CC BY
31
Клинико-иммунологическая эффективность топических вакцин для профилактики интеркуррентных острых респираторных заболеваний у детей, страдающих бронхиальной астмой
Ю.Л.Мизерницкий1, Н.Ю.Бекезина2, В.М.Олейникова2, Т.В.Косенкова3, В.В.Маринич3
'Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Министерства здравоохранения и социального развития РФ;
2Детская клиническая больница, Смоленск;
3Смоленский гуманитарный университет ■
|На основании комплексного клинико-иммунологического обследования и наблюдения в катамнезе (в течение года) доказана высокая эффективность и безопасность применения топической вакцины (ИРС 19) у 200 детей в возрасте 3-11 лет с бронхиальной астмой (БА) для профилактики у них острых респираторных инфекций и ассоциированных с ними обострений основного заболевания. Динамический контроль иммунного статуса осуществлялся по показателям Т- (CD3, CD4, CD8), В- (CD20, CD23) систем и фагоцитоза (фагоцитарная активность и спонтанная хемилюминисценция нейтрофилов периферической крови). При легкой степени тяжести БА количество ОРЗ в течение ближайшего года после назначения интраназальной вакцины ИРС 19 (по сравнению с контрольной группой, получавшей только базисную терапию) снизилось в 1,7 раза, при среднетяжелой - в 2,2, при тяжелой - в 1,4 раза; средняя продолжительность эпизода ОРЗ при легкой БА сократилась в 1,8, при среднетяжелой - в 1,9, а при тяжелой - в 1,6 раза; число обострений БА у пациентов основной группы уменьшилось в 2,7 раза при легком, в 2,9 раза - при среднетяжелом и в 2 раза - при тяжелом течении БА (р < 0,05). При этом у детей отмечалось значительное снижение числа обострений БА, ассоциированных с ОРЗ: в 1,5, 3,2 и 3,2 раза (соответственно при легкой, среднетяжелой и тяжелой БА). Все изменения статистически достоверны (р ^ 0,05). Ключевые слова: дети, бронхиальная астма, ОРИ, топические вакцины, ИРС 19
Clinical-immunological efficacy of topical vaccines for prevention of intercurrent acute respiratory diseases in children suffering from bronchial asthma
Yu.L.Mizernitskiy1, N.Yu.Bekezina2, V.M.Oleynikova2, T.V.Kosenkova3, V.V.Marinich3
'Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery, Ministry of Public Health and Social Development of the Russian Federation;
Children’s Clinical Hospital, Smolensk;
3Smolensk University of the Humanities
Based on a complex clinical-immunological investigation and a catamnesis observation (during a year) a high efficacy and safety of the use of topical vaccine (IRS19) has been proven in 200 children aged from 3 to 11 years with bronchial asthma (BA) for prevention of acute respiratory infections and associated exacerbations of the main disease. A dynamic control of the immune state involved the indices of Tf (CD3, CD4, CD8), B- (CD20, CD23) systems and phagocytosis (phagocytic activity and spontaneous chemoluminescence of neutrophils of peripheral blood). In mild BA, the incidence of ARD during the first year after administration of the intranasal vaccine IRS19 (in comparison with the control group that received only basic therapy) decreased by 1.7 times, in moderate by 2.2 times, in severe by 1.4 times; the average duration of an ARD episode in mild BA reduced by „ 1.8 times, in moderate by 1.9, and in severe by 1.6 times; the incidence of exacerbations of BA in patients of the basic group
£? decreased by 2.7 times in mild, by 2.9 times in moderate, and 2-fold in severe BA (p < 0.05). A considerable decrease of ARD-
associated exacerbations of BA: by 1.5, 3.2 and 3.2 times (in light, moderate and severe BA, respectively) was obtained in children. All changes are statistically reliable (p < 0.05).
Key words: children, bronchial asthma, ARI, topical vaccines, IRS 19
Для корреспонденции:
Мизерницкий Юрий Леонидович, доктор медицинских наук, профессор,
руководитель отделения хронических
воспалительных и аллергических болезней легких
Московского НИИ педиатрии и детской хирургии
Министерства здравоохранения и социального развития РФ
Адрес: 125412, Москва, ул. Талдомская, 2
Телефон: (495) 488-4473
Статья поступила 04.09.2005 г., принята к печати 16.12.2005 г.
Как известно, респираторные инфекции во многих случаях провоцируют начало или обострение бронхиальной астмы (БА) [1-7; Frick O.L., 1999]. В настоящее время доказано, что повторные респираторные инфекции приводят к формированию синдрома гиперреактивности бронхов, а в раннем детском возрасте могут смещать баланс направленности иммунного ответа Thi/Th2 в сторону Th2 [6,8], способствуя, тем са-
мым, гиперпродукции IgE и сенсибилизации организма ребенка к широкому спектру неинфекционных аллергенов [9].
Цель исследования: оценка эффективности применения топических вакцин (на примере ИРС 19) для профилактики ОРЗ у детей, страдающих бронхиальной астмой различной степени тяжести, и профилактики обострений основного заболевания, ассоциированных с инфекциями.
Пациенты и методы
Под наблюдением находилось 200 детей в возрасте от 3 до 11 лет с бронхиальной астмой различной степени тяжести: 100 - с легкой, 65 - со среднетяжелой и 35 - с тяжелой. Диагностика и лечение БА осуществлялись в соответствии с положениями Национальной программы «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (1997) [10]. У всех детей определяли уровни общего и специфических IgE. У больных старше 5-6-ти лет проводилось исследование функции внешнего дыхания (спирография). Все иммунно-аллергологические исследования проводились в период ремиссии основного заболевания.
У 100 пациентов (50 детей с легкой, 30 - со среднетяжелой и 20 - с тяжелой формой БА) перед началом эпидемического сезона в комплекс лечения включали интраназаль-• ную вакцину из группы бактериальных иммуномодуляторов, содержащую антигенные детерминанты 19 наиболее частых возбудителей респираторных инфекций (препарат ИРС 19, Солвей Фарма, Германия) по 1 ингаляционной дозе 1 раз в день в течение месяца. В единичных случаях отмечалась побочная реакция на интраназальное применение ИРС 19 (усиления выделений из носа); введение вакцины прекращалось; дети в исследование не включались.
Группу сравнения составили 100 детей (50 пациентов с легкой, 35 - со среднетяжелой и 15 - с тяжелой БА), получавших только базисную противовоспалительную терапию основного заболевания.
Сравнительная оценка клинической эффективности ИРС 19 проводилась на основании учета частоты ОРЗ, их средней продолжительности, а также количества обострений БА, ассоциированных с ОРЗ и без связи с ними. Респираторный анамнез анализировали по амбулаторным картам (форма 112) за период в течение года до и после применения препарата.
Наблюдение за детьми, страдающими БА, проводилось на базе детских поликлиник и Детской клинической больницы Смоленска и Центральной научно-исследовательской лаборатории Смоленской государственной медицинской академии.
Иммунологические показатели исследовали до назначения препарата и через 6 мес после его отмены. Оценку Т-клеточного звена иммунитета проводили путем определения общего количества Т-лимфоцитов и их субпопуляцион-ного состава (CD3, CD4, CD8); оценка В-клеточного звена иммунитета проводилась при определении общего количества В-лимфоцитов (CD20) и В-лимфоцитов с низкоаффинными рецепторами к IgE (CD23); использовался метод непрямой иммунофлюоресценции с помощью панели моноклональных антител (ТОО «СОРБЕНТ» г. Москва).
Состояние системы фагоцитоза изучали путем определения фагоцитарной активности нейтрофилов периферичес-
кой крови по методу И.М.Серебрийского и соавт., а также исследования спонтанной хемилюминисценции нейтрофилов периферической крови на аппарате АО «Мир-Диалог» с использованием программы CL3603.
Статистическая обработка результатов исследований проведена с помощью пакета программ STATGRAPHICS PLUS for Windows 98, SPSS 8.0 for Windows (SPSS Inc.); были использованы тесты Вилкоксона-Манна-Уитни и Колма-горова-Смирнова; при проведении корреляционного анализа вычислялся коэффициент Пирсона. Доверительные интервалы для средних величин вычислялись с заданным уровнем достоверности 0,95.
Результаты исследования и их обсуждение
Выявлено, что все обследованные дети переболели острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ) уже на первом году жизни. Число детей, перенесших 4 и более эпизода ОРЗ, увеличивалось с нарастанием тяжести течения БА, составив 28, 37 и 60% при легкой, среднетяжелой и тяжелой формах заболевания соответственно.
У большинства пациентов с легкой и среднетяжелой БА первый эпизод бронхиальной обструкции на фоне ОРЗ отмечался в возрасте 1-2-х лет (в среднем 1,8 ± 0,06 года), у пациентов с тяжелым течением заболевания - часто уже на первом году жизни (в среднем 7,6 ± 0,04 мес), а у 40% из них - в возрасте до 6 мес.
Как видно из табл. 1, средняя частота ОРЗ у пациентов обеих групп до назначения вакцины не имела достоверных различий; при этом отмечалось увеличение количества ОРЗ и их средней продолжительности с нарастанием тяжести БА.
Применение препарата ИРС 19 для профилактики ОРЗ, приводило к достоверному снижению как количества эпизодов острых респираторных заболеваний (при легкой степени тяжести БА в 1,7 раза, при среднетяжелой - в 2,2, при тяжелой - в 1,4 раза), так и числа обострений БА (в 2,7 раза при легком, в 2,9 раза - при среднетяжелом и в 2 раза - при тяжелом течении БА) за период наблюдения в основной группе (р < 0,05); в группе сравнения ситуация оставалась прежней.
При этом у пациентов основной группы средняя продолжительность эпизода ОРЗ при легкой БА сократилась в 1,8, при среднетяжелой - в 1,9, а при тяжелой - в 1,6 раза (р < 0,05), также отмечалось значительное снижение числа обострений БА, ассоциированных с ОРЗ: в 1,5, 3,2 и 3,2 раза (соответственно при легкой, среднетяжелой и тяжелой БА).
В группе сравнения у детей с БА, получавших только базисную терапию, существенного снижения частоты и длительности респираторной заболеваемости отмечено не было. Число обострений бронхиальной астмы у пациентов данной группы достоверно не отличалось от аналогичных параметров за предшествующий год наблюдения (р > 0,05).
Анализ показателей Т- и В-клеточного звена иммунитета позволил установить, что у пациентов основной группы отмечались статистически достоверные изменения функциональной активности основных звеньев иммунитета: повышение количества Т-лимфоцитов с маркерами CD4 (хелпер-ной субпопуляции) и снижение количества В-лимфоцитов с низкоаффинными рецепторами к IgE (CD23); у детей с тяжелой формой БА отмечалось также увеличение содержа-
Таблица 1. Влияние препарата ИРС 19 на частоту и длительность ОРЗ, а также частоту обострений бронхиальной астмы, ассоциированных и неассоциированных с ОРЗ у обследованных детей в динамике наблюдения в течение 1 года Показатель Основная группа (п = 100) Группа сравнения (п = 100)
Легкая БА Среднетяжелая БА Тяжелая БА Легкая БА Легкая БА Средне- Средне- Тяжелая Тяжелая.
(,п = 50) до после лечения лечения (л = 30) до после лечения лечения (л = 20) до после лечения лечения (л = 50) (л = 50) через год тяжелая БА (л = 35) тяжелая БА (л = 35) через год БА (п = 15) БА (л = 15) через год
Число ОРЗ Средняя продолжительность эпизода 4.2 ± 0,3 2,0 ± 0,5* 5,5 ±0,2 2,5 і 0.12' 8.9 ± 0,5 6.5 ± 0,7* 4,5 ± 0.8 4,6 ± 0,42 6,5 ± 0,08 6,2 ± 0.09 9,5 ± 0,8 9,3 ± 0,65
ОРЗ, дни Число обострений 9,4 ± 0,8 5,2 ± 0,6* 11,2 ±0,5 6,0 ±0,28* 13,6 ±0,9 8,4 ±0,42* 7,8 ± 0,76 6,9 ±0,6 9,5 ± 0,64 8,6 ± 0,74 12,5 ±0,96 11,9 ±0,9
БА Число обострений БА ассоцииро- 3,2 ±0,12 1,2 ±0,22* 7,4 ±0,9 2,5 ±0,09* 9,5 ±0,36 4,8 ±0,45* 5,0 ±1,2 5,2 ±0,9 7,0 ± 0,9 6,9 ±0,82 9,5 ± 1,6 8,9 ±0,82
ванных с ОРЗ 2,3 ±0,42 1,5 ±0,15* 4,5 ±0,56 1.4 ±0,68* 8,0 ± 0,5 2,5 ± 0,5* Достоверность различий показателей до и после курса терапии ” р < 0,05. 2,5 ± 0,49 2.4 ± 0,87 4,0 ± 0,5 4,5 ± 0,5 8,0 ± 0,5 8,6 ± 0,7
Таблица 2. Показатели клеточного звена иммунитета и активности фагоцитоза у детей, больных бронхиальной астмой, после курса терапии ИРС 19
Показатель Основная группа (л = 200)
Легкая БА (л = 100) Среднетяжелая БА (л = 75) Тяжелая БА [п = 25)
до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения
СРЗ 60,8 ± 0,87 58,3 ±2.3 62,8 ± 1,2 61.3 ±2,12 62,2 ±1,95 60,6 ± 0,92
С04 38,4 ± 0,39 45,6 ±1,2* 37,4 ± 0,7 42,6 ±1.2* 37,0 ±1,1 46,8 ± 2,3*
СР8 29,8 ± 0,63 30,9 ± 1,3 31,1 ±1.01 30,5 ± 1,6 29,3 ± 1.87 35,4 ± 1,3*
С 023 5,78 ± 0,4 4,1 ± 0,5* 7,16 ±0,54 3,8 ±0,8* 6,56 ± 1,06 4,1 ±0,2*
Фагоцитарный иммунитет 71,3 ± 1,04 85,1 ±2.6* 63.3 ± 4,04 75,2 ± 2.5* 87.3 ± 3.72 76,1 ±2,65
Фагоцитарное число 7,18 ±0,86 6,9 ±1,2 6,46 ±1,08 6,8 ± 1,5 8,98 ± 0,55 6,1 ± 0,96
Пик спонтанной
хемилюминисценции (СХЛ), имп/с 2203 ± 151,3 2603 ± 111,2* 2508 ±215.3 1508 ± 132,5* 1607 ± 128,7 2737+ 158,7*
Время СХЛ, мин 18,5 ±0.55 15,4 ±0,58* 16,6 ±0,63 22,1 ± 1,58* 24,3 ± 0,65 - | -^22.3 ± 1,4
Достоверность различий показателей в динамике наблюдения * р < 0,05.
Продолжение таблицы 2. Показатели клеточного звена иммунитета и активности фагоцитоза у детей, больных бронхиальной астмой, после курса терапии ИРС 19
Показатель Группа сравнения (л = 100)
Легкая БА Легкая БА Среднетяжелая БА Среднетяжелая БА Тяжелая БА Тяжелая БА
(л = 50) (л = 50) (л = 6) (л = 6) (л = 9) (л = 9)
через 6 мес через 6 мес через 6 мес
СРЗ 61,6 ±0,57 62,4 ± 1,3 61,3 ± 1.12 62.4 ±1.14 60,19 ± 1,45 59,96 ± 1,56
С04 37,23 ±0,19 35,6 ± 1,2 35,4 ± 0,68 33,2 ± 0,96 35,05 ± 1,84 33.16 ± 1.35
С08 28.76 ± 0,43 27,8 ± 0,95 31,2 ±1,71 32,8 ±1.66 28.93 ±1,37 28,65 ±1,23
С 023 5,68 ± 0,5 4,92 ± 0,59 7.46 ± 0.54 7,52 ± 2,2 6,86 ± 1,36 6,81 ± 1,86
Фагоцитарный иммунитет 72,16 ± 1,24 74.5 ± 1,55 63,6 ±4.14 62.11 ±3,95 87,75 ± 7,72 89,01 ± 1,36
Фагоцитарное число 7,38 ± 0,66 6,56 ± 0,89 6,27 ± 1,72 6,19 ±2,02 8,17 ±0,51 7,9 ± 0,65
Пик спонтанной
хемилюминисценции (СХЛ), имп/с 2165 ± 171,4 2298 ±135,45 2325 ± 156,5 2196 ± 143,9 1599 ± 113,4 1499 ± 123,6
Время СХЛ, мин 19,3 ±0,16 18,&± 1,01 14,1 ±0,52 13,9 ±0,68 21,3 ±0,52 21,9 ±0,34
Достоверность различий показателей в динамике наблюдения * р < 0.05.
ния супрессорно-цитотоксических Т-лимфоцитов (с маркерами CD8) (табл. 2).
У пациентов с легкой и среднетяжелой БА, получивших курс ИРС 19, изменялась функциональная активность фагоцитарного звена иммунитета, что выражалось в нарастании количества клеток, участвующих в фагоцитозе (при неизменных показателях фагоцитарного числа) (р < 0,05).
При анализе показателей фагоцитарной способности ней-трофилов в реакции хемилюминесценции установлено, что у детей с легкой БА, получавших ИРС 19, в динамике отмечались более ранние и достоверно более высокие пики хемилюминесценции, при среднетяжелой БА наблюдались более поздние и высокие по амплитуде пики хемилюминесценции, а у пациентов с тяжелой формой заболевания - увеличива-
лась амплитуда пиков хемилюминесценции при тенденции к смещению регистрации пиков на более раннее время.
Таким образом, применение интраназальной иммуномодулирующей вакцины ИРС 19 у больных, страдающих различной степени тяжести БА, способствовало повышению функциональной активности Т-, В-клеточного звеньев иммунитета и системы фагоцитоза.
Полученные нами данные совпадают с результатами исследований Т.Б.Сенцовой и соавт. (2004), изучавших особенности иммунного ответа у детей с БА, получавших ИРС 19, и обнаруживших позитивные изменения спектра ци-токинов после применения интраназальной вакцины [3]. Клинически это сопровождалось снижением количества ОРЗ, перенесенных ребенком, сокращением их длительнос-
П № 012103/01-2000
ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЙ
• ринит
• синусит
• ларингит и трахеит
• фарингит, ринофарингит
• тонзиллит
• бронхит
• отит
• предоперационная подготовка
• послеоперационный период
SOLVAY
PHARMA
119991, г. Москва, ул. Вавилова, 24, этаж 5 Тел.: (495)411-6911 Факс: (495) 411-6910 Http://www.solvay-pharrna.ru E-mail: info@solvay-pharma.ru
ти, уменьшением числа обострений БА, прежде всего, ассоциированных с интеркуррентными инфекциями.
В заключение следует отметить, что применение интрана-зальной иммуномодулирующией вакцины ИРС 19 перед началом эпидемического сезона у детей, больных бронхиальной астмой, способствует повышению функциональной активности Т- и В-клеточного звеньев иммунитета и системы фагоцитоза, эффективно снижает частоту и длительность ОРЗ и служит профилактикой обострений основного заболевания.
Литература
1. Косенкова Т.В., Стефании Д.В., Ружицкая Е.А., Раба Г.П., Виноградова Т.В. Функциональная клиническая иммунология (концепция и методологические подходы) «Материалы VIII съезда педиатров России». М., 1998; 192.
2. Мизерницкий Ю.Л. Бронхиальная астма у детей раннего возраста. В кн.: Бронхиальная астма у детей (под ред. С.Ю.Каганова). М.: «Медицина», 1999; 199-211.
3. Сенцова Г.Б. Иммунологические механизмы взаимосвязи вирусной инфекции и аллергической патологии. Пульмонология детского возраста: проблемы и решения под редакцией Ю.Л.Мизерницкого и А.Д.Царегородцева. 2004; 4: 55-62.
4. Зайцева О.В. Критерии риска развития бронхиальной астмы у детей. Пульмонология детского возраста: проблемы и решения под редакцией Ю.Л.Мизерницкого и А.Д.Царегородцева. 2002; 2:113-7.
5. Busse W.W., Gern J.E. Viruses in asthma. J. Allergy Clin Immunol. 1997; 8:147-50.
6. Holt P.G. Strategic targets for primary prevention of allergic disease in childhood Allergy. 1998; 4: 72-7.
7. Frick O.L. et al. Development of allergy in children. Association with virus infections J. Allergy Clin Immunol. 1999; 63: 228.
8. Faroogi I.S., Hopkin J. Early childhood infection on atopic disorder. Thorax. 1998; 53: 927-32.
9. Kovacevic S., Nikolic S. Risk factors associated with wheezing illness in young children. Abstr 10 Congress ERS. 2000; 486.
10. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика», М., 1997.
МЕЖДУНАРОДНАЯ МЕДИЦИНСКАЯ ПЕЧАТЬ
Сравнение стандартной противоастматической терапии с комбинацией стандартной терапии и сальметерола: результаты мультицентрового исследования безопасности сальметерола при бронхиальной астме
Целью 28 недельного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования было изучение профиля безопасности применения сальметерола ксинафоата в комплексе стандартной терапии бронхиальной астмы. В исследование были включены пациенты в возрасте старше 12 лет с установленным диагнозом бронхиальной астмы и не использовавшие длительно действующие р2-агонисты. Все они однократно посетили врача, где им было проведено скрининговое обследование и слепым способом выдан препарат (сальметерол в дозе 42 мкг через дозированный ингалятор или плацебо 2 раза в сутки) на весь период исследования. В течение всего исследования наблюдение за пациентами проводилось каждые 4 недели путем телефонного опроса.
Учитывая результаты, полученные у афроамериканцев, а также трудности включения в исследование, после проведения промежуточного анализа результатов исследования от 26355 пациентов исследование было завершено. Оценка первичных результатов показала, что частота смертей от респираторной патологии или жизнеугрожающих состояний была низкой, и значительно не различалась в группах пациентов, получавших сальметерол и плацебо - 50 по сравнению с 36 (относительный риск (RR) = 1,40; доверительный интервал (ДИ) - 95%; от 0,91 до 2,14) соответственно. У пациентов, получавших сальметерол, отмечалось небольшое, по сравнению с г#тцебо, статистически значимое повышение частоты смертей, связанных с респираторной патологией - 24 по сравнению с 11 (RR = 2,16; ДИ - 95%; от 1,06 до 4,41), с астмой - 13 по сравнению с 3 (RR = 4,37; ДИ - 95%; от 1,25 до 15,34), а также общей частоты смертей, связанных с астмой и других жизнеугрожающих состояний - 37 по сравнению с 22 (RR = 1,71; ДИ - 95%; от 1,01 до 2,89) соответственно. Наибольший дисбаланс отмечался среди афроамериканцев - частота смертей от респираторной патологии или жизнеугрожающих состояний составила 20 по сравнению с 5 (RR = 4,10; ДИ - 95%; от 1,54 до 10,90), а общая частота смертей от бронхиальный астмы или жизнеугрожающих состояний - 19 по сравнению с 4 (RR = 4,92; ДИ - 95%; от 1,68 до 14,45) у лиц получавших сальметерол и плацебо соответственно.
Таким образом, по результатам первичного этапа исследования статистически значимых различий между двумя вариантами терапии получено не было. Небольшое, но статистически значимое увеличение частоты смертей от респираторной патологии и смертей от бронхиальной астмы, а также суммарной частоты смертей от астмы или жизнеугрожающих состояний отмечалось у всех пациентов, получавших сальметерол. Анализ по подгруппам показал, что у афроамериканцев риск смерти при приеме сальметерола может быть выше, чем у представителей европеоидной расы. Остается неясным, связан ли этот риск с физиологическим эффектом лечения, генетическими факторами или особенностями быта этих лиц, имеющих низкий социальный уровень.
Источник: Nelson H.S. et al. Chest. 2006; 129(1): 15-26.
