Клинико-иммунологическая эффективность интерферона альфа-2 в комплексной терапии детей, больных затяжными рецидивирующими формами псевдотуберкулеза Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Оригинальная статья

В.Н. Тимченко1, Н.М. Калинина2, И.В. Бабаченко1, Е.Б. Павлова1, Т.К. Стебунова1, Е.В. Баракина1

1 Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия

2 Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины Министерства чрезвычайных ситуаций РФ, Санкт-Петербург

Клинико-иммунологическая эффективность интерферона альфа-2 в комплексной терапии детей, больных затяжными рецидивирующими формами псевдотуберкулеза

ОБСЛЕДОВАНЫ 45 ДЕТЕЙ В ВОЗРАСТЕ 3-14 ЛЕТ С ЗАТЯЖНЫМИ РЕЦИДИВИРУЮЩИМИ ФОРМАМИ ПСЕВДОТУБЕРКУЛЕЗА. 25 ЧЕЛОВЕК (55,6%) ПОЛУЧАЛИ СТАНДАРТНУЮ ТЕРАПИЮ, У 20 БОЛЬНЫХ (44,3%) ИСПОЛЬЗОВАЛИ ИНТЕРФЕРОН АЛЬФА-2. ПОКАЗАНО, ЧТО ВКЛЮЧЕНИЕ ИНТЕРФЕРОНА АЛЬФА-2 В КОМПЛЕКСНУЮ ТЕРАПИЮ ДЕТЕЙ С ПСЕВДОТУБЕРКУЛЕЗОМ ПРИВОДИТ К ЗНАЧИТЕЛЬНОМУ УМЕНЬШЕНИЮ ВЫРАЖЕННОСТИ И ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ОСНОВНЫХ СИНДРОМОВ ЗАБОЛЕВАНИИ (ИНТОКСИКАЦИИ, ЛИХОРАДКИ, ГЕПАТОМЕГАЛИИ, ЭКЗАНТЕМЫ, АРТРАЛ-ГИИ, ГАСТРОЭНТЕРИТА). КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИНТЕРФЕРОНА АЛЬФА-2 ПОДТВЕРЖДЕНА ПОЛОЖИТЕЛЬНОЙ ДИНАМИКОЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ. ВЫЯВЛЕН ОТЧЕТЛИВЫЙ ПРОТИВОРЕЦИДИВНЫЙ ЭФФЕКТ ТЕРАПИИ: РЕЦИДИВЫ ОТМЕЧЕНЫ У 5% БОЛЬНЫХ ПО СРАВНЕНИЮ С 15% В ГРУППЕ ДЕТЕЙ, ПОЛУЧАВШИХ СТАНДАРТНУЮ ТЕРАПИЮ.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ПСЕВДОТУБЕРКУЛЕЗ, ДЕТИ, ИНТЕРФЕРОН АЛЬФА-2.

Контактная информация:

Тимченко Владимир Николаевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней у детей Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии Адрес: 134100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2, тел. (812) 295-26-55 Статья поступила 03.05.2007 г., принята к печати 14.06.2007 г.

Иерсиниозная инфекция (псевдотуберкулез, кишечный иерсиниоз) — серьезная эпидемическая и клиническая проблема. Псевдотуберкулез широко распространен во всех регионах Российской Федерации. Особенно высока заболеваемость в крупных городах. Псевдотуберкулез регистрируют у пациентов всех возрастных групп, однако среди заболевших преобладают дошкольники и школьники [1, 2]. По данным отдела эпидемического надзора территориального управления Федеральной Службы Роспотребнадзора Санкт-Петербурга, заболеваемость псевдотуберкулезом в 2005 г. составила 15,51 на 100 000 населения, среди детей в возрасте до 14 лет — 100,1 на 100 000 детского населения.

Для псевдотуберкулеза характерен полиморфизм клинических проявлений, это затрудняет раннюю диагностику и своевременное начало адекватной терапии, что, в свою очередь, ухудшает прогноз заболевания [3-5]. Частота обострений и рецидивов псевдотуберкулеза, по данным разных исследований,

V.N. Timchenko1, N.M. Kalinina2, I.V. Babachenko1,

Ye.B. Pavlova1, T.K. Stebunova1, Ye.V. Barakina1

1 Saint Petersburg State Pediatric Medical Academy

2 All-Russian Center for Emergency and Medical Radiology, Ministry of Emergency Situations of the Russian Federation, Saint Petersburg

Clinical and immunological efficiency of interferon alpha-2 as a part of complex therapy of children, suffering from the lingering recurrent forms of pseudotuberculosis

THE RESEARCHERS HAVE EXAMINED 45 CHILDREN AGED BETWEEN 3 AND 14, SUFFERING FROM THE LINGERING RECURRENT FORMS OF PSEUDOTUBERCULOSIS. 25 CHILDREN (55,6%) RECEIVED SOME CONVENTIONAL THERAPY, WHEREAS 20 PATIENTS (44,3%) USED INTERFERON ALPHA-2. THE PRACTICE DEMONSTRATED THAT THE INTRODUCTION OF INTERFERON ALPHA-2 INTO THE COMPLEX THERAPY OF CHILDREN, SUFFERING FROM PSEUDOTUBERCULOSIS, LED TO A CONSIDERABLE DECREASE IN THE INTENSITY AND DURATION OF THE MAIN PSEUDOTUBERCULOSIS SYNDROMES (INTOXICATION, FEVER, HEPATOMEGALY, EXANTHEMA, ARTHRALGIA, GASTROENTERITIS). CLINICAL EFFICIENCY OF INTERFERON ALPHA-2 WAS CONFIRMED BY THE POSITIVE DYNAMICS OF IMMUNOLOGICAL INDICES. THE RESEARCHERS HAVE UNCOVERED A CLEAR ANTI-RECURRENT THERAPY EFFECT: RELAPSES WERE NOTED AMONG 5% OF PATIENTS IF COMPARED WITH 15% WITHIN A GROUP OF CHILDREN, WHO RECEIVED THE CONVENTIONAL THERAPY.

KEY WORDS: PSEUDOTUBERCULOSIS, CHILDREN, INTERFERON ALPHA-2.

составляет от 10 до 60% [6, 7]. По мнению Л.М. Исаковой [8], рецидивирующее течение как характерная особенность псевдотуберкулеза определяется биологическими свойствами возбудителя, обладающего антифагоцитар-ной устойчивостью, а также особенностями нефагоцитарного типа резистентности организма. В последние годы все чаще регистрируют случаи хронического течения псевдотуберкулеза, частота хронизации процесса достигает 2,5-7,2% [1, 6].

В последнее время появляется все больше данных, что именно состояние иммунной системы во многом определяют течение и исход заболевания. Кроме того, в современных условиях наблюдают рост частоты аутоиммунных заболеваний (реактивные артриты, гломерулонефриты и др.), ассоциированных с иерсиниозной инфекцией. Поданным Г.П. Сомова и соавт. (2001), 66-90% больных иерсиниозом являются носителями HLA В-27 антигенов, которые ассоциируются с заболеваниями аутоиммунного генеза [2, 5]. Стандартная антибактериальная терапия, как показывает клинический опыт, не предотвращает развитие обострений и рецидивов, затяжных и хронических форм заболевания. Более того, ряд исследователей указывают на иммуносупрессивное действие антибиотиков и не рекомендует их применение при легких формах псевдотуберкулеза [5, 7].

Все вышеизложенное свидетельствует о необходимости поиска новых подходов к лечению иерсиниозной инфекции. В частности, представляется целесообразным изучение возможности включения иммуномодулирующих препаратов в схемы комплексной терапии больных псевдотуберкулезом.

В настоящее время в практической медицине широко применяют препараты интерферонов. Интерфероны были открыты в 1957 г. Айзексом и Линденманом как факторы, определяющие невосприимчивость биологической системы к повторному заражению вирусом [9]. По составу и происхождению выделяют 3 основных класса интерферонов — а, р, у. Интерферон а оказывает противовирусный, противомикробный, антипролиферативный, иммуномодулирующий, а также радиопротекторный эффекты. Под воздействием интерферона а в организме усиливаются активность естественных киллеров, Т хелперов, цитоток-сических Т лимфоцитов, фагоцитарная активность, диф-ференцировка В лимфоцитов, экспрессия антигенов гистосовместимости 1-го и 2-го классов (МНС I и II). Интерферон а участвует в процессах элиминации возбудителя, предупреждении заражения и возможных осложнений [10]. Именно интерферон а (интерферон альфа-2) входит в состав препарата Виферонс, разрешенного для использования у детей, в том числе и новорожденных.

Изначально препараты интерферонов применяли для лечения вирусных заболеваний (грипп, вирусные гепатиты, герпес, клещевой энцефалит и др.). В дальнейшем, с учетом выраженного иммуномодулирующего действия интерферонов, их стали успешно применять при многих бактериальных и протозойных инфекциях (бактериальные и грибковые менингиты, сепсис, хламидиоз, уреаплазмоз и др.), аллергической патологии, аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, гломерулонефриты и др.). Комплексный состав (рекомбинантный интерферон альфа-2, витамин Е и аскорбиновая кислота) и удобная лекарственная форма (ректальные суппозитории) делают «Виферон» препаратом выбора в педиатрии. В сочетании с мембраностабилизирующими составляющими противовирусная активность интерферона альфа-2 возрастает в 10-14 раз, усиливается его иммуномодулирующее дейст-

вие на Т и В лимфоциты. Для препарата не характерны побочные эффекты (лихорадка, гриппоподобные явления), возникающие при парентеральном введении других препаратов интерферонов. Все это позволяет предположить, что использование интерферона альфа-2 в терапии псевдотуберкулеза у детей может повысить ее эффективность без увеличения риска побочных эффектов.

Цель исследования — изучение эффективности интерферона альфа-2 в комплексной терапии затяжных рецидивирующих форм псевдотуберкулеза у детей.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Исследование проводили в 2000-2005 гг. на базе инфекционной клиники Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии. Под наблюдением находились 45 детей с затяжными рецидивирующими формами псевдотуберкулеза в возрасте 3-14 лет, получавшие стандартную (антибактериальную, симптоматическую) терапию.

Большинство пациентов поступали в клинику в первые дни рецидива псевдотуберкулеза. У 27 детей (60%) диагностирована комбинированная форма псевдотуберкулеза, у 11 (25%) — экзантемная форма, у 5 (10%) — артралгическая, у 2 (5%) — абдоминальная. Среднетяжелая форма заболевания выявлена у 95% детей, тяжелая — у 5%. В 20% случаев заболевание осложнилось развитием узловатой эритемы.

Все пациенты получали антибактериальную терапию (последовательно двумя препаратами) в течение 14 дней. У 55% больных применяли гентамицин (внутримышечно

3 мг/кг/сут), затем цефотаксим (внутримышечно 75 мг/кг/сут), у 45% — цефотаксим (внутримышечно 75 мг/кг/сут), затем хлорамфеникол (перорально 50 мг/кг/сут).

Пациенты были разделены на 2 группы. I-ю группу составили 20 больных, которые в дополнение к стандартной терапии получали интерферон альфа-2. 25 детей, получавшие только стандартную терапию, составили II-ю группу (контрольную). В обеих группах больные были сопоставимы по возрасту, тяжести и течению заболевания. Интерферон альфа-2 назначали в комбинации с антибиотиками на 2-3-й день госпитализации. Препарат вводили ректально в свечах 2 раза в сутки в 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, 9-, 11-, 14-, 18-й дни от начала лечения. У детей до 7 лет разовая доза препарата составляла 150 000 МЕ, в возрасте 7-14 лет — 500 000 МЕ. Переносимость препарата была хорошей; побочные эффекты, в том числе аллергические реакции, не зарегистрированы.

Всем пациентам проводили клиническое обследование при поступлении в стационар и в динамике заболевания. Лабораторные исследования включали общий анализ крови и мочи, посевы кала для идентификации патогенной микрофлоры, а также анализы кала на гельминты и простейшие.

Для этиологической расшифровки диагноза (псевдотуберкулез) применяли иммуноферментный анализ с коммерческой тест-системой на псевдотуберкулезный антиген (в кале и моче); бактериологический метод с обогащением исследуемого материала при низкой температуре и использованием дифференциально-диагностических сред; серологические методы (реакция непрямой гемагглюти-нации и реакция агглютинации) для идентификации антител к Yersinia pseudotuberculosis.

Иммунологические исследования проводили в иммунологической лаборатории Всероссийского Центра экстренной и радиационной медицины МЧС под руководством

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2007/ ТОМ 4/ № 3

Оригинальная статья

профессора Н.М. Калининой. У всех пациентов двукратно с интервалом в 20 дней определяли содержание CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD20+, CD25+, CD95+, HLAII+-клеток в крови, концентрацию интерферона а и интерлейкина 2 в сыворотке крови, а также способность лейкоцитов к продукции данных цитокинов.

Статистическую обработку данных выполняли с использованием параметрических и непараметрических методов. Для всех видов статистического анализа критический уровень значимости составлял 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ гематологических и иммунологических показателей, полученных до начала терапии, выявил ряд отклонений от возрастных норм (рис. 1). У 32% детей отмечено повышение количества лейкоцитов в крови, у 60% — понижение. Относительное количество лимфоцитов было снижено почти у всех детей, абсолютную лимфопению выявили у 60% пациентов. Общее количества Т лимфоцитов ^3+) было снижено у 83,3% детей, абсолютное количество Т хелперов ^4+) — у 64%, относительное и абсолютное количества Т киллеров (CD8+) — у 70%. Количество В лимфоцитов (CD20+) было уменьшено у 80% детей. Повышение количества ЫК клеток обнаружено у 26,7% больных. Количество лимфоцитов, несущих рецептор к интерлейкину 2 ^25+) было повышено у 50% детей, снижение — у 20%. У всех больных наблюдали уменьшение количества клеток, несущих маркер HLA II. У 76,7% детей

выявлено повышение относительного количества CD95+ лимфоцитов.

При исследовании цитокинового статуса до начала терапии выявлено снижение индуцированной продукции интерлейкина 2 у 60% детей, интерферона а — у 88% (рис. 2). Полученные результаты позволяют предположить, что в ранние сроки рецидива псевдотуберкулеза происходит нарушение Т клеточного иммунного ответа. У всех пациентов с затяжным рецидивирующим течением псевдотуберкулеза выявлено снижение количества клеток с маркером HLA II, то есть нарушена эффективность представления антигена. Экспрессия рецепторов HLA II класса индуцируется интерфероном а, таким образом, снижение количества клеток с HLA II может быть отражением уменьшения продукции интерферона а, которое было выявлено у многих обследованных детей.

Полученные результаты подтверждают необходимость включения иммунокорректоров в комплексную терапию затяжных рецидивирующих форм псевдотуберкулеза у детей.

Эффективность интерферона альфа-2 оценивали на основании динамики клинических синдромов, лабораторных данных и показателей иммунограммы, а также по результатам диспансерного наблюдения за реконвалесцентами затяжных рецидивирующих форм псевдотуберкулеза.

В табл. 1 представлена сравнительная характеристика продолжительности основных клинических синдромов псевдотуберкулеза в двух группах больных. В !-й группе

Рис. 1. Влияние терапии интерфероном альфа-2 на показатели клеточного иммунитета у детей с затяжными рецидивирующими формами псевдотуберкулеза: а — до лечения; б — после лечения

1201-------------------

О4

>1 100------------------

ПІ ІІІ*І,І

Лейкоциты Лимфоциты СОЗ+ С04+

□ Увеличение

100 90 £ 80 ^ 70 ш 60

0 50 | 40

¥ зо

1 20 £ 10

ІЖ

С08+ І\ІК клетки В лимфоциты С025+ НІ_А ІІ+ С095+ ■ Уменьшение ■ Норма

Лейкоциты Лимфоциты СОЗ+ С 04+ С08+ N К клетки В лимфоциты С025+ Н1-АМ+ С095+

□ Увеличение ■ Уменьшение ■ Норма

Рис. 2. Регуляторное влияние терапии интерфероном альфа-2 на уровень индуцированной продукции интерферона у детей с затяжными рецидивирующими формами псевдотуберкулеза: а — до лечения; б — после лечения

а

12,0%

■ Норма ■ Повышение □ Снижение

б

10,0%

■ Норма ■ Повышение □ Снижение

продолжительность периода интоксикации составила

2.2 ± 0,1 дня, во И-й — 4,8 ± 0,2 дня. Продолжительность лихорадки в группах также отличалась. У больных !-й группы на 2-е сут применения интерферона альфа-2 температура тела снижалась до субфебрильных значений. У 79,2% пациентов И-й группы фебрильная лихорадка сохранялась от 5 сут до 3-х нед. Средняя продолжительность лихорадки в !-й группе была почти в 3 раза меньше по сравнению со И-й группой (2,9 ± 0,3 и 7,9 ± 0,4 сут соответственно).

У больных !-й группы отмечена быстрая положительная динамика ряда патологических синдромов: размеры печени нормализовались через 3,2 ± 0,2 сут (во И-й группе — через

16.2 ± 2,1 сут); боли в пораженных суставах исчезли через

2,4 ± 0,1 сут (во И-й группе — через 4,6 ± 0,5 сут), продол-

жительность синдрома гастроэнтерита уменьшилась до 3,1 ± 0,3 сут (во И-й группе — 5,0 ± 0,4 сут); образование новых элементов узловатой эритемы прекращалось через

2,5 ± 0,02 сут, болезненность узлов уменьшалась на 3-и сут комплексной терапии, а средняя продолжительность синдрома узловатой эритемы сокращалась до 6,8 ± 0,3 дня, что в 2 раза меньше, чем во И-й группе (14,4 ± 0,9 дня).

Таким образом, включение интерферона альфа-2 в комплексную терапию затяжных рецидивирующих форм псевдотуберкулеза у детей приводило к значительному уменьшению выраженности и продолжительности основных синдромов заболевания.

Сравнительный анализ иммунограмм больных псевдотуберкулезом до и после терапии представлен на рис. 1. На фоне комплексной терапии с включением интерферона альфа-2 увеличилось количество пациентов с нормальным содержанием лейкоцитов в крови (80%). У 70% больных содержание лимфоцитов нормализовалось, до 20% возросло количество детей с лимфоцитозом. Прослеживалась четкая положительная динамика показателей Т клеточного звена иммунитета: количество CD3+лимфоцитов увеличилось у 85% больных, полная нормализация содержания Т лимфоцитов отмечена у 70% пациентов. Нормализацию количества CD4+лимфоцитов наблюдали у 90% детей, CD8+лимфоцитов — у 70%. Нормальное содержание В лимфоцитов выявлено у 35% пациентов, ЫКкле-ток — у 50%, повышение последнего показателя отмечено у 45% детей. Нормализацию количества HLA И-клеток и CD25+лимфоцитов наблюдали у 40% пациентов. Содержание CD95+ лимфоцитов было нормальным у 65% детей, пониженным — у 25% больных.

На рис. 3 представлена динамика средних значений абсолютных показателей гемограммы и субпопуляций лимфоцитов у больных затяжными рецидивирующими формами псевдотуберкулеза до и после иммунокорригирующей терапии. В контрольных иммунограммах наблюдали увеличение общего количества лимфоцитов (р < 0,05) и CD3+ лимфоцитов (р < 0,01) по сравнению с исходным уровнем. У всех детей по сравнению с первым исследованием выявлено увеличение содержания CD4+лимфоцитов (р < 0,05), а также Т киллеров. Абсолютное количество В лимфоцитов, клеток, несущих маркеры HLA II, CD25+ и CD95+лимфоцитов нормализовалось у всех пациентов.

У 90% пациентов !-й группы при повторном исследовании цитокинового статуса выявлена нормализация индуцированной продукции интерферона а (рис. 2). У 10% больных наблюдали увеличение индуцированной продукции интер-

Таблица 1. Продолжительность основных клинических синдромов у детей, получавших комплексную терапию с интерфероном альфа-2 (!-я группа) и базисную терапию (И-я группа)

Синдромы Продолжительность клинических синдромов, сут Значение р

1-я группа 11-я группа

Интоксикация 2,2 ± 0,1 4,8 ± 0,2 < 0,01

Лихорадка 2,9 ± 0,3 7,9 ± 0,4 < 0,001

[епатомегалия 3,2 ± 0,2 16,2 ± 2,1 < 0,01

Артралгия 2,4 ± 0,1 4,6 ± 0,5 < 0,01

Гастроэнтерит 3,1 ± 0,3 5,0 ± 0,4 < 0,05

Экзантема 2,9 ± 0,5 5,6 ± 0,9 < 0,01

Узловатая эритема 6,8 ± 0,3 14,4 ± 0,9 < 0,01

Появление новых элементов узловатой эритемы 2,5 ± 0,02 5,5 ± 0,3 < 0,01

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2007/ ТОМ 4/ № 3

Оригинальная статья

Рис. 3. Влияние терапии интерфероном альфа-2 на показатели клеточного иммунитета (средние значения) у детей с затяжными рецидивирующими формами псевдотуберкулеза

54

ферона а. Выявлена прямая корреляционная связь между уровнем продукции интерферона а и содержанием лимфоцитов, а также Т лимфоцитов, Т хелперов, Т киллеров. Также выявлена прямая корреляционная связь между концентрацией интерферона а в крови и количеством HLA И-клеток. Так как продукция интерферона а осуществляется в основном активированными моноцитами/макрофагами, можно предположить, что активация клеток сопровождается повышением экспрессии как HLA I, так и HLA II («активированные маркеры»). Это значительно улучшает представление антигена, а усиление цитотоксической активности Т лимфоцитов и ЫК клеток способствует элиминации патогена (иерсиний). Можно предположить, что введение в организм экзогенного интерферона а способствовало улучшению представления антигена моноцитами/макрофагами, и, как следствие, происходило увеличение количества антигенспецифиче-ских Т клеток, что усиливало иммунный ответ на псевдотуберкулезную инфекцию.

Таким образом, эффективность применения интерферона альфа-2 подтверждается и положительной динамикой иммунологических показателей.

Важным положительным результатом включения интерферона альфа-2 в комплексную терапию затяжных рецидивирующих форм псевдотуберкулеза является существенный противорецидивный эффект. При диспансерном наблюдении за пациентами !-й группы рецидив инфекции отмечен только у одного больного (5%). Во И-й группе повторные рецидивы отмечены у 15% детей. У одного ребенка во И-й группе больных (девочка 12 лет) через 6 мес от начала заболевания установлен дебют системной красной волчанки.

В качестве иллюстрации воздействия комбинированной терапии с включением интерферона альфа-2 на динамику

синдромов псевдотуберкулеза приводим выписку из истории болезни ребенка с диагнозом: «Псевдотуберкулез, эк-зантемная форма, среднетяжелая форма, затяжное рецидивирующее течение».

Больной С., 4 года (история болезни № 2584).

Заболел остро 30 января 2001 г.: температура тела повысилась до 38,0°С, на коже лица, туловища, рук и ног появилась мелкоточечная розовая сыпь на гиперемиро-ванном фоне. Жаловался на боли в горле при глотании. Осмотрен врачом, поставлен диагноз «скарлатина». Назначено лечение ампициллином перорально. Через

2 дня самочувствие больного нормализовалось, сыпь угасла. Температура тела нормализовалась через 3 дня. На 16-й день болезни возникло повторное повышение температуры тела до 38,6°С. На 17-й день заболевания появилась экзантема. Больной был госпитализирован в инфекционную клинику СПбГПМА.

При осмотре в клинике состояние средней тяжести. Температура тела 37,9°С, сознание ясное. Жалобы на боли в левом ухе. Отмечена инъекция сосудов склер. На коже туловища, конечностей выявлена полиморфная: пятнистопапулезная и мелкоточечная сыпь на гиперемированном фоне. На пальцах ног обнаружено крупнопластинчатое шелушение. Слизистые оболочки зева умеренно гипере-мированы, гипертрофия небных миндалин первой степени. Язык «сосочковый». Лимфатические узлы не увеличены. При аускультации легких дыхание везикулярное. Тоны сердца ритмичные, ясные. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень увеличена на +1,5 см. Диурез не нарушен. Стул 1 раз в день, оформленный.

Лабораторные показатели: общий анализ крови — гемоглобин 135 г/л, эритроциты 4,2х109/л, лейкоциты 10,1х109/л, сегментоядерные нейтрофилы 46%, лимфоциты 33%, моноциты 13%, эозинофилы 8%, СОЭ 25 мм/ч;

биохимический анализ крови — билирубин общий 9 мкмоль/л, АЛТ 0,25 ммоль/лхч, АСТ 0,14 ммоль/лхч, общий белок 64 г/л, альбумины 41,7%, агглобулины 8,8%, (^-глобулины 19,4%, р-глобулины 14,8%, у-глобули-ны 15,4%; общий анализ мочи — удельный вес 1 004, лейкоциты 1-2 в поле зрения. При бактериологическом исследовании кала обнаружена Yersinia pseudotuberculosis. Иммунологическое исследование проводили в динамике на 18-й и 45-й дни заболевания, субпопуляционный состав лимфоцитов представлен в табл. 2.

В иммунограмме, проведенной до терапии, выявлено снижение абсолютных и относительных количеств CD3+, CD8+, CD20+лимфоцитов, снижение абсолютного количества CD4+, HLA II-клеток; повышение — CD25+ и CD95+лимфо-цитов. Исследуемые цитокины в сыворотке крови не обнаружены, индуцированная продукция интерлейкина 2 была на нижней границе возрастной нормы (10 ед/мин). Лечение начато на 17-й день заболевания: гентамицин внутримышечно 2 мг/кг/сут в течение 7 дней, затем цефо-таксим внутримышечно 75 мг/кг/сут в течение 7 дней. Интерферон альфа-2 вводили на 18-, 19-, 20-, 21-, 22-, 24-, 26-, 28-, 31- и 35-й дни заболевания по 150 000 ЕД ректально 2 раза в сут. Отмечена хорошая переносимость препаратов. Самочувствие пациента улучшилось к концу второго дня введения интерферон альфа-2. На 4-й день лечения температура тела соответствовала норме. Синдром экзантемы исчез через 3 дня. Размеры печени нор-

мализовались на 4-е сут. Повторные лабораторные исследования проведены через 7 дней: клинический анализ крови — лейкоциты 6,6х109/л, сегментоядерные нейтро-филы 35%, лимфоциты 52%, моноциты 10%, эозинофилы 3%, СОЭ 12 мм/ч; биохимический анализ крови — билирубин общий 11 мкмоль/л, АЛТ 0,32 ммоль/лхч, АСТ 0,14 моль/лхч; общий анализ мочи — удельный вес 1014, белок отрицательный, лейкоциты 0-1 в поле зрения.

В иммунограмме (45-й день болезни) выявлена нормализация показателей Т лимфоцитов, Т хелперов, Т киллеров, В лимфоцитов, положительная динамика количества CD25+лимфоцитов и HLA И-клеток, сохранялось повышение относительного и абсолютного количества CD95+лимфоцитов. Увеличилась концентрация интерферона а (80 пг/мл) и интерферона у (130 пг/мл) в сыворотке крови. На 40-й день болезни ребенок выписан из стационара. В течение 3 мес пациент находился на диспансерном наблюдении. Рецидивов заболевания не выявлено.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Использование интерферона альфа-2 в комплексной терапии детей с затяжными рецидивирующими формами псевдотуберкулеза способствует более быстрому клиническому выздоровлению и нормализации показателей иммунитета, а также уменьшает риск развития рецидивов заболевания.

Таблица 2. Иммунограмма больного С., 4 года (история болезни № 2584) до и после терапии интерфероном альфа-2

Показатели клеточного иммунитета Норма 18-й день болезни 45-й день болезни

абс., X109/n % абс., X109/n % абс., X109/n %

CD3+ 1800-3000 62-69 1066 56 2420 67

CD4+ 1000-1800 30-40 1590 31 1373 38

CD8+ 800-1500 25-32 438 23 1120 31

CD4+/CD8+ - 1-1,6 - 1,3 - 1,2

CD16+ 200-600 8-15 286 15 578 16

CD20+ 700-1300 21-28 381 20 759 21

CD25+ 320-480 8-12 495 26 361 10

HLAII+ 1000-1520 27-38 476 25 867 24

CD95+ 261-765 9-15 324 17 831 23

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Иванова В.В. Инфекционные болезни у детей: Учебное пособие // М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2002. — 928 с.

2. Тимченко В.Н., Быстрякова Л.В., Косенко И.М. Иерсиниозная инфекция / Инфекционные болезни у детей: учебник для педиатрических факультетов медицинских вузов: под ред. проф. В.Н. Тимченко. — 2-е изд. испр. и доп. — СПб.: СпецЛит, 2006. — С. 325-341.

3. Гордеец А.В., Малашенкова В.Г., Седулина О.Ф. и др. Новое в диагностике и лечении псевдотуберкулеза у детей // Сб. «Новые технологии в терапии и профилактике инфекционных заболеваний у детей». — СПб., 2000. — 27 с.

4. Лобзин Ю.В., Махнев М.В. Лечение псевдотуберкулеза у военных (научные основы и практические рекомендации) // Воен. мед. журнал. — 2001. — № 1. — С. 57-67.

5. Сомов Г.П., Покровский В.И., Беседнова Н.Н., Антоненко Ф.Ф. Псевдотуберкулез. — М.: Медицина, 2001. — 253 с.

6. Махнев М.В. Псевдотуберкулез: клинико-патогенетические и морфологичекие основы реабилитации военнослужащих: Авто-реф. дис. ... канд. мед. наук. — СПб., 1999. — 34 с.

7. Стебунова Т.К. Дифференциальная диагностика и терапия затяжных рецидивирующих форм псевдотуберкулеза у детей: Авторф. дис. ... канд. мед. наук. — СПб., 2003. — 20 с.

8. Исакова Л.М., Жаворонков А.А., Антоненко Ф.Ф. Патология псевдотуберкулеза. — Владивосток, 1994. — 191 с.

9. Малиновская В.В. Виферон — новый противовирусный и иммуномодулирующий препарат // Лечащий врач. — 1998. — № 1. — С. 34-37.

10. Деленян Н.В., Ариненко РЮ., Мешкова Е.Н. ВИФЕРОН — новый противовирусный и иммуномодулирующий препарат для детей и взрослых / Руководство для врачей. — М.: ИНКО-ТНК, 2001. — 52 с.

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2007/ ТОМ 4/ № 3