CC BY
115
168 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА '7 (83) октябрь 2014 г.
УДК 616.988.7:616.921.5-08:615.035.1
л.м. алимбарова
НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского МЗ РФ, 123098, г. Москва, ул. Гамалеи, д. 16
Применение Циклоферона при лечении и профилактике гриппа и ОРВИ (клинический обзор)
Алимбарова л.М. — кандидат медицинских наук, доцент, ведущий научный сотрудник, тел. (499) 190-30-40, e-mail: virology@mail.ru
В работе представлены результаты применения низкомолекулярного индуктора интерферона — препарата Циклофе-рон при лечении и профилактике гриппа и других ОРВИ у взрослых и детей. Применение Циклоферона корригирует дисбаланс в активности иммунной системы, сокращает время болезни, препятствует активации бактериальной инфекции, предотвращает развитие осложнений, снижает частоту возникновения случаев гриппа и других ОРВИ. Ключевые слова: острые респираторные инфекции, грипп, индукторы интерферона, Циклоферон.
l.m. alimbarova
Ivanovskiy Scientific Research Institute of Virus Science of the MH of RF, 16 Gamalei St., Moscow, Russian Fedration, 123098
Application of Cycloferon for treatment and prevention of influenza and ARVI (clinical review)
Alimbarova L.M. — Cand. Med. Sc., Associate Professor, Leading Researcher Associate, tel. (499) 190-30-40, e-mail: virology@mail.ru
The work presents the results obtained using low molecular interferon inducer — Cycloferon for treatment and prevention of influenza and ARVI in adults and children. Application of Cycloferon corrects the imbalance of immune system activity, cuts the time of illness, prevents activation of bacterial infections, prevents the development of complications, reduces the incidence of flue cases and other ARVI.
Key words: acute respiratory infections, flue, interferon inducers, Cycloferon.
Острые респираторные инфекции (ОРИ) являются одной из наиболее значимых медицинских и социально-экономических проблем. ОРИ — это группа полиэтиологичных инфекционных заболеваний, вызываемых более чем 200 возбудителями, обладающими выраженным тропизмом к эпителию слизистой оболочки дыхательных путей, среди которых ведущая роль принадлежит вирусам [1, 7]. В последние годы в структуре ОРИ вирусной этиологии преобладают заболевания, обусловленные ринови-русами (30-50%), вирусами парагриппа (16-18%), коронавирусами (15%), аденовирусами (10-16%), вирусами гриппа (5-15%), вирусами простого герпеса (2,1-16%), бокавирусом (hBoV) (1,5-8,2%). Заболевания, обусловленные респираторно-син-цитиальным вирусом (РСВ) (6,4%), метапневмови-русом, энтеровирусами (<5%), встречаются значительно реже. Микст-инфекция, обусловленная двумя и более респираторными вирусами, выявляется у 33-52,2% пациентов [5, 7]. Ежегодно заболеваемость ОРВИ превышает суммарную заболеваемость всеми остальными инфекциями. В России в период
эпидемии регистрируется около 27,3-41,2 млн случаев ОРВИ (в т.ч. в Москве — более 2 млн) [1, 7]. Высокая частота заболеваемости ОРВИ объясняется многообразием этиологических факторов, легкостью передачи (воздушно-капельный путь), высокой контагиозностью и изменчивостью возбудителей, нестойкостью иммунитета после перенесенного заболевания.
Кроме того, ОРВИ и грипп способствуют обострению хронических легочных заболеваний (бронхиальная астма, хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких), а также ухудшают течение атеросклероза и ишемической болезни сердца. Частое развитие при гриппе и в ближайший постинфекционный период инфарктов миокарда, инсультов и других тяжелых осложнений сосудистой патологии обусловлено поражением эндотелия сосудов [1, 7].
Диагностика ОРВИ основана на совокупности кли-нико-эпидемиологических данных. Однако из-за сходства клинических проявлений диагностировать ОРВИ только клинически, особенно в межэпидеми-
1инфЕЩи0нны Е Б оле зни. антимикробная терапи я
ческий период гриппа или при микст-инфекции, достаточно трудно. В связи с этим необходимо проведение своевременной лабораторной диагностики с выяснением этиологии заболевания. Для идентификации возбудителей ОРВИ широко применяется метод прямой иммунофлуоресценции, метод ПЦР, экспресс-методы [1, 7]. Результаты идентификации обуславливают, в свою очередь, выбор тактики лечения, с использованием этиотропных, патогенетических или симптоматических средств.
В патогенезе ОРВИ и гриппа большое значение имеет развитие состояния интерферонового дефицита [1, 7]. Интерфероны (ИФН - а, в, y) являются цитокинами, обладают антивирусным, иммунорегу-ляторным, антипролиферативным эффектами, стимулируют фагоцитоз, активность NK-клеток, ингиби-руют активность провоспалительных цитокинов (ин-терлейкина-8 и фактора некроза опухоли —фНо), в связи с чем оказывают противовоспалительное действие. Под влиянием ИФН в клетках организма синтезируются ферменты, которые тормозят образование вирусных белков, расщепляют вирусные РНК и таким путем тормозят репродукцию вирусов. Благодаря указанным механизмам действия ИФН и его индукторы относятся к важнейшим патогенетическим методам лечения ОРВИ и гриппа. Тем не менее, применение ИФН сопровождается развитием ряда побочных эффектов, ограничивающих их использование.
Лишены таких недостатков индукторы ИФН, представителями которых являются различные по химической природе вещества природного и/или синтетического происхождения [1, 2, 7]. Имея основные свойства ИФН, индукторы не обладают антигенно-стью, даже при однократном введении обеспечивают длительную циркуляцию синтезированных цитокинов на терапевтическом уровне. Стимулированный ими синтез эндогенного ИФН находится под контролем интерлейкинов и белков-репрессоров и не вызывает гиперинтерферонемии и развития связанных с ней побочных эффектов. Стоимость лечения индукторами ИФН существенно ниже, чем лечение экзогенными ИФН. Однако при назначении индукторов ИФН следует учитывать, что у пациентов ответ системы интерфероногенеза на их введение индивидуален, варьирует по силе и времени ответа. Длительный прием индукторов ИФН, больше рекомендованного, может приводить к гипореактивно-сти системы интерфероногенеза [3].
Среди индукторов интерферонов в терапии ОРВИ и гриппа широко применяется синтетический низкомолекулярный индуктор интерфероногенеза Ци-клоферон (ООО «НТФФ «Полисан») [2, 5, 6]. Ци-клоферон (меглюмина акридонацетат) является производным акридинуксусной кислоты, обладает широким спектром биологической активности: иммуномодулирующим, противовоспалительным, противовирусным действиями, а также эффективностью в отношении бактерий и простейших. В соответствии с международной классификацией лекарственных средств препарат относится к группе иммуностимулирующих средств (код АТХ — L03AX). При введении в организм Циклоферон индуцирует синтез раннего эндогенного ИФН а/р-типа. Основными клетками — продуцентами интерферона после введения Циклоферона являются макрофаги, Т- и В-лимфоциты. По данным ряда авторов, Цикло-ферон обладает прямым и опосредованным (через выработку ИФН) иммунотропным эффектом [2, 4-6]. Циклоферон активирует Т-лимфоциты и NK-клетки,
нормализует баланс между CD4+- и CD8+-клетка-ми, снижает уровень В лимфоцитов в периферической крови, но повышает синтез высокоаффинных антител, а также синтез и активность ИФН-а. Препарат повышает уровень ИФН в органах и тканях, содержащих лимфоидные элементы: в слизистой тонкого кишечника, селезенке, печени, легких, активирует стволовые клетки костного мозга, стимулируя образование гранулоцитов, преодолевает гематоэнцефалический барьер. Кроме того, Циклоферон® активирует фагоцитоз, способствует повышению чувствительности нейтрофилов к другим иммунокорректорам и экспрессии антигенов. Он является индуктором синтеза мРНК для ИФН^, интер-лейкинов 1, 2, 6, индуцирует смешанный (Т1п1/Т1п2) тип иммунного ответа [2, 5]. Циклоферон® может оказывать корригирующее действие при вторичных иммунодефицитных состояниях, а также повышать неспецифический иммунитет, устойчивость организма к широкому спектру патогенов [2, 4-7].
Отличительным преимуществом Циклоферона по сравнению с другими синтетическими препаратами является низкая токсичность, быстрое проникновение в кровь, низкий уровень связывания с белками сыворотки, высокая биодоступность в органах, тканях, биологических жидкостях организма, отсутствие метаболического расщепления в печени и кумулирования в организме. Препарат сочетается с симптоматическими препаратами, вакцинами, хи-миопрепаратами, препаратами интерферона, усиливая действие последних и уменьшая побочные эффекты от их применения.
В клинических многоцентровых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях была доказана фармакотерапевтическая эффективность и безопасность Циклоферона при лечении гриппа и ОРВИ у взрослых и детей старше (в том числе, у лиц часто болеющих, с соматической патологией, с хроническими и рецидивирующими вирусными и бактериальными инфекциями, у больных с вторичными иммунодефицитными состояниями) [2, 4-6].
При использовании Циклоферона у больных различного возраста, в том числе с отягощенным пре-морбидным фоном, наблюдается значительное уменьшение выраженности основных симптомов (интоксикации, температуры, катаральных явлений, головной боли), а также сокращение в среднем на 30-50% продолжительности заболевания [2, 4-6]. Улучшение клинической симптоматики и общего самочувствия сопровождается достоверным улучшением иммунологических показателей: усилением фагоцитирующей активности нейтрофилов, моноцитов и макрофа-гальных клеток, повышением продукции цитокинов (увеличением секреции эндогенного ИФН-а), снижением уровня ФНО [2, 4-6]. Многочисленными наблюдениями было показано, что назначение препарата больным, в том числе с хроническими соматическими заболеваниями (бронхиальная астма, ИБС, лейкоз), позволяет снизить у них в среднем в 3,5-9,7 раз риск развития постгриппозных осложнений (синуситов, бронхитов, пневмоний) [2, 6]. При назначении препарата 522 больным со среднетяжелой формой гриппа осложнения в виде пневмонии были отмечены только в 2,2% случаев, в то время как у пациентов, получавших симптоматическую терапию, осложнения в виде пневмонии, бронхита, ангины, гайморита были зарегистрированы в 21,4% наблюдений.
Назначение Циклоферона у больных ОРВИ и гриппом со стандартными симптоматическими средствами усиливает эффективность их действия, позво-
РЗНИ"АИТИМИКР0БНАЯТЕРАПИЯ
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛ
170 ^ ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
'7 (83) октябрь 2014 г.
ляет использовать более низкие дозы препаратов и уменьшить вероятность возникновения побочных эффектов, приводит к уменьшению длительности острого периода, включая симптомы лихорадки, головную боль, кашель, ринит.
По результатам проведенных исследований Ци-клоферон был включен в Федеральный стандарт лечения больных гриппом, включая грипп, идентифицированный как грипп птиц (приказ Минздрав-соцразвития России № 460 от 07.06.2006), а также в «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств» (распоряжение Правительства РФ № 376-р от 29.03.2007). Следует отметить, что Циклоферон безопасен при допинг-контроле и может быть использован в процессе учебно-тренировочного цикла у спортсменов (Экспертное заключение антидопингового центра № S346S от 27.12.2007).
В настоящее время ВОЗ рекомендовано проведение экстренной неспецифической и сезонной профилактики ОРВИ и гриппа [1, 7]. Экстренная профилактика показана в период эпидемии гриппа лицам, находящимся в контакте с больными в семье (внутриочаговая профилактика) или в коллективе (внеочаговая профилактика), и предусматривает применение препаратов немедленного действия на возбудителей инфекции, каким обладают противовирусные химиопрепараты, интерфероны, быстродействующие индукторы ИФН. Продолжительность внутриочаговой профилактики колеблется от 2-х дней при прекращении контакта с источником инфекции до 5-7 дней и более, если больной не изолирован и контакт с ним не прекращен. Внеочаговая или плановая профилактика проводится в период эпидемического подъема заболеваемости ОРВИ или эпидемии гриппа в коллективах или среди людей, не привитых от гриппа. Длительность внеочаговой профилактики составляет 2-6 и более недель. Экстренная профилактика гриппа особенно показана лицам из групп риска, у которых высок риск развития осложнений и неблагоприятных исходов заболевания. Сезонная профилактика предусматривает использование препаратов иммунотропного действия, стимулирующих неспецифическую активность организма.
Весьма перспективным и эффективным препаратом для экстренной профилактики ОРВИ и гриппа у взрослых и детей является Циклоферон [4-6]. Эффективность применения препарата в организованных коллективах в период повышенного подъема заболеваемости ОРВИ и гриппа доказана в рамках многоцентровых рандомизированных, контрольно-сравнительных, постмаркетинговых исследований, включая клинико-эпидемиологические исследования с участием 22 510 человек.
Установлено, что Циклоферон в таблетированной форме в период неустойчивой эпидемической ситуации снижает уровень заболеваемости ОРВИ в 2,4 (с 206.9 до 85.6%о) - 4,9 раз, а при возникновении заболевания изменяет степень тяжести инфекционного процесса в сторону преобладания легких форм заболевания, отсутствия тяжелых форм [4-6]. Индекс эффективности препарата составляет 2,9-4,9; показатель защищенности — 62,8-79,8% (материалы многоцентровых исследований). Осложненные формы наблюдаются у 1,5% заболевших, получавших Циклоферон, и у 10,5% пациентов, не получавших препарат.
С целью экстренной профилактики ОРВИ и гриппа препарат рекомендован медицинскому персоналу в
стационарах, а также лицам из группы риска. Результаты использования Циклоферона (таблетки) с профилактической целью в период эпидемии 20092010 гг. у медицинских работников (возраст от 25 до 47 лет) Белгородской областной инфекционной больницы, постоянно находившихся в контакте с больными гриппом и ОРВИ, показали, что из 68 человек, находившихся под наблюдением в течение 8 недель, заболели только 16 (23,5%) [6]. Применение Циклоферона у военнослужащих по призыву первых 6 мес. службы в возрасте 18-19 лет привело к снижению у них в 2,26 раза заболеваемости по сравнению с контрольной группой. При использовании Циклоферона у сотрудников мЧс по схеме: в 1-й день — 600 мг, затем по 300 мг (2 таблетки) во 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17 и 20-й дни и по 600 мг еженедельно в остальные 8 месяцев, заболели 17% сотрудников МЧС, в то время как в группе сравнения — 50%. Профилактическое применение Цикло-ферона у больных с бронхиальной астмой позволило снизить частоту ОРВИ у 71% больных.
Интересными оказались результаты применения Циклоферона (таблетки) с целью экстренной профилактики у детей в организованных коллективах [4, 5]. Исследования, проведенные среди детей в возрасте 10-16 лет в осенне-зимний период 20012002 гг. показали целесообразность профилактического назначения Циклоферона. Профилактический курс приема препарата позволил снизить заболеваемость ОРВИ и гриппом в основной группе в 2,9 раза по сравнению с контрольной. Из 9299 детей, получавших Циклоферон, заболели только 3,9% детей, в то время как в контрольной группе — 11,5% детей из 6852. Показатель защищенности составил 58,3%. В другом исследовании, проведенном среди детей в возрасте 7-10 лет в зимний период 20022003 гг., было показано, что из 524 детей, получавших Циклоферон, заболели 5,5%, в то время как в контрольной группе детей, не получавших никаких препаратов — 39,3% из 731 ребенка. Индекс эффективности составил 7,1. Переносимость препарата была хорошей, побочных эффектов зарегистрировано не было. Полученные положительные результаты позволили ФГУ «ЦГСЭН» в городе Москве, Федеральной службе по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека рекомендовать Циклоферон в качестве средства экстренной неспецифической профилактики ОрЗ и гриппа в период повышенного подъема респираторной заболеваемости в детских и подростковых коллективах (приказ № 17/22-213 от 18.08.2003 г., приказ N 0100/7156-05-23 от 02.09.2005 г.).
В заключение необходимо подчеркнуть, что многолетний опыт использования Циклоферона показал, что данное лекарственное средство имеет патогенетически опосредованный механизм действия и оказывает выраженный терапевтический эффект. Препарат ослабляет симптомы ОРВИ и гриппа, сокращает время болезни, корригирует дисбаланс в активности иммунной системы, препятствует активации бактериальной инфекции, предотвращает развитие осложнений. Включение препарата в комплексную терапию ОРВИ и гриппа позволяет уменьшить потребность в назначении других лекарственных средств и снизить медикаментозную нагрузку на организм. Циклоферон обладает хорошим профилем безопасности и переносимости и может применяться как для лечения, так и для профилактики ОРВИ и гриппа в период сезонного и эпидемического подъема заболеваемости у взрослых и детей.
1ИНФЕЩИ0ННЫ Е Б 0ЛЕ ЗНИ. АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИ Я
ЛИТЕРАТУРА
1. Грипп и гриппоподобные инфекции, включая особо опасные формы гриппозной инфекции. Фундаментальные и прикладные аспекты изучения // Бюллетень проблемной комиссии под ред. В.И. Покровского, Д.К. Львова, О.И. Киселева, Ф.И. Ершова. — Санкт-Петербург: Роза мира, 2008. — 109 с.
2. Исаков В.А., Романцов М.Г., Каболова И.В., Ерофеева М.К., Во-дейко Л.П., Смагина А.Н. Эффективность Циклоферона® в терапии и профилактике гриппа и ОРЗ // РМЖ. — 2011. — № 23. — С. 1-8.
3. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А., Левко А.А. К вопросу о роли индивидуального подбора иммунокорректоров // Фарматека. — 2004. — С. 118-122.
4. Применение циклоферона для экстренной профилактики ОРВИ в организованных детских и подростковых коллективах // Методические рекомендации № 23 Департамента здравоохранения г. Москвы. — Москва, 2008. — 23 с.
REFERENCES
1. Gripp i grippopodobnye infektsii, vklyuchaya osobo opasnye formy grippoznoy infektsii. Fundamental'nye i prikladnye aspekty izucheniya [Influenza and influenza-like infections, including particularly dangerous form of influenza infection. Fundamental and applied aspects of the study]. Byulleten' problemnoy komissii, edit. by V.I. Pokrovskiy, D.K. L'vov, O.I. Kiselev, F.I. Ershov. Saint Petersburg: Roza mira, 2008. 109 p.
2. Isakov V.A., Romantsov M.G., Kabolova I.V., Erofeeva M.K., Vodeyko L.P., Smagina A.N. Efficiency Tsikloferona® in therapy and prevention of influenza and ARI. RMZh, 2011, no. 23, pp. 1-8 (in Russ.).
3. Malashenkova I.K., Didkovskiy N.A., Levko A.A. The role of individual selection immunomodulators. Farmateka, 2004, pp. 118-122 (in Russ.).
4. Primenenie tsikloferona dlya ekstrennoy profilaktiki ORVI v organizovannykh detskikh i podrostkovykh kollektivakh [Application tsikloferona for emergency prevention of SARS in organized child and adolescent teams]. Metodicheskie rekomendatsii N 23 Departamenta zdravookhraneniya g. Moskvy. Moscow, 2008. 23 p.
5. Романцов М.Г., Мельникова И.Ю., Смагина А.Н., Шульдяков А.А. Эффективность Циклоферона и оценка его безопасности при респираторных вирусных инфекциях у детей // Фундаментальные исследования. — 2012. — № 2. — С. 208-214.
6. Романцов М.Г., Сологуб Т.В., Петров А.Ю., Коваленко А.Л. Циклоферон в лечении и экстренной профилактике респираторных вирусных инфекций и гриппа // Рецепт. — 2011. — № 6 (80). — С. 59-65.
7. Руководство по вирусологии. Вирусы и вирусные инфекции человека и животных / Под ред. Д.К. Львова. — М.: МИА, 2013. — 1200 с.
8. Сухинин В.П., Зарубаев В.В. Защитное действие Циклоферона при экспериментальной гриппозной инфекции // Вопросы вирусологии. — 2000. — № 5. — С. 26.
9. Eaton S., Moss M. Острый респираторный дистресс-синдром. Секреты пульмонологии. Пер. с англ. — М.: Мед пресс-информ, 2004. — С. 488-493.
5. Romantsov M.G., Mel'nikova I.Yu., Smagina A.N., Shul'dyakov A.A. Efficiency Cycloferon and evaluation of its safety in respiratory viral infections in children. Fundamental'nye issledovaniya, 2012, no. 2, pp. 208-214 (in Russ.).
6. Romantsov M.G., Sologub T.V., Petrov A.Yu., Kovalenko A.L. TSikloferon in the treatment and prevention of emergency respiratory viral infections and flu. Retsept, 2011, no. 6 (80), pp. 59-65 (in Russ.).
7. Rukovodstvo po virusologii. Virusy i virusnye infektsii cheloveka i zhivotnykh, pod red. D.K. L'vova [Manual of Virology. Viruses and viral infections of humans and animals. Ed. D.K. Lvov]. Moscow: MIA, 2013. 1200 p.
8. Sukhinin V.P., Zarubaev V.V. Protective effect Cycloferon in experimental influenza infection. Voprosy virusologii, 2000, no. 5, p. 26 (in Russ.).
9. Eaton S., Moss M. Ostryy respiratornyy distress-sindrom. Sekrety pul'monologii. Per. s angl. [Acute respiratory distress syndrome. Secrets pulmonology. Translated from English]. Moscow: Med press-inform, 2004. Pp. 488-493.
