7,40) 10,39 (5,10; 21,79)
2. Ser/Ter (/=11) 4,10 (1,64; 4,34) 97,01 (40,72; 267,30) 3,480 (3,05; 183,80) 9,06 (5,61; 31,81)
Pl-2 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05
#
L-FABP, пг/мл 24,88
Адипонектин мкг/мл 3,40
8,98
23,43
oxLDL, мЕ/мл 114,90
XC, ммоль/л
5,45
ТГ, ммоль/л 2,42
70,36
sICAM, нг/мл
211,70
3,82
5,75
ИЛ-6, пг/мл
□ Больные с генотипом еЗ/еЗ □ Больные с генотипом е2/е2
Протеомные и метаболомные маркеры у больных ожирением и атеросклерозом при различных полиморфных вариантах гена АроЕ
моноциты, подавляют обратный транспорт макрофагов в кровеносное русло [15]. При генотипе е2/е2 выявлено увеличение содержания молекул адгезии и цитокинов, что может способствовать развитию воспалительного процесса в сосудистой стенке.
Таким образом, сравнительный анализ проате-рогенных биомаркеров у больных с ожирением и АС выявил, что у носителей гомозиготного генотипа е2/е2 гена ApoE достоверно увеличивается содержание ТГ (на 47%), окисленных ЛПНП oxLDL (на 390%), ИЛ-6 (на 51%), адгезивных молекул вЮАМ (на 201%), белка - транспортера жирных кислот L-FABP (на 177%) и снижается уровень адипонектина (на 51%), что позволяет отнести их к клинически значимым предикторам АС. Полученные данные обосновывают целесообразность использования результатов геномных, протеом-ных и метаболомных исследований у больных ожирением в качестве прогностических маркеров развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Сведения об авторах
ФГБНУ «НИИ питания» (Москва):
Черняк Ольга Олеговна - кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории клинической биохимии, иммунологии и аллергологии E-mail: klinikakashir@yandex.ru
Сенцова Татьяна Борисовна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая лабораторией клинической биохимии, иммунологии и аллергологии E-mail: Bio45@mail.ru
Ворожко Илья Викторович - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории клинической биохимии, иммунологии и аллергологии E-mail: Bio45@mail.ru
Тутельян Виктор Александрович - академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор E-mail: tutelyan@ion.ru
Гаппарова Камилла Минкаиловна - кандидат медицинских наук, заведующая отделением профилактической и реабилитационной диетологии E-mail: kgapparova@mail.ru Бородина Светлана Владимировна - аспирант E-mail: klinikakashir@yandex.ru
О.О. Черняк, Т.Б. Сенцова, И.В. Ворожко и др.
Литература
1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты : руководство для врачей. М. : Медицинское информационное агентство, 2004. - 456 с. 9.
2. Олейник О.А., Самойлова Ю.Г., Ворожцова И.Н. и др. Клинико-метаболические и молекулярно-генетические механизмы формирования кардиоваскулярных осложнений при ожирении // Сибир. мед. журн. 2011. Т. 26. № 4. Вып. 2. С. 16-21. 10.
3. Agarwal C., Obesity, Cohen H.W., Muzumdar R.H. et al. hyperglycemia and endothelial function in inner city Bronx adolescents: a cross-sectional study // Int. J. Pediatr. Endocrinol. 2013. Vol. 1. P. 18. 11.
4. Choquette A.C., Lemieux S., Tremblay A. et al. Evidence of aquantitative trait locus for energy and macronutrient intakes on chromosome 3q27.3: the Quebec Family Study // Am. J. Clin. Nutr. 2008. Vol. 4.
P. 1142-1148. 12.
5. Arai H. Oxidative modification of lipoproteins // Subcell. Biochem. 2014. Vol. 77. P. 103-114.
6. Assar M.E., Ruiz de Adana J.C., Angulo J. Preserved endothelial 13. function in human obesity in the absence of insulin resistance //
J. Transl. Med. 2013. Vol. 11. P. 263.
7. Мельниченко Г.А., Романцова Т.Е. Ожирение / под ред. И.И. 14. Дедова, Г.А. Мельниченко. М. : Медицинское информационное агентство, 2006. 456 с.
8. Кравчун П.Г. , Кадыкова О.И., Габисония Т.Н. Роль адипоцито- 15. кинов в формировании нарушений липидного и углеводного
обменов у кардиологических больных // Медицинские новости Грузии. 2012. № 12(213). С. 26-30.
Батурин А.К., Погожева А.В., Сорокина Е.Ю. и др. Изучение Trp64arg полиморфизма гена бетаЗ-адренорецепторов у лиц с избыточной массой тела и ожирением // Вопр. питания. 2012. № 2. С. 23-27.
Lopez M.F., Krastins B., Ning M. The role of apolipoprotein E in neurodegeneration and cardiovascular disease // Expert Rev. Proteom. 2014. Vol. 11, N 3. P. 371-381.
Невзорова В.А., Помогалова О.Г., Настрадин О.В. Роль эндоте-лиальной дисфункции в прогрессировании метабо-лического синдрома от факторов риска до сосудистых ката // Тихоокеан. мед. журн. 2008. № 3. С. 69-74.
Appachi S., Kashyap S.R. Adiposopathy and cardiovascular disease: the benefits of bariatric surgery // Curr. Opin. Cardiol. 2013. Vol. 28, N 5. P. 540-546.
Веселовская Н.Г., Чумакова Г.А., Козаренко А.А. Адипокины как корригируемые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний // Рос. кардиол. журн. 2010. № 6. С. 88-93. Гинзбург, М.М., Крюков Н.Н. Ожирение. Влияние на развитие метаболического синдрома // Профилактика и лечение. М. : Медпрофилактика-М, 2002. 127 с.
Гуревич В.С. Современные представления о патогенезе атеросклероза // Болезни сердца и сосудов. 2006. № 4. С. 4-7.
References
Dedov I.I., Melnichenko G.A. Obesity: etiology, pathogenesis, clinical aspects. A Guide for Physicians. Moscow : Meditsinskoe informatsi-onnoe agentstvo, 2004: 456 p. (in Russian) 9.
Oleinik O.A., Samoilov Y.G., Vorozhtsova I.N. et al. Clinical and metabolic and molecular genetic mechanisms of cardiovascular complications in obesity. Sibirskiy Meditsinskiy Zhurnal [Siberian Medical Journal]. 2011; Vol. 26 (4). Suppl. 2: 16-21. (in Russian) 10. Agarwal C., Obesity, Cohen H.W., Muzumdar R.H. et al. hyperglycemia and endothelial function in inner city Bronx adolescents: a cross-sectional study. Int J Pediatr Endocrinol. 2013; 11. Vol. 1: 18.
Choquette A.C., Lemieux S., Tremblay A. et al. Evidence of aquantitative trait locus for energy and macronutrient intakes on chromosome 3q27.3: the Quebec Family Study. Am J Clin Nutr. 2008; Vol. 4: 12. 1142-8.
Arai H. Oxidative modification of lipoproteins. Subcell Biochem. 13. 2014; Vol. 77: 103-14.
Assar M.E., Ruiz de Adana J.C., Angulo J. Preserved endothe-lial function in human obesity in the absence of insulin resistance. J Transl Med. 2013; Vol. 11: 263. 14.
Melnichenko G.A., Romantsova T.E. Obesity / eds I.I. Dedov, G.A. Melnichenko. Moscow : Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo, 2006: 456 p. (in Russian) 15.
Kravchun P.G., Kadykova O.I., Gabisoniya T.N. The role of adipocyto-kines in the formation of lipid and carbohydrate metabolism in car-
diac patients. Meditsinskie Novosti Gruzii [Medical News Georgia]. 2012; 12 (213): 26-30. (in Russian)
Baturin A.K., Pogozheva A.V., Sorokina E.Y. et al. The study of gene polymorphism Trp64arg beta3-adrenergic receptors in people who are overweight and obese. Vopr Pitan [Probl Nutrition]. 2012; Vol. 81 (2): 23-7. (in Russian)
Lopez M.F., Krastins B., Ning M. The role of apolipoprotein E in neurodegeneration and cardiovascular disease. Expert Rev Proteom. 2014; Vol. 11 (3): 371-81.
Nevzorova V.A., Pomogalova O.G., Nastradin O.V. Role of endothelial dysfunction in the progression of Metabo-lic syndrome of vascular risk factors to kata. Tikhookeanskiy Meditsinskiy Zhurnal [Pacific Medical Journal]. 2008; N 3: 69-74. (in Russian) Appachi S., Kashyap S.R. Adiposopathy and cardiovascular disease: the benefits of bariatric surgery. Curr Opin Cardiol. 2013; Vol. 28 (5): 540-6. Veselovskaya N.G., Chumakov G.A., Kozarenko A.A. Adipokines as modifiable risk factors for cardiovascular disease. Rossiyskiy Kar-diologicheskiy Zhurnal [Russian Journal of Cardiology]. 2010; N 6: 88-93. (in Russian)
Ginzburg M.M, Kryukov N.N. Obesity. Influence on the development of the metabolic syndrome. In: Prevention and Treatment. Moscow: Medprofilaktika-M, 2002: 127 p. (in Russian) Gurevich V.S. Modern views on the pathogenesis of atherosclerosis. Bolezni serdtsa i sosudov [Diseases of the Heart and Blood Vessels]. 2006; N 4: 4-7. (in Russian)
45
2
6
7
8
