CC BY
38
Для корреспонденции
Черняк Ольга Олеговна - научный сотрудник лаборатории клинической биохимии, иммунологии и аллергологии ФГБНУ «НИИ питания»
Адрес: 115446, г. Москва, Каширское шоссе, д. 21 Телефон: (499) 613-07-09 E-mail: [email protected]
О.О. Черняк, Т.Б. Сенцова, И.В. Ворожко, В.А. Тутельян, К.М. Гаппарова, В.А. Исаков
Геномные, протеомные и метаболомные предикторы развития неалкогольной жировой болезни печени у больных ожирением. Сообщение I
#
Genomic, proteomic and metabolomic predictors of nonalcoholic fatty liver disease development in obese patients. Part I
0.0. Chernyak, T.B. Sentsova,
1.V. Vorozhko, V.A. Tutelyan, K.M. Gapparova, V.A. Isakov
ФГБНУ «НИИ питания» Institute of Nutrition, Moscow
Несмотря на достижения современного здравоохранения, профилактика, диагностика и терапия сопутствующих ожирению заболеваний требуют повышения своей эффективности. До сих пор остаются дискуссионными вопросы о диагностической значимости ряда биологически активных молекул, включая геномные, протеомные и метаболомные биомаркеры. В ходе динамического наблюдения 72 больным ожирением (20 мужчинам и 52 женщинам, средний возраст 41,3±2,5 года) проводили ультразвуковую эластографию и стандартное ультразвуковое исследование печени, на основании которого были выделены 2 группы больных. 1-ю группу составили 50 пациентов (индекс массы тела - 43,2±0,6 кг/м2) с ожирением без осложнений, 2-ю - 22 пациента (индекс массы тела - 45,8±2,3 кг/м2) с ожирением, осложненным неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП). Содержание адипокинов (адипонектина, грелина, резистина, апелина и висфатина), цитокинов (интерлейкина-6, ФНОа), окисленных липопротеинов (oxLDL), молекул адгезии sICAM (soluble intercellular cell adhesion molecule), транспортера жирных кислот L-FABP в сыворотке крови определяли с помощью иммуноферментного анализа. Состояние липидного обмена характеризовали определением концентрации общего холестерина, триглицеридов (ТГ), липопротеинов низкой и высокой плотности методом турбидиметрии и спектрофо-тометрии на автоматическом анализаторе. Кроме того, был проведен анализ полиморфных аллелей е2, е3, е4 гена ApoE методом полимераз-ной цепной реакции. Полученные данные позволяют рассматривать снижение содержания адипонектина (0,46-1,71 мкг/мл), увеличение уровня глюкозы (5,57-6,25 ммоль/л), ТГ (2,06-3,94 ммоль/л), ФНОа (5,07-16,68 пг/мл) и концентрации L-FABP (11,62 -23,76 пг/мл) в качестве предикторов развития НАЖБП у пациентов с ожирением, а наличие генотипа е3/е4 гена ApoE - в качестве неблагоприятного прогностического маркера тяжести течения НАЖБП.
Ключевые слова: ожирение, полиморфизм, ген, метаболизм, неалкогольная жировая болезнь печени
18
О.О. Черняк, Т.Б. Сенцова, И.В. Ворожко и др.
The prevention, diagnosis and treatment of diseases associated to obesity require a qualitative increase of efficiency. There are still disputable questions about diagnostic significance of some molecules, including genomic, pro-teomic and metabolomic biomarkers. We observed 72 obese patients (20 men and 52 women, mean age - 41.3±2.5) and performed ultrasound elastography and ultrasound of liver. We have identified two groups of patients: Group 1 consisted of 50 obese patients without complications (BMI 43.2±0.6), group 2 consisted of 22 patients with obesity complicated with nonalcoholic fatty liver disease (BMI 45.8±2.3). Determination of the adipokines (adiponectin, ghre-lin, resistin, visfatin, and apelin), cytokine (interleukin-6, TNFa) oxidized lipoproteins (oxLDL), adhesion molecule sICAM (soluble intercellular cell adhesion molecule), fatty acid transporter L-FABP in serum was performed by ELIS A. The study of the lipid metabolism involved determination of the concentration of total cholesterols, triglycerides, low and high density lipoproteins (LDL and HDL) by turbidimetry and spectrophotometry by analyzer. In addition, we conducted analysis of polymorphic alleles e2, e3, e4 of ApoE gene using polymerase chain reaction. Our data indicate that reducing the concentration of adiponectin (0.46-1.71 mcg/ml), increasing the level of glucose (5.57-6.25 mmol/l), triglycerides (2.06-3.94 mmol/l), TNFa (5.07-16.68 pg/ml) and L-FABP (11.62 -23.76 pg/ml) are predictors of nonalcoholic fatty liver disease in obese patients, and the presence of genotype e3/e4 of ApoE gene is a poor prognostic marker of severity of nonalcoholic fatty liver disease.
Keywords: obesity, polymorphism, gene, metabolism, nonalcoholic fatty liver disease
В настоящее время ожирение представляет собой актуальную медико-социальную проблему. По данным Российского мониторинга экономического положения и здоровья населения, в 1994 г. среднее значение индекса массы тела (ИМТ) среди взрослого населения России составило 23,81 кг/м2. К 2010 г. этот показатель вырос до 24,53 кг/м2 [1]. Экономические исследования, проведенные с 1990 по 2009 г., показали, что затраты на лечение ожирения и сопутствующих ему заболеваний составляют 0,7 и 2,8% от общих расходов на здравоохранение [24]. Ожирение - доказанный фактор риска развития инсулинорезис-тентности, сахарного диабета 2 типа, заболеваний сердечно-сосудистой системы, неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и некоторых видов онкологических заболеваний [2, 5].
Несмотря на достижения современного здравоохранения, профилактика, диагностика и терапия сопутствующих ожирению заболеваний требуют качественного повышения своей эффективности. До сих пор остаются дискуссионными вопросы о диагностической значимости ряда биологически активных молекул, включая геномные, протеомные и метаболомные биомаркеры, при развитии ожирения, заболеваний сердечно-сосудистой системы, печени, сахарного диабета 2 типа и др. [6, 9, 10].
НАЖБП, распространенная с частотой 20-30% среди больных ожирением, варьирует от стеатоза до неалкогольного стеатогепатита и цирроза пе-
чени [12]. НАЖБП является многофакторным заболеванием со сложными патофизиологическими механизмами.
Результаты многочисленных исследований последних лет позволили выявить ряд факторов, инициирующих возникновение НАЖБП, таких как инсулинорезистентность и дислипидемия, и сопровождающихся нарушениями механизмов супрессии липолиза и увеличением концентрации свободных жирных кислот [7, 11, 15, 20]. Наряду с этими процессами при НАЖБП развивается окислительный стресс, сопровождающийся формированием неспецифической воспалительной реакции, который опосредует развитие фиброза печени [3, 7, 8, 14, 16, 18, 23].
Актуальность выявления предикторов НАЖБП при ожирении обусловлена тем, что аккумуляция липидов в гепатоцитах может подвергаться регрессии при исчезновении патогенетических факторов. Большинство современных исследований рассматривают в качестве триггеров НАЖБП генетические, биохимические и иммунологические биомаркеры, участвующие в патогенезе заболевания [4, 10, 17].
Важной задачей современной медицины является оценка риска развития НАЖБП у больных ожирением - носителей различных полиморфных вариаций генов, продукты экспрессии которых играют существенную роль в метаболизме и транспорте липидов в гепатоциты. Особый инте-
19
#
рес представляют ген аполипопротеина Е (ApoE), продукт которого участвует в обмене липидных фракций между плазмой крови и клетками печени, а также ген липопротеинлипазы (LPL), регулирующий уровень липидов в крови.
Целью исследования стало выявление геномных, протеомных и метаболомных предикторов развития НАЖБП у больных ожирением.
Материал и методы
Обследованы 72 пациента с ожирением в возрасте от 18 до 66 лет (20 мужчин и 52 женщины, средний возраст которых составил 41,3±2,5 лет), находившихся на лечении в отделении профилактической и реабилитационной диетологии ФГБНУ «НИИ питания». Всем больным проводили физи-кальное и антропометрическое обследование: определяли рост и массу тела с последующим расчетом ИМТ.
В ходе динамического наблюдения на базе отделения гастроэнтерологии и гепатологии ФГБНУ «НИИ питания» больным ожирением проводили ультразвуковую эластографию и стандартное ультразвуковое исследование печени с использованием приборов «Echosenes» и «ProSound 5500 SV» («Aloka», Япония).
На основании полученных результатов были выделены 2 группы больных: 1-ю составили 50 пациентов с ожирением без осложнений (ИМТ 43,2±0,6 кг/м2), 2-ю - 22 пациента с ожирением, осложненным НАЖБП (ИМТ 45,8±2,3 кг/м2).
Анализ полиморфных локусов Arg158Cys (c.526C>T) и Cys112Arg (c.388T>C) гена ApoE проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) при использовании детектирующего амплификатора «ДТ-96», амплификатора «Тер-цик» и детектора «Джин» («ДНК-Технология», РФ) с наборами для ДНК-диагностики, разработанными ФГУП «ГосНИИгенетика» (РФ).
Определение содержания адипокинов (адипо-нектина, грелина, резистина, апелина и висфа-тина), цитокинов (интерлейкин-6, ФНОа), окисленных липопротеинов (oxLDL), молекул адгезии sICAM (soluble intercellular cell adhesion molecule), транспортера жирных кислот L-FABP в сыворотке крови проводили с помощью иммуноферментного анализа (ELISA) с использованием коммерческих наборов («BioVender R&D», Чехия; «Bio Source International Inc.», Бельгия; «Invitrogen», «Peninsula Laboratories LLC», «Phoenix Pharmaceuticals Inc.» и «RayBio», США; «Cusabio Biotech LTD», Китай).
Для учета результатов и построения калибровочной кривой использовали вертикальный спектрофотометр «Sunrise» («Tecan», Австрия) с прилагаемым программным обеспечением.
Состояние липидного обмена оценивали путем определения концентрации общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеинов низкой и высокой плотности (ЛПНП и ЛПВП) методом турбидиметрии и спектрофотометрии на автоматическом анализаторе «KoneLab60i» («Thermo Electron», Финляндия).
Полученные результаты обрабатывали с использованием пакета статистических программ SPSS 14 (США). При анализе определяли средние значения признака (M ), стандартные ошибки среднего (m), среднеквадратичные отклонения (а), а также медиану (Me), 25% и 75% квартили (Q1 и Q3). Для сравнения данных (после проверки на нормальное распределение) использовали t-критерий Стъюдента для 2 независимых выборок. Для сравнения непараметрических данных применяли критерий Манна-Уитни (для 2 групп) для несвязанных совокупностей. Различия групп расценивали как статистически значимые при р<0,05 или высокозначимые при р<0,01. Достоверность различий в частоте встречаемости генов в группах больных оценивали с помощью критерия Пирсона с достоверностью 95%.
Результаты и обсуждение
Результаты исследования распределения частот полиморфных маркеров Cys112Arg (c.388T>C) и Arg158Cys (c.526C>T) гена ApoE у пациентов с ожирением и НАЖБП по сравнению с группой больных ожирением без осложнений представлены в табл. 1.
Сравнительный анализ распределения генотипов и аллелей полиморфного маркера Cys112Arg (аллель С) у больных ожирением и НАЖБП не показал статистически достоверных отличий по сравнению с группой больных с неосложненным ожирением (p>0,05).
При изучении полиморфизма Cys112Arg гена ApoE (аллель С) в выборке пациентов с ожирением и НАЖБП, а также в группе с неосложненным ожирением не были выявлены носители гомозиготного генотипа заменить на С/С.
Частота встречаемости полиморфного маркера Arg158Cys гена ApoE (аллель Т) была в 1,3 раза выше у больных с ожирением и НАЖБП, чем в группе с неосложненным ожирением. Однако выявленные различия между группами не достигли уровня статистической значимости. Таким образом, можно заключить, что носительство полиморфных маркеров Cys112Arg и Arg158Cys гена ApoE не оказывает влияния на риск развития НАЖБП при ожирении.
Как известно, аполипопротеин Е может быть представлен в виде трех изоформ (АпоЕ2, АпоЕЗ и АпоЕ4), транскрипция которых определяется
20
О.О. Черняк, Т.Б. Сенцова, И.В. Ворожко и др.
Таблица 1. Распределение частот полиморфизмов гена ApoE у больных с осложненным и неосложненным ожирением
Генотипы и аллели Больные с ожирением и НАЖБП Больные с неосложненным ожирением Х2 Р OR 95% а
абс. частота абс. частота
Полиморфный локус Cys112Arg 388Ъ^ гена ApoE
Т/Т 19 0,864 37 0,740 1,35 0,51 2,23 (0,56-8,77)
Т/С 3 0,136 13 0,260 0,45 (0,11-1,77)
С/С 0 0,000 0 0,000 2,24 (0,04-116,72)
п=22 п=50
Т 0,932 0,870 1,18 0,28 2,04 (0,55-7,56)
С 0,068 0,130 0,49 (0,13-1,81)
Полиморфный локус Arg158Cys C.526C>T) гена ApoE
С/С 13 0,591 34 0,680 0,61 0,74 0,68 (0,24-1,92)
С/Т 4 0,182 8 0,160 1,17 (0,31-4,37)
Т/Т 5 0,227 8 0,160 1,54 (0,44-5,40)
п=22 п=50
С 0,682 0,760 0,96 0,33 0,68 (0,31-1,48)
Т 0,318 0,240 1,48 (0,68-3,23)
Таблица 2. Распределение генотипов гена ApoE у больных с осложненным и неосложненным ожирением
#
Генотип Больные с ожирением и НАЖБП Больные с неосложненным ожирением Р
абс. частота абс. частота
е3е3 11 0,500 16 0,320 0,24
е2е3 4 0,182 8 0,160 0,99
е2е2 4 0,182 8 0,160 0,99
е4е3 3 0,136 13 0,260 0,39
е4е4 0 0,000 0 0,000 0,99
е2е4 0 0,000 5 0,100 0,76
Ф
комбинацией различных полиморфных аллелей гена АроЕ [18].
Так, полиморфизм е3 кодирует белок, характеризующийся наличием цистеина в положении 112 и аргинина в положении 158 (оув112, агд158), полиморфизм е2 кодирует белок, имеющий цисте-ин как в положении 112, так и 158 (оув112, оув158), а полиморфизм е4 кодирует полипептид, содержащий аргинин в положении и 112, и 158 (агд112, агд158).
Анализ распределения частот полиморфизмов е2, е3 и е4 гена АроЕ у пациентов с ожирением и НАЖБП не показал статистически достоверных отличий по сравнению с группой больных с неос-ложненным течением заболевания (табл. 2).
При исследовании уровней адипокинов, цитоки-нов, показателей липидного и углеводного обмена у больных ожирением, осложненным НАЖБП установлено, что у пациентов с ожирением и НАЖБП было достоверно выше содержание глюкозы (в 1,1 раза), ТГ (в 1,7 раза), ^АВР (более чем в 1,5 раза), ФНОа (более чем в 2,5 раза), а уровень адипонектина был ниже, чем в группе сравнения (более чем в 3 раза) (табл. 3). Полученные данные позволяют рассматривать изменения указанных
биомаркеров в качестве предикторов развития НАЖБП у больных ожирением.
Результаты исследования протеомных и мета-боломных маркеров у пациентов с ожирением и НАЖБП при различных полиморфных вариантах гена АроЕ представлены в табл. 4.
Проведенное исследование показало, что у пациентов с ожирением и НАЖБП, носителей полиморфного генотипа е2/е3 и е2/е2 гена АроЕ, отмечалось сниженное содержание ТГ по сравнению с больными - носителями генотипа «дикого типа» е3/е3.
Особый интерес представляют результаты изучения протеомных и метаболомных маркеров у пациентов с ожирением и НАЖБП с генотипом е3/е4 гена АроЕ. Было обнаружено снижение уровней ТГ (в 2,4 раза), увеличение содержания ФНОа (в 1,5 раза) и ^АВР (почти в 2 раза). Возрастание концентрации ^АВР указывает, что в гепатоциты транспортируется высокая концентрация жирных кислот, образовавшихся в результате гидролиза ТГ, что может объяснять снижение их уровня в крови.
Поскольку наиболее выраженные изменения протеомных и метаболомных маркеров у паци-
21
Таблица 3. Протеомные и метаболомные маркеры у больных с осложненным и неосложненным ожирением [М±т или Me (Q1 Q3)]
Показатель Больные ожирением, n=50 Больные с ожирением и НАЖБП, n=22 Р
Глюкоза, ммоль/л 5,32±0,09 5,91 ±0,34 <0,05
Холестерин общий, ммоль/л 5,14±0,09 5,61 ±0,22 >0,05
ТГ, ммоль/л 1,75±0,15 3,00±0,94 <0,05
ЛПВП, ммоль/л 1,28±0,03 1,19±0,08 >0,05
ЛПНП, ммоль/л 3,30±0,08 3,47±0,20 >0,05
oxLDL, мЕд/мл 32,24 (8,65; 118,60) 30,30 (0,40; 107,20) >0,05
L-FABP, пг/мл 8,79 (3,56; 12,28) 13,53 (11,62; 23,76) <0,05
Адипонектин, мкг/мл 2,98 (1,89; 4,44) 0,87 (0,46; 1,71) <0,05
Грелин, пг/мл 40,20 (9,17; 134,90) 45,40 (4,67; 157,80) >0,05
Резистин, нг/мл 5,66 (2,63; 10,42) 8,05 (5,71; 14,29) >0,05
Апелин, нг/мл 2,23 (1,02; 3,54) 2,56 (1,03; 4,21) >0,05
Висфатин, нг/мл 2,42 (6,81; 17,66) 6,91 (0,85; 83,76) >0,05
sICAM, нг/мл 71,90 (36,46; 191,80) 76,62 (65,88; 154,50) >0,05
ИЛ-6, пг/мл 3,53 (2,69; 5,87) 4,74 (2,79; 9,32) >0,05
ФНОа,пг/мл 4,69 (2,17; 7,47) 12,35 (5,07; 16,68) <0,05
Таблица 4. Протеомные и метаболомные маркеры у пациентов с ожирением и НАЖБП при различных полиморфных вариантах гена ApoE [М±т или Me (Qi Q3)]
#
Генотип Глюкоза, ммоль/л ТГ, ммоль/л L-FABP, пг/мл Адипонектин, мкг/мл ФНОа, пг/мл
е3/е3, П=11 6,34±0,62 4,00±1,77 13,48 (7,21; 13,57) 0,76 (0,35; 2,79) 12,35 (2,63; 13,37)
е2/е3, n=4 5,01±0,02 1,70±0,35 11, 23 (11,23; 13, 89) 0,87 (0,79; 1,82) 5,48 (4,54; 16, 68)
е2/е2, n=4 5,88±0,20 2,20±0,47 13,94 (7,54; 20, 34) 0,39 (0,21; 0,55) 6,58 (4,92; 8,23)
е3/е4, n=3 5,43±0,25 1,64±0,006 26,75 (12,77; 79,72) 1,42 (0,96; 1,71) 18,55 (15,67; 24,96)
Р1-2 >0,05 <0,001 >0,05 >0,05 >0,05
Р1-3 >0,05 <0,001 >0,05 >0,05 >0,05
Р1-4 >0,05 <0,001 <0,01 >0,05 <0,05
Ф
L-FABP, пг/мл 26,75
Г-'.-.'..-.-.l Больные с генотипом е3/е3 I | Больные с генотипом е3/е4
Протеомные и метаболомные маркеры у пациентов с ожирением и НАЖБП при различных полиморфных вариантах гена ApoE
22
ентов с ожирением, осложненным НАЖБП, были выявлены у носителей генотипа е3/е4 гена ApoE, данный полиморфизм можно рассматривать в качестве маркера неблагоприятного течения НАЖБП при ожирении (см. рисунок).
Как известно, перенос жирных кислот в гепато-циты осуществляется путем пассивной диффузии, а также специфическими мембранными транспортерами жирных кислот FATP (fatty acid transport protein). Внутри гепатоцита транспорт свободных жирных кислот осуществляется белками-транспортерами L-FABP (liver-specific fatty acid-binding protein), активность которых при НАЖБП повышается. Избыточное поступление и накопление в гепатоцитах жирных кислот является доказанным фактором риска повреждения и стеатоза печени. В крови здоровых доноров содержание L-FABP составляет около 12 нг/мл [19, 21, 22]. Таким образом, достоверное увеличение концентрации L-FABP опосредованно указывает на интенсификацию транспорта свободных жирных кислот в гепатоциты.
Полученные данные позволяют рассматривать увеличение концентрации белка - транспортера
О.О. Черняк, Т.Б. Сенцова, И.В. Ворожко и др.
жирных кислот ^АВР и ФНОа при нормальном содержании глюкозы и ТГ в качестве предикторов развития НАЖБП у больных ожирением, а наличие генотипа е3/е4 гена ApoE - в качестве неблагоприятного прогностического маркера тяжести течения НАЖБП.
В связи с этим представляется актуальным использование исследований полиморфизма генов АроЕ с целью применения результатов для проведения эффективной диетотерапии и своевременной профилактики сопутствующих ожирению заболеваний печени.
Сведения об авторах
ФГБНУ «НИИ питания» (Москва):
Черняк Ольга Олеговна - научный сотрудник лаборатории клинической биохимии, иммунологии
и аллергологии
E-mail: [email protected]
Сенцова Татьяна Борисовна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая лабораторией клинической биохимии, иммунологии и аллергологии E-mail: [email protected]
Ворожко Илья Викторович - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории клинической биохимии, иммунологии и аллергологии E-mail: [email protected]
Тутельян Виктор Александрович - академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор E-mail: [email protected]
Гаппарова Камилла Минкаиловна - кандидат медицинских наук, заведующая отделением профилактической и реабилитационной диетологии E-mail: [email protected]
Исаков Василий Андреевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением гастроэнтерологии и гепатологии E-mail: [email protected]
Литература
10.
Астафьева Н.Г., Гамова И.В., Удовиченко Е.Н. и др. Ожирение 12. и бронхиальная астма // Леч. врач. 2014. № 5. С. 100-106. Богданов А.Р., Дербенева С.А., Погожева А.В. и др. Оценка 13. эффективности диетотерапии у пациентов с различной степенью ожирения // Вопр. питания. 2014. Т. 83, № 6. С. 32-40. Бутрова С.А., Дзгоева Ф.Х. Современная терапия ожирения // 14. Рос. мед. журн. 2005. Т. 13, № 2. С. 96-99. Вовк Е.И. Лечение неалкогольной жировой болезни печени в практике терапевта: что? где? когда? // Рос. мед. журн. 2011. 15. № 17. С. 1038-1046.
Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты // Руководство для врачей. М. : Медицин- 16. ское информационное агентство, 2004. 456 с. Дмитриев А.Н., Перминова Л.Р. Критерий диагностики досимп-томатической (преморбидной) стадии метаболического синдрома // Ожирение и метаболизм. 2014. № 4. С. 24-28. 17. Зиновьева Е.Н., Мехтиев С.Н., Соколовский С.В. Эндотелиальная дисфункция как фактор прогрессирования неалкогольного 18. стеатогепатита. Терапевтические подходы // Гастроэнтерология. 2011. № 1. С. 3-9.
Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О. Неалкогольный стеатогепатит // 19. Рос. мед. журн. Болезни органов пищеварения. 2000. Т. 2. С. 41-45. Погожева А.В., Батурин А.К., Тутельян В.А. и др. Изучение полиморфизма rs9939609 гена FT0 у лиц с избыточной массой тела и ожирением // Вопр. питания. 2011. № 3. С. 13-17. 20.
Сорокина Е.Ю., Солнцева Т.Н., Раджабкадиев Р.М. и др. Идентификация генетических полиморфизмов, ассоциированных с избыточной массой тела, у спортсменов зимних видов спорта 21. // Вопр. питания. 2013. № 6. С. 58-61.
Шульпекова Ю.О. Патогенетическое значение липидов при неал- 22. когольной жировой болезни печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2012. Т. 22, № 1. С. 45-56.
Bellentani S., ScaglioniF., MarinoM. et al. Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease // Dig. Dis. Sci. 2010. Vol. 28. P. 155-161. Choromanska B., Mysliwiec P., Dadan J. et al. The clinical significance of fatty acid binding proteins // Postepy Hig. Med. Dosw. 2011. Vol. 65. P. 759-763.
Conlon A., Beasley J.M., Aebersold K. et al. Nutritional Management of Insulin Resistance in Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) // Nutrients. 2013. Vol. 5, N 10. P. 4093-4114. Farrell G.C., van Rooyen D., Gan L. et al. Nash is an inflammatory disorder: Pathogenic, prognostic and therapeutic implications // Gut Liver J. 2012. N 6. P. 149-171.
Gaggini M., Morelli M., Buzzigoli E. et al. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and its connection with insulin resistance, dyslipid-emia, atherosclerosis and coronary heart disease // Nutrients. 2013. Vol. 5. P. 1544-1560.
Johnson A.M., Olefsky J.M. The origins and drivers of insulin resistance // Cell. 2013. Vol. 152. P. 673-684. Lopez. M.F., Krastins B., Ning M. The role of apolipoprotein E in neurodegeneration and cardiovascular disease // Expert Rev. Pro-teomics. 2014. Vol. 11, N 3. P. 371-381.
Morariu A.M., Loef B.G., Aarts L.P. et al. Dexamethasone: benefit and prejudice for patients undergoing on-pump coronary artery bypass grafting: a study on myocardial, pulmonary, renal, intestinal, and hepatic injury // Chest. 2005. Vol. 128. P. 2677-2687. Ozenirler S., Degertekin C.K., Erkan G. et al. Serum liver fatty acid binding protein shows good correlation with liver histology in NASH // Hepatogastroenterology. 2013. Vol. 60, N 125. P. 1095-1100. Pelsers M.M. Fatty acid-binding proteins as plasma markers of tissue injury // Scand. J. Clin. Lab. Invest. Suppl. 2008. Vol. 241. P. 73-77. Pelsers M.M., Morovat A., Alexander G.J. et al. Liver fatty acid-binding protein as a sensitive serum marker of acute hepatocellular damage in liver transplant recipients // Clin. Chem. 2002. Vol. 48. P. 2055-2057.
23
2
3
4
5
6.
7
9
23. Smith B.W., Adams L.A. Nonalcoholic fatty liver disease and diabetes mellitus: Pathogenesis and treatment// Nat. Rev. Endocrinol. 2011. Vol. 7. P. 456-465.
24. Withrow D., Alter D.A. The economic burden of obesity worldwide: a systematic review of the direct costs of obesity // Obes. Rev. 2011. Vol. 12. P. 131-134.
References
#
10.
11.
12.
Astafyeva N.G., Gamova I.V., Udovichenko E.N. et al. Obesity and 13. asthma. Lech Vrach. 2014; Vol. 5: 100-6. (in Russian) Bogdanov A.R., Derbeneva S.A., Pogozheva A.V. et al. Evaluating the effectiveness of diet therapy in patients with varying degrees 14. of obesity. Vopr Pitan [Problems of Nutrition]. 2014. Vol. 83 (6): 32-40. (in Russian)
Butrova S.A., Dzgoeva F.H. Modern therapy of obesity. Rus Med 15. J. 2005; Vol. 13 (2): 96-9. (in Russian)
Vovk E.I. Treatment of nonalcoholic fatty liver disease in the practice of the therapist: what? where? when? Rus Med J. 2011; Vol. 17: 16. 1038-46. (in Russian)
Dedov 1.1., Melnichenko G.A. Obesity: etiology, pathogenesis, clinical aspects. Manual for Physicians. Moscow : Medical News Agency, 2004: 456 p. (in Russian) 17.
Dmitriev A.N., Perminov L.R. Diagnostic criteria of the presimp-tomatic (premorbid) stage of metabolic syndrome. Obes and Metab. 18. 2014; N 4: 24-8. (in Russian)
Zinoviev E.N., Mehtiev S.N., Sokolov S.V. Endothelial dysfunction as a factor in the progression of non-alcoholic steatohepati- 19. tis. Therapeutic approaches. Gastroenterology. 2011; Vol. 1: 3-9. (in Russian)
Ivashkin V.T., Shulpekova J.O. NASH. Rus Med J Diseases of the Digestive System. 2000; Vol. 2: 41-5. (in Russian) 20.
Pogozheva A.V., Baturin A.K., Tutelyan V.A. et al. The study of polymorphism rs9939609 FTO gene in patients with overweight and obesity. Vopr Pitan [Problems of Nutrition]. 2011; N 3: 13-7. 21. (in Russian)
Sorokina E.Y., Solntseva T.N., Radzhabkadiev R.M. et al. Identifica- 22. tion of genetic polymorphisms associated with overweight in athletes of winter sports. Vopr Pitan [Problems of Nutrition]. 2013; N 6: 58-61. (in Russian)
Shulpekova J.O. Pathogenetic significance of lipids in nonalcoholic 23. fatty liver disease. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii [Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology]. 2012; Vol. 22 (1): 45-56. (in Russian) 24.
Bellentani S., ScaglioniF., MarinoM. et al. Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease. Dig Dis Sci. 2010; Vol. 28: 155-61.
Choromanska B., Mysliwiec P., Dadan J. et al. The clinical significance of fatty acid binding proteins. Postepy Hig Med Dosw. 2011; Vol. 65: 759-63.
Conlon A., Beasley J.M., Aebersold K. et al. Nutritional Management of Insulin Resistance in Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD). Nutrients. 2013; Vol. 5 (10): 4093-114.
Farrell G.C., van Rooyen D., Gan L. et al. Nash is an inflammatory disorder: Pathogenic, prognostic and therapeutic implications. Gut Liver J. 2012; N 6: 149-71.
Gaggini M., Morelli M., Buzzigoli E. et al. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and its connection with insulin resistance, dyslip-idemia, atherosclerosis and coronary heart disease. Nutrients. 2013; Vol. 5: 1544-60.
Johnson A.M., Olefsky J.M. The origins and drivers of insulin resistance. Cell. 2013; Vol. 152: 673-84.
Lopez M.F., Krastins B., Ning M. The role of apolipoprotein E in neurodegeneration and cardiovascular disease. Expert Rev Proteomics. 2014; Vol. 11 (3): 371-81.
Morariu A.M., Loef B.G., Aarts L.P. et al. Dexamethasone: benefit and prejudice for patients undergoing on-pump coronary artery bypass grafting: a study on myocardial, pulmonary, renal, intestinal, and hepatic injury. Chest. 2005; Vol. 128: 2677-87. Ozenirler S., Degertekin C.K., Erkan G. et al. Serum liver fatty acid binding protein shows good correlation with liver histology in NASH. Hepatogastroenterology. 2013; Vol. 60 (125): 1095-100. Pelsers M.M. Fatty acid-binding proteins as plasma markers of tissue injury. Scand J Clin Lab Invest Suppl. 2008; Vol. 241: 73-7. Pelsers M.M., Morovat A., Alexander G.J. et al. Liver fatty acid-binding protein as a sensitive serum marker of acute hepatocellular damage in liver transplant recipients. Clin Chem. 2002; Vol. 48: 2055-7.
Smith B.W., Adams L.A. Nonalcoholic fatty liver disease and diabetes mellitus: Pathogenesis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2011; Vol. 7: 456-65.
Withrow D., Alter D.A. The economic burden of obesity worldwide: a systematic review of the direct costs of obesity. Obes Rev. 2011; Vol. 12: 131-4.
24
2.
3
5
7
8
