CC BY
13УДК 582.282.123.4:616.411-006.441
КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ИНВАЗИВНОГО АСПЕРГИЛЛЕЗА У БОЛЬНЫХ ЛИМФОМОЙ ХОДЖКИНА
Чудиновских Ю.А. (аспирант), 1,2Семиглазова Т.Ю. (зав. отделом, в.н.с.), 1Барчук А.А. (н.с.), 2Шадривова О.В. (ассистент кафедры)*, 2Фролова Е.В. (зав. отд.), 2Богомолова Т.С. (зав. лаб.), 2Игнатьева С.М. (в.н.с.), 1Алексеев С.М. (с.н.с.), 1Зюзгин И.С. (зав. отд.), 1Филатова Л.В. (в.н.с.), 1Моталкина М.С. (врач-онколог), 1Зверькова А.А. (врач-гематолог), 1Ишматова И.В. (врач-гематолог), 1Хадонов У.Б. (аспирант), 1Харченко Е.В. (врач-онколог), 1Субора А.Ю. (врач-гематолог), 1Шалаев С.А. (врач-онколог), Юлейник Ю.А. (клинический ординатор), 2Климко Н.Н. (зав. кафедрой)
1 Научно-исследовательский институт онкологии им. Н.Н. Петрова; 2 Северо-Западный государственный медицинский университет им И.И. Мечникова: НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина и кафедра клинической микологии, аллергологии и иммунологии, Санкт-Петербург, Россия
©Коллектив авторов, 2017
В исследование включили 57 пациентов с лимфомой Ходжкина и инвазивным аспергиллезом. Все больные до развития инвазивного аспергиллеза получали противоопухолевую терапию, индукцию ремиссии - 72%. Основные факторы риска: длительная лимфоцитопе-ния (70%), агранулоцитоз (64%), применение глюкокортикостерои-дов в составе полихимиотерапии (61%), а также проживание в пораженных плесенью помещениях (32%). Внутрибольничный инвазив-ный аспергиллез составил 65%. Определены возбудители инвазивного аспергиллеза у данной категории пациентов: A. fumigatus (50%), A. niger (43%) и A. flavus (7%). Поражение легких отмечали у 100% больных. Наиболее частыми клиническими признаками были лихорадка (74%) и кашель (55%). На КТорганов грудной полости чаще выявляли двухсторонние (80%) неспецифические признаки: инфильтративные изменения (81%) и симптом «матового стекла» (26%), реже - специфические признаки: симптом «серпа» (6%) и «ореола» (4%). Для лечения чаще использовали вориконазол (84%). Общая выживаемость больных лимфомой Ходжкина с инвазивным аспергиллезом в течение 12 недель составила 88%.
Ключевые слова: Aspergillus spp., инвазивный аспергиллез, лим-фома Ходжкина
CLINICAL AND LABORATORY FEATURES OF INVASIVE ASPERGILLOSIS IN PATIENTS WITH HODGKIN'S LYMPHOMA
1 Chudinovskikh Yu.A. (postgraduate student), 1,2Semiglazova T.Y. (head of the department, leading scientific researcher), 1Barchuk A.A. (scientific researcher), 2Shadrivova O.V. (assistant of the chair)*, 2Frolova E.V. (head of the laboratory),
Контактное лицо: Чудиновских Юлия Александровна, e-mail: july.med@mail.ru
2Bogomolova T.S. (head of the laboratory), 2Ignatieva S.M. (leading scientific researcher), 1Alekseev S.M. (senior scientific researcher), 1Zuzgin I.C. (head of the department), 1Filatova L.V. (leading scientific researcher), 1Motalkina M.S. (oncologist), 1Zver'kova A.A. (hematologist), 1Ishmatova I.V. (hematologist), 1Hadonov U.B. (postgraduate student), 1Kharchenko E.V. (oncologist), 1Subora A.Y. (hematologist), 1Shalaev S.A. (oncologist), 1Oleinik Yu.A. (clinical physician), 2Klimko N.N. (head of the chair)
1 Research Institute of Oncology named after N.N. Petrov;
2 North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov: Kashkin Research Institute of Medical Mycology and Chair of Clinical Mycology, Allergology and Immunology, St. Petersburg, Russia
©Collective of authors, 2017
In the study 57 patients with Hodgkin lymphoma and invasive aspergillosis were included. Before invasive aspergillosis all patients received chemotherapy, for remission induction - 72%. The main risk factors were prolonged lymphocytopenia (70%), agranulocytosis (64%), glucocorticosteroids use (61%), and also living in apartments with indoor mold (32%). Nosocomial invasive aspergillosis was 65%. Etiological agents were A. fumigatus (50%), A. niger (43%) and A. flavus (7%). Lungs involvement was in 100% cases. Main clinical signs were fever (74%) and cough (55%). Lung CT scan were non-specific infiltrates (81%) and «ground-glass opacity» (26%), specific «air crescent» symptom (6%) and «halo sign» (4%). The use of voriconazole (84%) prevailed in antifungal therapy. Overall 12-weeks survival in patients with Hodgkin lymphoma and invasive aspergillosis was 88%.
Key words: Aspergillus spp., Hodgkin's lymphoma, invasive aspergillosis
ВВЕДЕНИЕ
Лимфома Ходжкина (ЛХ) - относительно редкое онкологическое заболевание, которое является потенциально излечимым и высоко курабельным. Успешное лечение ЛХ вошло в пятерку выдающихся достижений современной онкологии за последние 50 лет, благодаря открытию в 1970 году режима полихимиотерапии по схеме MOPP, а позднее еще более эффективного режима ABVD [1, 2].
Эффективность терапии больных ЛХ зависит от строгого выполнения лечебных протоколов, то есть соблюдения схем и режимов (разовых и суммарных доз, интервалов в лечении, количества циклов и объема облучения). Кроме того, при рецидивирующем течении заболевания все чаще используют трансплантацию аутологичных или аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК), а также таргетную биологически направленную терапию [3]. Возникающие на разных этапах течения заболевания инфекционные осложнения нередко нарушают режим лечения, что приводит к снижению эффективности и влияет на результаты терапии больных ЛХ [1]. По данным крупных исследовательских центров, почти 10% больных ЛХ умирают от инфекционных осложнений, занимающих 4-е место среди причин летальности. Значительную долю среди этих инфекций составляет инвазив-ный аспергиллез (ИА) [1].
Однако фоновые состояния, этиология, особенности клинических проявлений и данных инструментальных методов диагностики ИА у больных ЛХ недостаточно изучены, что определило актуальность настоящего исследования.
■
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В проспективное исследование включили 57 больных ЛХ с ИА из различных стационаров Санкт-Петербурга в период с 1998 по 2016 гг. в возрасте от 16 до 65 лет (медиана - 33 года), из них мужчин - 54%, женщин - 46%.
Всем пациентам выполняли компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки в режиме высокого разрешения. Инструментальные методы диагностики также состояли из КТ придаточных пазух носа, органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза, магнитно-резонансной томографии (МРТ). По показаниям проводили плевральные пункции, биопсию тканей с последующим патомор-фологическим исследованием. Фибр о бронхоскопию (ФБС) с забором бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) выполнили у 86% пациентов. Лабораторная диагностика ИА включала микроскопию и посев материала из очагов поражения. Из образцов биосубстратов (мокрота, БАЛ) готовили препараты в просветляющей жидкости (10% раствор КОН в 10% водном растворе глицерина) с добавлением флюоресцирующего маркера (калькофлуор белый). Окрашенный препарат просматривали в люминесцентном микроскопе, отмечали наличие нитей септированного мицелия, ветвящихся под углом 45о. Для получения культуры гриба выполняли посев биосубстратов на специализированную среду и инкубировали в течение 10 дней при температуре 28 и 37 оС. Содержание галактоманнана (ГМ) в сыворотке крови и БАЛ определяли иммунофер-ментным методом с использованием специфической диагностической тест-системы PLATELIA® Aspergillus (BIO-RAD Laboratories, США). Наличие ГМ оценивали спектрофотометрическим методом путем сравнения оптической плотности исследуемого материала и контрольного образца, содержащего 1 нг/мл ГМ. Диагностически значимым считали индекс выше 0,5 в сыворотке крови и в БАЛ.
Для постановки диагноза ИА использовали клинические и лабораторные критерии Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC/MSG, 2008) [4].
Полученные медико-биологические данные обрабатывали с помощью программной системы STATISTICA for Windows (версия 6.0).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Преобладающим гистологическим вариантом ЛХ был нодулярный склероз - 82%, смешанно-клеточный вариант - 14%, лимфоидное преобладание и но-дулярный тип лимфоидного преобладания составили 2%. Распределение больных ЛХ по стадиям, согласно классификации Ann Arbor: I - 0%, II - 50%, III - 12%, IV - 38%.
ИА развивался как внутрибольничная инфекция у 65% пациентов, как внебольничная - у 35%. При опросе выявили, что 32% больных проживали в помещениях, пораженных плесенью. При анализе факторов риска выявили, что у большинства пациентов ИА развивался на фоне длительной лимфоцитопении - 70% (медиана - 18 дней), нейтропению наблюдали реже -64% (медиана - 8 дней). Отметим, что у 70% больных ИА развился на фоне ремиссии ЛХ и лишь у 30% - в период рецидива основного заболевания. Симптомы
опухолевой интоксикации (В-симптомы) были зарегистрированы у 63% пациентов с рецидивом ЛХ. Все больные ЛХ до развития ИА получали цитостатиче-скую полихимиотерапию (ПХТ), преимущественно с целью индукции ремиссии (72%). Среднее число курсов ПХТ - 6. Глюкокортикостероиды (ГКС) в составе ПХТ получали 61% пациентов. Сопутствующая бактериальная инфекция была зафиксирована в 26% случаев.
У всех больных диагностировали поражение легких - 100%. Клинические признаки ИА были неспецифичными: лихорадку наблюдали у 74% пациентов, кашель - у 55%, дыхательную недостаточность - у 42%. Редкими клиническими признаками были бронхооб-структивный синдром (4%) и кровохарканье (2%).
При проведении КТ органов грудной клетки в большинстве случаев выявляли двустороннее поражение легких - 80%. КТ-признаки ИА были неспецифичными, преимущественно определяли инфильтративные (81%) и очаговые (61%) изменения, а также симптом «матового стекла» (26%) (Рис. 1). Реже отмечали более характерные для микоза легких симптомы «серпа» (6%) и «ореола» (4%).
Рис. 1. КТ легких у больной инвазивным аспергиллезом
Всем пациентам проводили тест на ГМ, который был положительным в БАЛ у 56%, в сыворотке крови - у 47%. При микроскопии БАЛ наличие ветвящегося под острым углом септированного мицелия отмечали у 13% больных.
При посеве БАЛ рост возбудителя был получен в 29% случаев. Основные возбудители ИА: A. fumigatus (50%), A. niger (43%), значительно реже - A. flavus (7%). Сочетанную микотическую инфекцию наблюдали у 7% пациентов: Rhizopus spp. - 3,6%, Candida spp. -1,7% и Fusarium spp. - 1,7%. На основании критериев (EORTC/MSG 2008) «вероятный» ИА диагностировали в 98% случаев, «доказанный» - в 2%.
Антимикотическую терапию получали 100% больных. Основным препаратом был вориконазол (84%), реже - амфотерицин B дезоксихолат, итраконазол и каспофунгин (по 5% каждый), а также позаконазол (1%). Комбинированную терапию использовали у 7% пациентов, наиболее часто в комбинации применяли вориконазол с эхинокандинами. Общая продолжительность антимикотической терапии составляла от 12 до 320 дней (медиана - 67 дней).
Полная и частичная ремиссия ИА в результате проведенного лечения была достигнута у 80% больных, вторичную антифунгальную профилактику проводили у 37% пациентов. Рецидив ИА за период наблюдения был выявлен у 10% больных. Выживаемость в течение 12 недель составила 88% (Рис. 2).
Рис. 2. Общая 12-недельная выживаемость больных ИА и ЛХ
ОБСУЖДЕНИЕ
Заболеваемость ЛХ в странах Европы составляет 2,5 на 100 000 мужчин и 2 на 100 000 женщин (стандартизованные по возрасту показатели), при этом смертность не превышает 0,3 на 100 000 населения (Рис. 3). Северная Европа
i.» 0,5
200? 200Н 2009 201» 2011 2012 2013 2014 2015 =М>жчн»11.!. mÓOJIellsH1 М ос Ib, ( Чт ении Ijipuii» i:ij'w.iiiH№\ioni., ('сш'рнлм l*'npoiы М^Ж'ШНЫ. CMCpillOt'11ч í '('Hi pililH l' lipt>l[;l
* * * жги i и i и 1ы. смертность, Северная Kiipoini
Россия
2009
2010
2011
2012
I, tilílll. H'BilOHM- J Ь. PlMTirH
>i. мболеоммопь, Россия му-л^пты. смертность. Россия
• * • женщины. i'Mt'piVDCib, Putei ш
Рис. 3. Показатели заболеваемости и смертности от лимфомы Ходжкина в странах Северной Европы и России (стандартизованный по возрасту показатели на 100 000 женщин/мужчин)
С конца 1970-х годов отмечают незначительный рост заболеваемости и значимое снижение смертности, подтверждающееся высокими показателями пятилетней выживаемости - 90%. В России зарегистрированы аналогичные показатели заболеваемости - 2 на 100 000 населения, смертность около 0,5 на 100 000 населения. Показатели заболеваемости и смертности у мужчин несколько выше, чем у женщин [5]. По новейшим данным американского исследования, одногодичная выживаемость у больных ЛХ, в среднем, составляет 92%, а общая 5-летняя и 10-летняя общая выживаемость - 86% и 80% соответственно [6].
В последние годы инвазивные микозы занимают одно из лидирующих мест среди жизнеугрожающих инфекционных осложнений у иммунокомпромети-рованных пациентов. Среди инвазивных микозов у онкогематологических больных преобладает ИА, который наблюдают в 60-82% случаев [7-9]. По данным Pagano L., в Италии пациенты с ЛХ составляют 7% от всех больных ИА [10]. Это сопоставимо с российскими показателями. Среди больных ИА в Санкт-Петербурге пациенты с опухолями кроветворной и лимфоидной тканей составляют 88%, из них около 8% - страдают лимфомой Ходжкина [11].
Рябухиной Ю.Е. [12] было выявлено, что инфекционные осложнения ухудшают непосредственные результаты лечения больных ЛХ. Так, частота полных ремиссий у пациентов с инфекцией составила 72,9%, без инфекции - 91,2%; 4-летняя общая выживаемость во всей группе больных с инфекцией составила 84,3%, и 98,8% - в группе без инфекции. В проведенном нами исследовании были оценены 12-недельная и 24-не-дельная выживаемость, которые составили 88% и 83% соответственно.
Микотические инфекции могут возникать не только у больных в терминальной стадии опухолевого процесса, но и на этапе индукционной терапии, в период агранулоцитоза, на стадии восстановления костномозгового кроветворения как в ремиссии, так и на фоне рецидива основного заболевания [13]. Это подтверждено и в нашем исследовании, поскольку пациенты имеют разную распространенность опухолевого процесса и находятся на разных этапах лечения ЛХ. Преимущественно ИА развивался у больных ЛХ с гистологическим типом нодулярного склероза. Однако зависимости между частотой ИА, распространенностью опухолевого процесса и стадией выявлено не было. ИА одинаково часто развивался у больных как со II, так и IV стадией заболевания, в большинстве случаев в период ремиссии. Симптомы опухолевой интоксикации (лихорадка, кожный зуд, ночная потливость) наблюдали более чем у половины пациентов (63%) с рецидивом ЛХ.
Всем больным до развития ИА назначали специфическую химиотерапию, из них 72% - ПХТ первой линии с целью индукции ремиссии ЛХ. Значительную долю среди схем химиотерапии составили варианты, включающие ГКС (61%): преднизолон (40 мг/кг с 1 по 14 дни ПХТ внутрь) в схеме BEACOPP escalated или дексаметазон (40 мг с 1 по 4 дни внутривенно) в схеме DHAP. В единичных случаях (3,5%) пациенты получали таргетную терапию моноклональными антителами к рецептору CD30, экспрессируемому на опухолевых
В соответствии с критериями EORTC/ MSG 2008, к основным факторам риска ИМ относят: длительную (более 10 суток) нейтропению, длительный (более 21 суток) прием ГКС, применение иммуносупрессивной терапии; РТПХ у пациентов после алло-ТГСК; СПИД и первичные иммунодефициты [4]. В нашем исследовании установлено, что у больных ЛХ основным фактором риска была длительная лимфоцитопения (медиана дней - 18), которая была зарегистрирована у 70%; агра-нулоцитоз был выявлен у 64%, его продолжительность составляла, как правило, менее 10 суток (медиана дней - 8). Отсутствие выраженной нейтропении у данной категории пациентов в период, предшествующий возникновению ИА, было отражено ранее в исследовании Шадривовой О.В., в котором агранулоцитоз наблюдали лишь у 38% больных ЛХ [14].
Основной локализацией аспергиллезного процесса являются легкие. Клинические признаки ИА обычно неспецифичны, характеризуются развитием лихорадки, кашля и дыхательной недостаточности, что подтверждено и нашими данными. Относительно специфические для ИА легких КТ-признаки - симптом «ореола» и «серпа» в нашем исследовании отмечали в единичных случаях, что сопоставимо с данными отечественной и мировой литературы. Однако известно, что эти симптомы могут иметь место также при других грибковых, вирусных или бактериальных инфекциях в случаях, когда возбудитель способен к ангиоинва-зии (синегнойная палочка, зигомицеты). Кроме того, эти признаки могут быть проявлением системных и опухолевых заболеваний [15]. При анализе очагов поражения легких у больных ЛХ было выявлено преимущественно инфильтративное двустороннее поражение легких, локализующееся в нижних долях. При одностороннем поражении легких чаще вовлекались верхние доли. Важно помнить, что у иммунокомпро-метированных больных выраженность клинических
и рентгенологических симптомов может не соответствовать тяжести заболевания, поэтому у пациентов с факторами риска развития инвазивных микозов необходимо проводить ранние диагностические мероприятия [16]. Установлено, что ранняя диагностика (выполнение КТ органов грудной клетки в первые 24 часа от начала лихорадки, проведение ФБС с комплексным исследованием БАЛ) достоверно улучшает выживаемость больных ИА [17].
В нашем исследовании «вероятный» ИА был установлен в 98% случаев, «доказанный» - в 2%, что сопоставимо с международными данными [18].
Для лечения ИА у наших пациентов наиболее часто использовали вориконазол, реже - амфотерицин В, итраконазол и каспофунгин. Применение ворикона-зола в качестве стартовой терапии ИА позволило достигнуть 88% 12-недельной выживаемости у больных ИА и ЛХ.
ВЫВОДЫ
1. Основные факторы риска развития инвазивного аспергиллеза у больных лимфомой Ходжкина: лимфо-цитопения (70%), агранулоцитоз (64%), применение глюкокортикостероидов (61%) и проживание в пораженных плесенью помещениях (32%).
2. Возбудители инвазивного аспергиллеза: А. fumigatus (50 %), А. niger (43 %) и А./1а,уш (7 %).
3. Для инвазивного аспергиллеза на фоне лимфомы Ходжкина характерны неспецифические клинические (лихорадка - 74%, кашель - 55%) и КТ (инфильтратив-ные изменения легких - 81%, симптом «матового стекла» - 26%) признаки.
4. Основным препаратом для лечения больных ИА был вориконазол - 84%.
5. При развитии инвазивного аспергиллеза общая выживаемость больных лимфомой Ходжкина в течение 12 недель составила 88%.
ЦИТИРОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Демина Е.А. Лимфома Ходжкина: от Томаса Ходжкина до наших дней// Клиническая онкогематология. - 2008. - Т. 1, №2. - С. 114-118.
2. http://cancerprogress.net/top-5-advances-modern-oncology
3. Ильин Н.В., Гранов А.М. Лимфомы: научно-практическое издание / Под ред. А.М. Гранова. - СПб.: ФГУ «РНЦРХТ», 2010. - 272 с.
4. De Pauw B., Walsh T.J., Donnelly J.P. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer / Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group // Clin. Infect. Dis. - 2008. - Vol. 46, №12. - P. 1813-21.
5. http://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/
6. http://www.cancer.org/acs/groups/content/@research/documents/document/acspc-047079.pdf
7. Kousha M., Tadi R., Soubani A, Pulmonary aspergillosis: a clinical review // European Respiratory Review. - 2011. - Vol. 20, №121. - P. 156-172.
8. Попова М.О., ЗубаровскаяЛ.С., Климко Н.Н. и др. Инвазивные микозы при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток // Терапевтический архив. - 2012. - №7. - С. 50-57.
9. Klimko N., Kozlova Y., Khostelidi S., et al. The burden of serious fungal diseases in Russia// Mycoses. - 2015. - Vol. 58, Suppl 5. - P. 58-62.
10. Pagano L., Caira M., Candoni A., et al. The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study // Haematologyca. - 2006. - Vol. 91. - P. 1068-72.
11. Klimko N.N., Shadrivova O.V., Khostelidi S.N. Invasive aspergillosis in Saint Petersburg, Russia: analysis of 445 proven and probable cases// Mycos. Diagn. Ther. Prophyl. Fungal Dis. - 2013. - Vol. 56, №3. - Р. 113.
12. Рябухина Ю.Е., Демина Е.А., Ларионова В.Б. Проблема инфекционных осложнений у больных лимфомой Ходжкина с неблагоприятным прогнозом// Вестн. РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. - 2008. - Т. 9, №2. - С. 50-62.
13. Krcmery V. Antifungal chemotherapeutics // Med Princ Pract. - 2005. - Vol. 14, №3. - P. 125-135.
14. Шадривова О. В., Фролова Е. В., Филиппова Л. В. и др. Клинико-иммунологические особенности инвазивного аспергиллеза у больных с лимфомой Ходжкина // Клиническая онкогематология. 2014. №2. - С. 233-238.
15. Georgiadou S., Sipsas N., Marom E., et al. The diagnostic value of halo and reversed halo signs for invasive mold infections in
compromised hosts// Clin. Infect. Dis. - 2011. - Vol. 52. - P. 1144-55.
16. Масчан А.А., Клясова Г.А., Веселов А.В. Обзор рекомендаций американского общества по инфекционным болезням по лечению аспергиллеза. Методические рекомендации. - М., 2008. - С. 133-170.
17. Волкова А.Г., Попова М.О., Екушев К.Е. и др. Роль бронхоскопии в диагностике инвазивного аспергиллеза легких у детей после трансплантации гемопоэтических стволовых кроветворных клеток// Российский журнал детской гематологии и онкологии - 2015. - №2. - С. 72-76.
18. Nivoix Y., Velden M., Letscher-Bru V., et al. Factors associated with overall and attributable mortality in invasive aspergillosis// Clin. Infect. Dis. - 2008. - Vol. 47. - P. 1176-84.
Поступила в редакцию журнала 14.02.2017
Рецензент: С.А. Проценко
