CC BY
95
В помощь ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ
ЦИКЛОФЕРОН — ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ В ДЕТСКОЙ ПРАКТИКЕ
М. Г. Ромдниов,1 Л. Г. Горячева,2 А. Л. Коваленко3
Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И. И. Мечникова,1 Научно-исследовательский институт детских инфекций,2 Научно-технологическая фармацевтическая фирма «ПОЛИСАН»3, Санкт-Петербург
Циклоферон является индуктором интерферона с выраженным иммуномодулирующим эффектом. Приведены суммированные результаты применения циклоферона в комплексной терапии у детей при многих инфекционных заболеваниях, таких, как острые респираторные инфекции, кишечные инфекции, иерсиниозы, вирусные гепатиты, а также при хронических заболеваниях желудочно-кишечного тракта.
Показано, что циклоферон оказывает иммуномодулирующее и противовирусное действие, а также способствует положительному клиническому эффекту при сравнительном изучении.
Ключевые слова: дети, инфекционные заболевания, циклоферон, иммуномодуляция УДК 615.37
TSIKLOFERON - THE EXPERIENCE OF USAGE IN CHILDREN
M. G. Romantsov,1 L. G. Goryacheva,2 A. L. Kovalenko3
St. Petersburg State MedicaL Academy Named after I. I. Mecunikov1
Research Institute of Children Infections of Ministry of Health Service2 FGU (Federal State Institution) POLYSAN Scientific-technical Pharmaceutical Company3, St. Petersburg
Tsikloferon is an interferon inductor with represented immunomodulatory impact. The authors demonstrated summarized results of Tsikloferon usage in complex therapy in children to treat many infectious diseases such as acute respiratory infections, enteric infections, yersiniosises, virus hepatitises and also chronic diseases of gastrointestinal tract.
It was shown that Tsikloferon gives an immunomodulatory and antiviral effect and also promote clinical benefits when being studied comparatively. Key words: children, infectious diseases, Tsikloferon, immunomodulation
Циклоферон (меглумина акридонацетат, ме-тилглукамина акридонацетат) — один из наиболее эффективных и перспективных низкомолекулярных синтетических индукторов интерферона (ИФН, обладающий целым рядом фармакологических свойств, которые позволили ему быстро занять достойное место на фармацевтическом рынке России. Индукторы интерферона представляют собой семейство высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений, стимулируют пролиферацию, дифференцировку клеток костного мозга, используя механизмы естественного (врожденного) и адаптивного иммунитета. Индукторы интерферона можно рассматривать как самостоятельный класс гетерогенных природных и синтетических соединений, которые способны «включать» систему интерферона, вызывая в клетках организма синтез собственных (эндогенных) ин-терферонов [1—3].
Индукторы интерферона обладают универсально широким диапазоном фармакологической активности с выраженным иммуномодулирующим эффектом. Одним из обязательных условий применения иммуномодуляторов является определение механизма действия препарата, «точки приложения» его в системе иммунитета [4, 5].
Общие принципы применения иммуномодуляторов [6—10]:
Романцов Михаил Григорьевич — д. м. н., к. п. н., проф. кафедры инфекционных болезней СГМА им. И. И. Мечникова, 191119, Санкт-Петербург, Лиговский пр., 112, (812) 717-27-07
■ Иммуномодуляторы назначаются в комплексной терапии одновременно с другими лекарственными препаратами;
■ Целесообразно раннее назначение иммуномодуляторов, с первого дня применения этиотропного средства;
■ Иммуномодуляторы, действующие на фагоцитарное звено иммунитета, можно назначать без учета иммунного статуса пациента, поскольку основанием для назначения препарата является клиническая картина заболевания;
■ Иммуномодуляторы применяются в режиме монотерапии при проведении иммунореабилитационных мероприятий, в частности, при неполном выздоровлении после перенесенного острого инфекционного заболевания;
■ Изменение одного какого-либо параметра при им-мунодиагностическом обследовании не является основанием для назначения иммунотропного препарата;
■ Иммуномодуляторы целесообразно применять на фоне иммунологического мониторинга, который следует проводить вне зависимости, выявлены или нет изменения в иммунной системе.
При индукции интерферона образуется смесь а, в и/ или а, в, у-эндогенных интерферонов, что зависит от химической структуры индуктора. В зависимости от времени продукции ИФН в крови различают индукторы раннего (4—8 ч) и позднего (18-24 ч) ИФН. Повторное введение (при несоблюдении пика продукции ИФН) одного и того же индуктора интерферона вызывает феномен гипо-реактивности (рефрактерности) — невозможность стиму-
ляции продукции ИФН, которая преодолевается введением другого индуктора или комбинацией их. К ранним индукторам ИФН 1 типа относятся циклоферон (меглумина акридонацетат) (8 ч) и ридостин (4 ч), а вот поздние индукторы ИФН 1 типа — кагоцел (48—72 ч), амиксин (18 ч), изопринозин (24 ч, 96 ч). К смешанному типу индукторов следует отнести изопринозин, после введения препарата пик продукции а-ИФН наблюдается на 24 часах, а на 96 часах от момента его введения — пик продукции у-ИФН. Циклоферон обеспечивает пик продукции у-ИФН на 4 часах от момента введения препарата при дозе 500 мг, а на 8ч — пик продукции а-ИФН при дозе 250 мг. ^^у — продукт активированных Т-лимфоцитов и NK-клеток. Ген ИФН-гамма локализован на 12 хромосоме. Рецептор ^^у взаимодействует с регулятором STAT-Y и протеинки-назами, транспортируется в клеточное ядро, связывается с регуляторными генами, при этом формируется клеточная защита с включением синтеза ^-12 — важного партнера IFN-Y в противостоянии вирусам и бактерииям, обеспечивая их эрадикацию. Продукция ИФН может быть индуцирована невирусными агентами и/ или вирусами — слабыми индукторами, требующими ответа по ТЫ-типу. Экспрессия ИФН ограничена ДС-клетками, ИФН вместе с ^-12 увеличивает продукцию ИФН-гамма СД4-СД8-лимфоцитами, индуцируя ответ по ТЫ-типу. При инфицировании вирусами, способными к выраженной стимуляции продукции ИФН, снижается продукция ^-12, IFN-Y NK-клетками. Индуцируется ответ СD8-лимфоци-тов со стимуляцией NK-токсичности, обеспечивая противовирусную защиту [3, 11].
Индукторы интерферона не обладают антигенностью, синтез эндогенного интерферона сбалансирован, контролируется организмом, что предотвращает побочные эффекты. Ведущую роль в защите против вирусов играют интерфероны 1-го и 2-го типа (ИФН-альфа/бета и ИФН-гамма). Неодинаковая способность индуцировать интерферон связана с особенностями иммуногенеза у детей. Иммунный ответ при вирусных инфекциях у детей реализуется в четырех вариантах [12], различающихся выраженностью и динамикой неспецифической иммуно-модуляции и уровнем продукции цитокинов (ИФН-аль-фа/бета и гамма), специфического антителообразова-ния.
В исследованиях Вершининой Е. Н. и др. [13] показаны отличия уровня концентраций альфа- и гамма-интерферона в крови детей (в возрасте от 7 месяцев жизни до 3-х лет), переносящих ОРВИ на фоне герпесвирусного инфицирования, от такового у больных с респираторной инфекцией без герпесвирусного инфицирования. Так, у больных с герпесвирусным инфицированием уровень альфа-интерферона ниже, чем в группе детей без герпесви-русного инфицирования. В исследованиях, проведенных Коровиной Н. А., изучалась экспрессия рецепторов к интерферону на иммунокомпетентных клетках. При нормальной экспрессии не изменяется чувствительность к
препаратам интерферона, в то время как повышенная экспрессия сопровождается снижением чувствительности к препаратам интерферона. Таким образом, далеко не у всех детей препараты интерферона могут быть эффективны.
В исследованиях Минаевой Н. В. проведена оценка уровня цитокинов (ИЛ-1, ИФН-гамма, ИЛ-4) у 392 детей дошкольного возраста с аллергической патологией. Показано повышение их концентрации выше нормы, что отражает сочетание аллергического и инфекционного воспаления [4].
Москалевой Е. В. и др. исследован уровень гамма-интерферона у детей в возрасте старше 2-х лет при ВИЧ-инфекции с перинатальным инфицированием. Показано увеличение продукции ИФН-гамма и снижение уровня ИЛ-4 под влиянием терапии (циклоферон+грип-позная инактивированная вакцина), что указывало на активацию Th1-ответа, как благоприятный фактор течения ВИЧ-инфекции [15].
Таким образом, у детей в возрасте до 4-х лет отмечается индукция интерферонов под воздействием как антигенного раздражителя (вирус), так и под воздействием лекарственных средств, включая и индукторы интерферона, в т. ч. и циклоферон. В связи с чем представляется закономерным изучение индукторов интерферона 1 типа, целесообразность использования которых определяется их способностью к одновременной индукции и интерферона 2 типа (гамма-ИФН). Наиболее безопасным для детской практики, является циклоферон. Препарат вошел в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (распоряжение Правительства РФ № 376-р от 29 марта 2007 г.), включен в стандарт лечения больных гриппом, в том числе птичьим гриппом, хроническим вирусным гепатитом, ВИЧ-инфекцией и туберкулезом (приказы Минздравсоцразвития России №460 от 7.06.06; №572 от 21.07.06; №612 от 17.08.2006; №571 от 21.07.06).
Основным достоинством циклоферона является его полифункциональность — сочетание широкого спектра фармакологических эффектов, что позволяет рассматривать препарат в качестве средства и профилактики, и лечения детей различных «групп риска». Продукция интерферонов под воздействием циклоферона in vivo обусловлена наличием клеточных систем, способных синтезировать интерферон в ответ на индуктор, и возможностью клеток-продуцентов «встретиться» с индуктором. Взаимодействие клеток иммунной системы при индукции ИФН in vivo приводит к выделению клетками цитокинов, усиливающих либо подавляющих процесс их синтеза. При действии различных вирусных агентов и циклоферона индуцируется целый каскад сигналов, которые задействуют «цитокиновую сеть» организма. Известно, что характер иммунного ответа зависит от доминирующего участия клонов CD4+ Th1-и 2-го типа, которые различаются по продукции цито-
■ М. Г. Ромлниов И др. ЦИКЛОФЕРОН — опыт ПРИМЕНЕНИЯ В АЕТСКОй ПРАКТИКЕ
кинов при развитии иммунного ответа. Активация Thl, продуцирующих ИФН-у, ИЛ-2 и ФНО-а, ведет к стимуляции функции Т-лимфоцитов и макрофагов и развитию иммунного ответа по клеточному типу, который играет решающую роль в противовирусной защите. Одним из важных направлений формирования полноценного иммунного ответа является регуляция синтеза ИФН-у. Продукция ИФН-у Thl осуществляется благодаря стимуляции ИФН-у индуцирующих цитокинов (ИЛ-12, ИЛ-2 и ФНО-а). ИЛ-18, являясь потенциальным индуктором синтеза ИФН-у, выступает в роли си-нергиста ИЛ-12 , лидируя в быстрой активации моно-цит/макрофагальной системы посредством стимуляции ИФН-у, который стимулируется при действии циклофе-рона [3, 5, 16].
Аномальные (дефектные) вирусы обнаружены практически у всех инфекционных и онкогенных вирусов животных и человека; образуются они в процессе внутриклеточного цикла развития вирусов и/или под действием различных экзогенных воздействий (химических, физических и биологических). В ряде случаев размножение вирусов подавляется дефектными частицами, которые известны как дефект-интерферирующие частицы (ДИ-части-цы), препятствующие нормальной репродукции вируса, подавляя его цитоцидное действие. Накопление ДИ-час-тиц в инфицированном организме под воздействием цик-лоферона приводит к самоограничению инфекции, но при этом дефектные частицы сохраняют цитокин- и интер-ферон-индуцирующие свойства, стимулируя неспецифический иммунитет [2, 3].
Показан санирующий эффект циклоферона в отношении условно-патогенной микрофлоры кишечника с нормализацией показателей клеточного иммунитета и иммуноглобулина А (при комбинированном применении циклоферона и биовестин-лакто), что способствовало уменьшению частоты повторных ОРВИ и их осложнений и увеличению числа детей, не болевших ОРВИ в течение 6 месяцев после приема препаратов [17, 18]. Сарвилина И. В. наблюдала снижение (в 4,1 раза) частоты ОРВИ и уменьшение (в 1,7 раза) длительности обострения, уменьшение (в 4,6 раза) частоты развития аллергии у детей, получавших циклоферон [16]. Исследованиями Сельковой Е. П. [19] показана противоэпидемическая эффективность циклоферона (индекс эффективности 2,9 при колебаниях от 2,4 до 3,4, при показателе защиты от 58,5 до 67,1%), снижение в 2,9 раза заболеваемости ОРВИ. У больных ОРВИ, осложненной лакунарной ангиной, при приеме циклоферона нормализация температуры (в первые 48 часов) отмечена у 88% больных, против 24% пациентов, получавших антибиотики. Шульдякова О. Г., Романцов М. Г. отметили снижение (в 2,4— 4,4 раза) уровня заболеваемости ОРВИ в организованных коллективах, как у детей, так и у подростков под влиянием циклоферона. При проведении курса цикло-ферона наблюдалась смена структуры тяжести ОРВИ
среди заболевших: увеличивалась частота легких, уменьшалась частота тяжелых и осложненных (в 4,3 и более раза) форм заболеваний. Использование циклоферона для экстренной профилактики ОРВИ обосновано экономическим критерием «затраты-эффективность» [10, 20-22].
Ботвиньева В. В. и др. [23] наблюдали уменьшение (в 1,4 раза) числа обострений бронхиальной астмы и частоты ОРВИ (в 2 раза) у детей, больных бронхиальной астмой. Балаболкиным И. И. и др. показано, что содержание IFN-Y коррелирует со степенью тяжести аллергической патологии, отмечено повышение чувствительности клеток к кортикостероидам в его присутствии. Индукторы интер-феронов стимулируют выработку собственных интерфе-ронов, не обладающих антигенной активностью. Вместе с IL-4, IFN-а и IFN-Y они участвуют в регуляции синтеза IgE: если IL-4 активирует его продукцию, то IFN-а и IFN-Y ин-гибируют синтез IgE. Клинический эффект от курсовой терапии циклофероном в комплексной терапии бронхиальной астмы составил 71% и сохранялся в течение полугода после окончания терапии. При этом применение цикло-ферона достоверно повышает способность лейкоцитов к синтезу IFN-а и IFN-y в среднем в 2 раза [24].
В исследованиях Гаращенко М. В. [5] число заболевших детей среди получавших циклоферон составило 6% против 58%, не получавших неспецифических препаратов [25]. Циклоферон снижал интоксикацию, выраженность и продолжительность катаральных явлений со стороны верхних дыхательных путей. Отмечено цитопро-тективное действие препарата на слизистую оболочку полости носа, под его влиянием снижение степени деструкции плоского и цилиндрического эпителия, повышение содержания лизоцима, увеличение синтеза s-IgA. Защитное действие препарата сохранялось в течение 6 месяцев [1 8].
Микоплазменная инфекция особенно актуальна в развитии не только острых воспалительных процессов верхних и нижних дыхательных путей, но и в формировании рецидивирующих и хронических заболеваний органов дыхания. Исследование Королевой Е. Г. [26] показало, что при включении циклоферона в терапию микоплаз-менной инфекции сокращаются лихорадочный период, интоксикация, уменьшается длительность катарального симптома, бронхиальная обструкция (в среднем, на 31,6 дня). Минимизация клинической симптоматики происходит на фоне усиления макрофагальной активности, активации синтеза интерферона (в 1,5—1,9 раз), снижения уровня TNF, нарастания концентрации иммуноглобулина А, включая и его секреторный компонент, у 67— 87% пациентов, что особенно важно у детей, имеющих в анамнезе аллергопатологию.
Минаевой Н. В. [14] изучены особенности аллергопа-тологии у детей с синдромом нарушения противоинфек-ционной защиты и разработана схема лечебно-реабилитационных мероприятий с учетом этиоиммунопатогенети-
■ М. Г. Ромлниов И др. ЦИКЛОФЕРОН — опыт ПРИМЕНЕНИЯ в дЕТСКОй ПРАКТИКЕ
ческих принципов. Применение циклоферона в комплексе с ацикловиром у детей с аллергической патологией с синдромом нарушения противоинфекционной защиты снижало (в 1,7 раза) острую заболеваемость, уменьшало риск рецидивирования хронической герпес-вирусной инфекции и долю ЛОР-патологии в 1,9— 2,6 раза, с нормализацией измененных показателей иммунитета.
У детей раннего возраста нарушения иммунного реагирования обусловлены инфицированием вирусами простого герпеса (1 и 2 типа), цитомегаловирусом. Под наблюдением Вершининой Е. Н. и др. [13] находились дети с ОРВИ (грипп, парагрипп, аденовирус, РС-вирус) и отягощенным преморбидным фоном. Частота выявления антител к герпесвирусам составила 77,4%. Применение циклоферона способствовало гладкому течению постинфекционного периода, предотвращало развитие осложненных форм, нормализовало иммунный ответ, что обеспечивало купирование общеинфекционного синдрома. Красновой Е. И. на основании углубленных исследований установлено, что больным инфекционным мононуклеозом противопоказана иммуностимулирую-
щая терапия с применением тималина, Т-активина и других иммуномодуляторов. Неуместно также применение препаратов, содержащих высокие дозы цитокинов (ронколейкин, нейпоген), поскольку они приводят к значительному усилению пролиферации иммунокомпетент-ных клеток. Вместе с тем применение циклоферона не приносит вреда организму, поскольку он инициирует в организме выработку гамма-IFN в таком количестве, сколько нужно для иммуномодуляции. Циклоферон можно назначать с первых дней болезни, выявление низкого уровня ^^гамма в первые дни заболевания является убедительным аргументом в пользу назначения циклоферона при инфекционном мононуклеозе. Наблюдаемое усиление экспрессии ^А DR-молекул на фоне лечения циклофероном способствует повышению эффективности антигенспецифического ответа, что приводит к снижению уровня репродукции вируса, а также способствует сокращению длительности лихорадки, снижению рецидивов заболевания. Применение препарата позволяет существенно сократить показания к антибактериальной терапии при инфекционном мононук-леозе [27].
ЛАЬК
' УНИКАЛЬНОЕ
ЦИКЛОФЕРОН
Л 1. В
НТФФ "ПОЛИСАН"
www.polysan.ru
О Первый российский низкомолекулярный индуктор интерферона
О Оригинальный механизм
фармакологического действия
О Идеальная совместимость
О Безопасность, надежность и доказанная эффекти вность
О Производится в соответствии с международным стандартом качества вМР
Форма выпуска:
раствор для инъекций 12,5% в ампулах по 5 мл №5; таблетки по 0Д5 г, покрытые кишечнорастворимой оболочкой; линимент 5% во флаконах по 5 мл №5 и тубы по 5 мл
ЩИТ И МЕЧ
ИММУННОЙ
ЗАЩИТЫ
Показания к применению: Тэ 6 л етк и
(Рег№ 001049/02-2002): вирусные инфекции (грипп, 0РЗ, гепатиты, герпес), кишечные инфекции, нейроинфекции инъекции
(Рег№ 001049/03-2002): вирусные инфекции, заболевания передаваемые половым путем, кишечные инфекции, нейроинфекции Линимент
(Рег№ 001049/01-2002): уретриты, баланопаститы, вагиниты, стоматиты, парадонтиты
При бронхолегочных осложнениях у детей, больных ОРВИ, с низкой интенсивностью свободнорадикального окисления применение циклоферона обеспечивало нормализацию содержания АКТГ и кортизола, рост в 3 раза уровня ТТГ [17]. У детей с высокой интенсивностью свободнорадикального окисления (неосложненные ОРЗ) применение циклоферона приводило к нормализации уровня кортизола, поддержанию на границе нижней нормы концентрации ТТГ и Т3. При бронхолегочных осложнениях на фоне высокой интенсивности СРО под влиянием циклоферона нормализовался уровень кортизона, активность АКТГ повышалась в 2 раза, снижался в 3 раза уровень соматотропного гормона (СТГ). При этом циклоферон «обеспечивал» легкое течение заболевания без развития осложнений, быстрое купирование симптомов инфекции (лихорадки и интоксикации) [17].
12,5% раствор циклоферона применялся и при вакцинации часто болеющих детей (в возрасте 1,76 + + 0,35 года) с рецидивирующими заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей дивакциной против кори и паротита [17]. В 91,5% случаев течение поствакцинального периода было гладким. Иммунологические изменения проявлялись увеличением числа CD 16+, что обеспечило гладкое течение вакцинального процесса, и возрастанием CD25+ клеток, что определило интенсивность антителообразования при ревакцинации. Снижение ЦИК и увеличение количества CD95+ клеток привело к подавлению аутоиммунных механизмов, которые являются причиной поствакцинальных осложнений.
Включение циклоферона в состав комплексной терапии серозных менингитов приводило к быстрому исчезновению клинических симптомов, способствовало снижению содержания маркеров воспаления в ЦСЖ, крови. Под влиянием циклоферона сокращалась продолжительность симптомов интоксикации и менингеального синдрома при асептическом менингите, обеспечивалась более быстрая санация ликвора, стабилизировался уровень цитокинов (IFN-гамма и IL-4), играющих важную роль в формировании ранней и полноценной противовирусной защиты организма. При вирусных энцефалитах у детей, получавших циклоферон, наблюдался регресс очаговой неврологической симптоматики, в случае раннего начала терапии формировался минимальный органический дефицит. У больных с бактериальным менингитом, получавших циклоферон, обратное развитие субдурального выпота происходило на фоне консервативной терапии, тогда как у детей, получавших стандартную терапию, в половине случаев приходилось прибегать к дренированию субдурального пространства [28, 29].
В структуре заболеваний органов пищеварения доминируют воспалительные поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (хронический эзофагит, гастродуоденит, гастрит). Школьники с верифицированными заболеваниями ЖКТ, а также с жалобами гастроэн-
терологического характера имеют высокий риск активации герпесвирусной инфекции. Дети школьного возраста с хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, ассоциированными с хронической ВПГ-инфек-цией, нуждаются в проведении курсов этиотропного противовирусного лечения. При этом ацикловир в сочетании с циклофероном обеспечивал снижение (в 2,5 раза) длительности обострений заболеваний ЖКТ, а в 4 раза — титров противогерпетических антител, способствуя ликвидации инфекционного процесса и сохранению ремиссии [8].
Исследованиями Ошевой Т. М. [30] показано, что применение циклоферона в комбинации с питательной смесью «нутрикомп адн браун», обогащенной пребиоти-ками, у детей с патологией верхних отделов органов пищеварения нормализует кислотообразующую функцию желудка. У детей с гастродуоденальной патологией (язвенная болезнь), хронические и эрозивные гастродуоде-ниты), (по данным Ботвиньева О. К. и др. [28]) при использовании циклоферона эффективность лечения увеличилась на 20%. Наблюдалось купирование болевого абдоминального синдрома, исчезновение изжоги, рубцевание язв, заживление эррозий, уменьшение воспалительных явлений в гастродуоденальной зоне. Обострение заболевания ЖКТ у лиц, получавших циклоферон, наблюдалось в 6 против 18,5% случаев в группе сравнения [18, 30].
Этиотропная терапия вирусных кишечных инфекций у детей остается не достаточно разработанной. Включение циклоферона в терапию при ротавирусной кишечной инфекции [37] привело к формированию более легких форм заболевания и укорочению продолжительности основных клинических его проявлений (интоксикации, лихорадки, катаральных явлений, диареи, болей в животе, метеоризма). У детей, получавших циклоферон, отмечено снижение (в 7,1 раз) концентрации ротави-русного антигена на фоне стимуляции (в 2,9 раза) выработки противовирусных антител, обеспечивших выздоровление.
Применение циклоферона (10 мг/кг в/м 1 раз в сутки курсом 2—3 дня) у больных ротавирусной инфекцией приводило к укорочению острого периода, достоверному увеличению концентрации а- и у-ИНФ, а также стимуляции синтеза специфических антител против ротави-руса. Назначение циклоферона, стимулирующего выработку а-ИНФ, было эффективным как у детей с низким антительным ответом в первые дни заболевания за счет стимуляции системного и локального антителообразова-ния, так и у больных с высоким уровнем антител посредством стимуляции интерфероногенеза. В период рекон-валесценции ротавирусный антиген выявлялся лишь в 9,3% случаев, в контроле — у 40% больных. Клиническая эффективность циклоферона при ротавирусной инфекции установлена и при использовании его в таблет-
ках по схеме: 1, 2, 4, 6, 8 дни в возрастных дозировках [17, 32, 31].
Среди бактериальных кишечных инфекций особое внимание привлекают шигеллы, обладающие высокими инвазивными и патогенными характеристиками. В настоящее время доминируют штаммы Флекснер 2а и 3а, обусловливающие преобладание среднетяжелых и тяжелых форм инфекции, при этом наблюдается выраженный интоксикационный синдром, формируется длительное бак-териовыделение. Тихомирова О. В. и др. [18] включали в комплексную терапию при шигеллезе у детей циклофе-рон. У 12,8% больных, получавших только антибактериальную терапию, продолжалось повторное выделение возбудителя. После применения у этих детей циклоферо-на наблюдалась 100% санация организма от возбудителя. У больных с дизентерией и сальмонеллезом, получавших циклоферон, микробиологическая санация наступала в 90,3% случаев [17, 31]. Уже на 3 день у 86% больных полностью исчезали проявления токсикоза. Нормализация стула и клиническое выздоровление на 5—6 день наступило у 89% (в группе сравнения — у 20%), а на 7—8 день — у всех больных регистрировались клиническое выздоровление и полная санация от возбудителя. На 7—10 день от начала лечения отмечалось увеличение индигенной анаэробной и факультативно-анаэробной микрофлоры, элиминация условно-патогенной микрофлоры. Выявлялось достоверное увеличение уровня неспецифического секреторного IgA в копрофильтрате.
В острый период дизентерии Флекснера включение циклоферона в комплексную терапию способствовало активация иммунного ответа. Повышались уровень CD8+ и CD20+-лимфоцитов, активация продукции IgA и IgM. Циклоферон оказывал стимулирующее влияние на клеточное звено иммунитета, о чем свидетельствовал более высокий уровень бласттрансформации лимфоцитов на фитогемагглютинин у детей, получавших препарат. При использовании циклоферона у у всех больных с дизентерией Флекснера имело место гладкое течение заболевания, отсутствие повторного бактериовыделения. При обычной же терапии 12,8% больных выделяли шигеллы повторно.
При изучении клинико-иммунологических особенностей иерсиниозной инфекции установлено [17, 31], что у больных с острым течением в фазу реконвалесценции в фенотипическом составе лимфоцитов выявлено только увеличение числа В-лимфоцитов, а повышенное содержание CD25+ и CD95+ лимфоцитов сопряжено с высокой пролиферативной активностью Т-лимфоцитов. Острое течение характеризовалось ранним и высоким антительным ответом. Прогностически неблагоприятными в отношении негладкого течения были малосимптомные варианты заболевания, начало инфекции с изолированного абдоминального синдрома или с поражения печени. Включение индуктора интерферона— циклоферона (6—10мг/кг
per os 1 раз в сутки в 1, 2, 4, 6 и 8 дни) в терапию острых форм псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниоза приводило к сокращению продолжительности основных клинических симптомов и предупреждало развитие негладкого течения заболевания.
Краснова Е. И. [17] показала целесообразность применения циклоферона в комплексной коррекции дисбиоза кишечника у детей раннего возраста (уровень микрофлоры кишечника восстановился до нормы у 95% леченных циклофероном пациентов, а число условно-патогенной микрофлоры сократилось в 12 раз).
Острый перитонит представляет серьезную хирургическую проблему. Частота перитонита при остром аппендиците в детском возрасте составляет от 6 до 50%. Сохраняется возможность летального исхода (0,7—23%) в зависимости от возраста и достаточно высокий (до 30%) риск развития послеоперационных осложнений. Белякова А. В. (2006) провела коррекцию нарушений иммунитета у детей с распространенным аппендикулярным перитонитом, используя циклоферон. У больных, получавших циклоферон, наблюдалось устранение дефектов Т-кле-точного звена иммунитета, уменьшение степени эндогенной интоксикации и послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений в 5,2 раза. Из послеоперационных осложнений (36,5%) у больных, получавших терапию антибиотиками, наиболее часто встречались инфильтрат брюшной полости (7%), воспалительный инфильтрат области послеоперационной раны (8,3%), спаечная непроходимость и продолжающийся перитонит (по 5,9%), абсцесс брюшной полости ( 4,7%). В группе больных, получавших циклоферон, лишь в 5,9% случаев выявлен воспалительный инфильтрат в области послеоперационной раны [33].
Горячевой Л. Г. и др. [34] показано, что у детей в возрасте от одного года до 3 лет, больных хроническими вирусными гепатитами (ХВГ), независимо от этиологии гепатита, при любой степени цитолитической активности выявлялся дефицит Т-клеток с фенотипами CD3+, CD4+, CD8+, повышенный синтез IgM, угнетение продукции ци-токинов (IL-8, IFN-а), при активации синтеза IL-1 ß и TNF-а, а также IL-4. В фазе умеренной активности ХВГ регистрировалось повышение индекса CD4/CD8 за счет превалирования Т-клеток CD4+, повышенный синтез IgG, сниженная продукция IgA и инверсия индекса IFN-y/IL-4, обусловленная активацией продукции IL-4 и указывающая на наличие иммунного ответа типа Th2. Циклоферон при хроническом гепатите В способствовал значительному снижению (в 4,1 раза) уровня TNF-альфа, повышению (в 7,1 раза) уровня интерферона-гамма, а также уровня интерферона-альфа в 20 раз. Положительный клинический эффект от применения циклоферона у больных с ХВГ обеспечивался за счет выраженной продукции ИФН-гам-ма и ИЛ-1.
В заключение необходимо отметить, что низкая токсичность циклоферона, широкий спектр биологической
активности, особенно наличие иммуномодулирующей активности, хорошая растворимость в биологических жидкостях и способность легко выводиться из организма привлекают внимание все большего числа клиницистов, желающих применять при различных инфекционных заболеваниях этот препарат.
Таким образом, циклоферон занимает достойное место в комплексном лечении различных патологических состояний, способствуя улучшению качества медицинской помощи детскому населению.
Литература:
1. Григорян С. С. Индукторы интерферона: итоги и перспективы // Интерферону — 50 лет. Материалы конференции. — М., 19— 20 ноября 2007 г. — С. 66—72.
2. Ершов Ф. И., Романцов М. Г. Антивирусные средства в педиатрии. — Москва, 2005. — С. 112—132.
3. Ершов Ф. И., Киселев О. И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). — Москва, 2005. — С. 211—21 9.
4. Иммунология и аллергология / Под ред. А. А. Воробьева, А. С. Быкова, А. В. Караулова. — М., 2006. — С. 99—102.
5. Иммуномодуляторы с противовирусной активностью /Учебное пособие с грифом УМ0-639-2004 под ред. М. Г. Романцова. — Москва, 2005. — 74 с.
6. Дранник Г. Н. Иммунотропные препараты // Клиническая иммунология и аллергология. — Москва. — 2003. — С. 320—391.
7. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. Иммуномодуляторы // Клиническая фармакология под ред. В. Г. Кукеса. — М., 2004. — С. 520— 533.
8. Шабашова Н. В. Иммунотропные средства //Лекции по клинической иммунологии. — Санкт-Петербург, 2002. — С. 105— 120.
9. Юшков В. В. Иммунокорректоры. — Екатеринбург, 2002. — 255 с.
10. Эффективность циклоферона при проведении экстренной профилактики ОРВИ в организованных коллективах: Методические рекомендации для врачей / А. А. Шульдяков, С. В. Пет-ленко, М. Г. Романцов, Т. В. Сологуб. — Санкт-Петербург, 2007. — 16 с.
1 1. Кетлинский С. А., Симбирцев А. С. Цитокины. — Санкт-Петербург, 2008. — С. 23—46.
12. Железникова Г. Ф. Варианты иммунопатогенеза острых инфекций у детей / Г. Ф. Железникова, В. В. Иванова, Н. Е. Монахова. — Санкт-Петербург, 2007. — С. 45—80.
13. Вершинина Е. Н. Терапевтическая коррекция иммунных расстройств при респираторных заболеваниях у детей с герпесви-русным инфицированием: Информационно-методическое письмо для врачей / Е. Н. Вершинина, В. В. Иванова, Л. В. Говорова. — Санкт-Петербург, 2007. — 26 с.
14. Минаева Н. В. Особенности аллергической патологии у детей с синдромом нарушения противоинфекционной защиты: Авто-реф. дисс. ... д.м.н. — Пермь, 2006. — 44 с.
15. Москалева Е. В. Циклоферон при ВИЧ-инфекции у детей с перинатальным инфицированием / Е. В. Москалева, С. В. Смирнова, А. Г. Петрова. — Санкт-Петербург, 2008. — 24 с.
16. Романцов М. Г. Противовирусные и иммунотропные препараты в детской практике / М. Г. Романцов, Л. Г. Горячева, А. Л. Коваленко. — Санкт-Петербург. — 120 с.
17. Противовирусная терапия инфекционных болезней детского возраста // Сб. научных статей. — М., 2006. — 79 с.
1 8. Применение циклоферона в педиатрической практике // Сб. научных статей. — Санкт-Петербур, 2005. — 96 с.
1 9. Селькова Е. П. Профилактика респираторных заболеваний в период эпидемического подъема. — Москва, 2003. — 30 с.
20. Применение циклоферона для экстренной профилактики ОРВИ в организованных детских и подростковых коллективах: Методические рекомендации № 23 Департамента здравоохранения Москвы под редакцией Е. А. Дегтяревой. — М., 2008. — 24 с.
21. Романцов М. Г. Рациональная фармакотерапия часто болеющих детей / М. Г. Романцов, В. В. Ботвиньева, О. Г. Шульдяко-ва. — Санкт-Петербург, 2006. — 115 с.
22. Романцов М. Г., Сологуб Т. В. Экстренная неспецифическая профилактика и лечение гриппа и ОРВИ: Лекция для врачей. — Санкт-Петербург, 2008. — 42 с.
23. Романцов М. Г., Ботвиньева В. В. Практика педиатра. Циклофе-рон. — Санкт-Петербург, 2005. — 14 с.
24. Терапевтическая эффективность индукторов синтеза интерферона при бронхиальной астме у детей, страдающих частыми острыми респираторными вирусными инфекциями / И. И. Ба-лаболкин и др. // Мат. IV Конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение)». — Москва, 2005. — С. 28.
25. Гаращенко М. В. Новые технологии в медикаментозной профилактике острых респираторных заболеваний у детей школьного возраста в условиях мегаполиса: Автореф. дисс. ... к.м.н. — Москва, 2007. — 21с.
26. Королева Е. Г. Терапия респираторной микоплазменной инфекции у детей с отягощенным преморбидным фоном. — Санкт-Петербург, 2007. — 14 с.
27. Краснова Е. И. Особенности иммунного ответа при инфекционном мононуклеозе и подходы к иммуномодулирующей терапии // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова. — 2005.— №1.— С. 76—82.
28. Назарочкина О.В ., Харченко Г. А. Вирусные менингиты у детей. Коррекция циклофероном нарушений в системе иммунитета: Информационно-методическое письмо для врачей. — Санкт-Петербург, 2008. — 22 с.
29. Серозные менингиты у детей: Сборник статей. — Санкт-Петербург, 2007. — 30 с.
30. Ошева Т. М. Воспалительные заболевания верхних отделов пищеварительного тракта у детей: Информационно-методическое письмо для врачей. — Санкт-Петербург, 2007. — 24 с.
31 Тихомирова О. В. Ротавирусная инфекция. Особенности клинического течения и тактика терапии: Учебное пособие. — Санкт-Петербург, 2005. — 80 с.
32. Михайлова Е. В. Применение препарата циклоферон в комплексной терапии кишечных инфекций ротавирусной этиологии у детей / Е. В. Михайлова, Д. Ю.Левин // Мат. III Конгр. педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей». — М., 2004. — С. 154—156.
33. Белякова А. В. Нарушения иммунитета и их коррекция у детей с распространенным апендикулярным перитонитом: Автореф. дисс.....к.м.н. — Челябинск., 2006. — 21с.
34. Романцов М. Г. Современные медицинские технологии в лечении хронических вирусных гепатитов // М. Г. Романцов, Л. Г. Горячева, А. А. Коваленко // Противовирусные и иммунотропные препараты в детской практике. — Санкт-Петербург, 2008. — С. 100—112.
