CC BY
12
ною з екстрофieю сечового Mixypa нормально! утримувально! функци ce4i залишаеться важким та непередбачуваним завданням. При первинних морфолопчних дослiдженнях не кожний сечовий мiхyр при його екстрофи мае можливосп для нормального росту.
ВИСНОВКИ
1. Незадовшьш результати первинно! пластики е негативним прогностичним фактором фор-мування утримувально! фyнкцi!.
2. Ультраструктурш дослiдження дали змогу
видшити групи пацiентiв, що вiдрiзняються по-тенцiалом росту сечового мiхyра.
3. Усшшна первинна реконстрyкцiя веде до зростання об'ему сечового мiхyра та формування утримання сечi. Невдала реконструкщя порушуе добрий потенцiал росту сечового мiхyра та формування нормально! утримувально! функци.
Подальше дослiдження дасть змогу запро-панувати певнi види хiрyргiчних та терапевтич-них втручань для кожно! iз форм ЕМ параметрiв.
СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ
1. Bender F., Montoya M., Quest A. F. Caveolae and caveolae-like membrane domains in cellular signaling and disease: identification of downstream targets for the tumor suppressor protein caveolin-1 // Biol. Res.- 2002.-Vol. 35, N2.-P.151-158.
2. Chan D. Y., Jeffs R. D., Gearhart J. P. Determinants of continence in the bladder exstrophy population: predictors of success? // Urology. - 2001. - Vol. 57, N.3. -P.774 -781.
3. Elbadawi A., Yalla S. V., Resnick N. M. Structural basis of geriatric voiding dysfunction. III. Detrusor overactivity // J. Urol.-1993.-Vol. 150,N4.-P. 1668-1676.
4. Elbadawi A., Yalla S. V., Resnick N. M. Structural basis of geriatric voiding dysfunction. II. Aging det-rusor: normal versus impaired contractility // J. Urol.-1993.- Vol. 150,N4.- P.1657-1668.
5. Elbadawi A., Yalla S. V. Resnick N. M. Struc-
tural basis of geriatric voiding dysfunction. I. Methods of a prospective ultrastructural/urodynamic study and an overview of the findings // J. Urol.-1993. - Vol. 150,N.4. -P. 1650-1657.
6. Elbadawi A. Pathology and pathophysiology of detrusor in incontinence // Urol. Clin. North. Am.-1995.-Vol. 22, N.2.-P. 499-511.
7. Orsola A., Estrada C., Retik A. Growth and stretch response of human exstrophy bladder smooth muscle cells: molecular evidence of normal intrinsic function // BJU International.-2005.-Vol 95, N.1.-P.144-148.
8. Razani B., Woodman S. E., Lisanti M. P. Caveolae: from cell biology to animal physiology // Pharmacol. Rev.-2002.- Vol. 54, N 2.-P. 431-450.
9. Yerkes E. B., Adams M. C., Brock J. W. How well do patients with exstrophy actually void? // J. Urol.-2000.- Vol. 164, N.3.-P. 1044-1052.
♦
УДК 616.831-005.4-036.11-085
С.М. Втичук1, В. О. Мохнач1, В.Ю. Крилова1, Т.1.1лляш\ М.М. Прокотв1 П.П. Утч1, Л.М. Трепет2
Нацюналъний медичний умверситет1 м.Кшв
Центральна мюъка ^мчна лжарня2, м.Кшв
Ключовi слова: iшемiчний тсулът, ^нка, гемодинамжа, перекисне окиснення лiпiдiв, антиоксидантний захист, л^вання, мшдронат Key words: ischemic stroke, clinical picture, hemodynamics, lipid peroxidation, antioxidant defense, treatment, mildronat
КЛ1Н1КО-ГЕМОДИНАМ1ЧН1 ЕФЕКТИ ТА АНТИОКСИДАНТНА АКТИВН1СТЬ ПРЕПАРАТУ М1ЛДРОНАТ У ГОСТРОМУ ПЕР1ОД1 1ШЕМ1ЧНОГО 1НСУЛЬТУ
Резюме. Цель исследования - изучить клиническую и гемодинамическую еффективность и антиоксидантное действие препарата милдронат в лечении больных с острым ишемическим инсультом. В исследование были включены 53 пациента, которым назначали лечение с использованием милдроната. В группу анализа эффективности препарата не включали больных с лакунарным [7] и малым кортикальным инсультом [5]. Поэтому основную группу составили 42 пациента с атеротром-ботическим, кардиоэмболическим и гемодинамическим подтипами ише-мического инсульта средней степени тяжести и тяжелыми нарушения-
ми. В контрольную группу вошли 45 больных аналогичной тяжести состояния, которым назначали только традиционную терапию. Проведенное исследование по методике случай-контроль показало, что комплексная терапия с использованием милдроната достоверно увеличивала степень регресса неврологических функций, нормализовала параметры мозговой гемодинамики, вызывала положительные изменения в системе перекисного окисления липидов, повышала активность системы антиоксидантной защиты. Таких клинико-гемодинамических и биохимических изменений у больных, которые получали традиционную терапию, не отмечалось. Результаты испытаний подтверждают ан-тиишемические и антиоксидантные свойства препарата милдронат, что дает основания включать его в программу лечения больных с острым ишемическим инсультом.
Summary. The aim of the research was to study clinical and hemodynamic efficacy and antioxidant influence of the medication Mildronat in the treatment of patients with acute ischemic stroke. The study involved 53 patients who underwent treatment with the use of Mildronat. The patients with lacunal and light cortical stroke were not included in the research group. The main group consisted of 42 patients with atherothrombotic, cardioembolic and hemodynamic subtypes of the ischemic stroke of moderate gravity and serious disorders. A control group included 45 patients of the analogous gravity state who received only traditional therapy. The conducted research based on the event-control method showed that complex therapy with the use of Mildronat truly increased regression degree of neurological functions, normalized characteristics of the cerebral hemodynamics, caused positive changes in the system of lipid peroxidation, increased the potency of the system of antioxidant defense. Such clinico-hemodynamic and biochemical changes were not observed in patients who received traditional therapy. The results of the research acknowledge antiischemic and antioxidant characteristics of the preparation Mildronat. This gives grounds to include Mildronat in the program of acute ischemic stroke treatment.
Вщомо, що у разi розвитку гостро! церебрально! шеми та зменшення мозково! перфузи нижче нижнього iшемiчного порогу енергетич-ного ураження нейрошв iз кровотоком <10 мл на 100 г за 1хв. виникае зниження продукци високо-енергетичних фосфапв (АТФ) у мггохоц^ях i порушення функцп юнних насошв енергозалеж-них кттинних i субкттинних мембран, яю тдтримують юнний гомеостаз. Це зумовлюе низку патобiохiмiчних порушень: масивне над-ходження усередину клггин юшв кальщю, натрда, хлору iз внутршньокттинних депо i позаклiтинного простору; пригнiчення метабо-лiзму в мiтохондрiях, активацiю пероксидного окиснення лшщв i вивiльнення вшьних ради-калiв. Надлишкове накопичення в кл^инах каль-цiю i рiзке посилення окиснювального процесу зумовлюе синтез оксиду азоту (N0), порушення балансу мiж продукуванням агресивних молекул кисню (вшьних радикалiв) та здатнiстю системи антиоксидантного захисту !х елiмiнувати призво-дить до розвитку оксидантного стресу клггин (Ри181пеШ W.A., 1992).
Взаемодiя надлишку кальцiю з оксидом азоту та ензимною системою спричиняе активащю внутрiшньоклiтинних ферментiв, гiдролiз фосфо-
86
лшдав клiтинних мембран до вшьних жирних кислот. Каскад цих перетворень зумовлюе над-лишкову продукцiю високореактивного супер-оксидрадикалу (О2-), пероксинiтриту, продукпв метаболiзму (простагландини, тромбоксан-А2, простациклiн, лейкотрiени, лiпоперекиси, проза-пальнi цитокiни), що призводить до ослаблення захисних систем оргашзму. Основними мше-нями вшьнорадикального ураження у такому разi е пошкодження i розщеплення внутршньокт-тинних структур (ДНК, бшюв, фосфолiпiдiв), руйнування цитоскелету (Kent T. A. et al., 2001).
Ушкоджувальна дiя токсичних вiльних ради-калiв проявляеться i в разi реперфузн поза межами «терапевтичного вшна» ранiше iшемiзованоl дiлянки мозку. За таких умов виникае подальша активацiя вiльнорадикального окиснення, накопичення реактивних форм кисню, основною мшенню яких е капшярний ендотелiй, що зумовлюе пошкодження гематоенцефалiчного бар'еру (ГЕБ), посилення вазогенного набряку мозку та виникнення геморапчно! трансформацн шфарк-ту (Wu S. et al., 1997; Yamasaki Y. et al., 1997). Отже, реперфузiя не завжди бувае корисною для iшемiзованоl тканини мозку.
Описаний каскад патобiохiмiчних i молеку-
Ш'И
лярних реакцш, що складають основу окисню-вального стресу, е однieю з ключових ланок ура-ження нейрошв iшемiзовано! тканини мозку. Звичайно, в органiзмi iснуе i фiзiологiчна анти-оксидантна система, яка протидiе окиснюваль-ному стресу i нейтралiзуе агресивш молекули кисню: ферменти супероксиддисмутаза i катала-за. Детоксикацiя продуктiв перекисного окиснен-ня лiпiдiв (ПОЛ) у структурах бюлопчних мембран здiйснюеться головним чином ферментами системи глутатюну: глутатюнредуктазою, глутатiонпероксидазою i глутатiонтрансферазою. У разi ослаблення органiзму (хвороба, стрес) i значного пiдвищення рiвня продукпв ПОЛ при-родна ендогенна антиоксидантна система слаб-кiшае i не забезпечуе вщновлення балансу мiж продукуванням реактивних форм кисню (вшьних радикалiв) i здатнiстю системи антиоксидан-тного захисту !х елiмiнувати. У такому разi поглиблюються судиннi, iмуннi порушення, сти-мулюеться вторинна реакцiя локального запа-лення.
Отже, некомпенсована активащя процешв ПОЛ, синтезу N0 i виснаження ендогенно! системи антиоксидантного захисту е одним iз важливих механiзмiв ушкодження тканини мозку пiсля розвитку гостро! церебрально! iшемi! та реперфузи. Тому перспективним напрямком те-рапи гострого iшемiчного iнсульту, безумовно, стд вважати застосування антиоксидантних препарат. Однак лiкарями проведенню антиокси-дантно! терапi! таким хворим придiляеться не-достатня увага.
До лшарських засобiв з антиоксидантною дiею i нейропротекторними властивостями нале-жить мiлдронат - структурний аналог гамма-бутиробета!ну, який пригнiчуе перетворення гамма-бутиробета!ну в карнiтин шляхом шпбування активностi гамма-бутиробета!нпдро-ксилази [3,14].
Мехашзм фармакологiчно! дi! препарату гру-нтуеться на зменшенш синтезу i концентраци карнiтину, внаслiдок чого посиленно синтезу-еться гамма-бутиробета!н, який мае вазодилата-торний ефект. В умовах шеми мшдронат вщно-влюе баланс мiж доставкою кисню i його спо-живанням у клiтинах, запобiгiе порушенню транспорту АТФ, одночасно з цим активуе глiколiз, який перебпае без додаткового споживання кисню. В умовах енергодефщиту це перешкоджае накопиченню в клiтинах активованих форм недо-окиснених жирних кислот, сприяе нормалiзацi! процесiв перекисного окиснення лшщв [3].
Результати еспериментальних дослiджень та-кож пiдтверджують церебропротекторний ефект
мшдронату шляхом безпосереднього впливу на енергетичний обмiн у тканинi мозку, полшшення реологiчних властивостей кровi, мiкроциркуляцi! та транскапшярного обмiну, послаблення ппо-кси, ацидозу та нормалiзацi! водно-електро-лггних порушень [11,7].
Клiнiчнi дослiдження тдтверджують ефек-тивнiсть мiлдронату у лшуванш серцево-судин-них захворювань: iшемiчно! хвороби серця, сер-цево! недостатностi [1,10]. Антиангшальний i антиiшемiчний ефекти мшдронату пояснюють тим, що вш зменшуе зумовлене iшемiею зни-ження концентраци АТФ, АДФ, креатинфосфату i запобпае значному пiдвищенню вмiсту ацетил-КоА. Крiм того, препарат позитивно впливае на окиснювально-вщновш процеси, сприяе шдви-щенню ефективностi системи антиоксидантного захисту, що тдтверджуеться зниженням рiвня дiенових кон'югатiв, малонового дiальдегiду i шдвищенням активностi супероксиддисмутази [8].
Нами вперше була дослiджена клiнiчна ефек-тившсть препарату мiлдронат у гострому перiодi iшемiчного iнсульту [4]. У недавно опублшо-ванiй роботi Суслiно! В.А. та спiвавторiв (2003) пiдтвердженi антиоксидантш властивостi мiлдро-нату у лшуванш хворих iз лакунарним iнсультом i дисциркуляторною енцефалопатiею. Однак подальше вивчення терапевтично! ефективностi препарату в гострому перiодi iшемiчного iнсуль-ту з використанням гемодинамiчних параметрiв i показникiв вiльнорадикального окиснення для об'ективiзацi! результатiв лiкування i дотепер залишаеться актуальним для клiнiчно! неврологи.
Мета дослiдження - визначити ктшчну та гемодинамiчну ефективнiсть i антиоксидантну дда препарату мiлдронат (виробництва компани «Grindex», Латвiя) у лiкуваннi хворих iз гострим iшемiчним iнсультом.
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛ1ДЖЕНЬ
У дослщження включили 53 хворих (36 чоловшв i 17 ж1нок) вiком вщ 48 до 79 рокiв (у середньому - 61,3±3,8 року) з нефатальним гострим iшемiчним шсультом. Основною причиною iнсульту у 28 хворих була артерiальна гiпертен-зiя у поеднаннi з атеросклерозом або цукровим дiабетом, у 25 - атеросклероз судин. Дiагноз iшемiчного iнсульту встановлювали на пiдставi неврологiчно! клiнiки, результатiв лабораторних дослiджень i спiрально! комп'ютерно! томографи (СКТ). Хворих здебiльшого госпiталiзували до клшки у першi 6-18 год. тсля виникнення iн-сульту. До групи дослщження не включали па-цiентiв iз супутньою гострою патолопею iнших
оргашв i систем, наявшсть яко! могла б вплинути на результати терапи. Тяжкiсть iшемiчного ш-сульту визначали за шкалою NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale, USA). Для ощнки ступеня шсляшсультно! шватдизацп як первин-но! кшцево! точки клiнiчного випробування використовували модифшовану шкалу Ренкiна [18] та шдекс Бартеля. Ефективнiсть застосуван-ня препарату мшдронат оцiнювалася на 21 добу тсля виникнення i лтування iнсульту.
Проводили стандартнi лабораторнi тести: кт-нiчний аналiз кровi, дослщження рiвня глюкози у цiльнiй кров^ фiбрину, фiбриногену, протром-бiнового шдексу (ПТ1). Iнтенсивнiсть перекис-ного окиснення лiпiдiв (ПОЛ) оцiнювали за вмютом у сироватцi кровi первинних продукнв окиснення - дieнових кон'югатiв (ДК), яю визначали спектрофотометрично [6], i вторинних про-дуктiв окиснення - малонового дiальдегiду (МДА) [12]. Стан системи ендогенного антиокси-дантного захисту ощнювали за активнiстю фер-ментiв: супероксиддисмутази (СОД) у плазмi кровi та в еритроцитах [13]; глутанону вщнов-леного (ВГ) у плазмi кровi та в еритроцитах [9]; глутанонпероксидази (ГТ) в еритроцитах [5]. Для бiохiмiчних дослiджень використовували гепаришзовану кров хворих на iшемiчний ш-сульт i здорових, 11 розподiляли шляхом центри-фугування на плазму й еритроцити. Показники прооксидантно-антиоксидантно! рiвноваги у кро-вi пащенпв з iнсультом визначали до i пiсля лiкування, !х порiвнювали з параметрами здорових оаб (10 обстежених).
Функщональний стан магiстральних артерш голови дослiджували методами ультразвуково! (УЗДГ) та транскрашально! (ТКДГ) доплеро-графи на апаратi Multigon 500M (США). Визна-чали напрямок кровотоку, його максимальну (МШК) та середню швидюсть (СШК) по вну-трiшнiх сонних артерiях (ВСА) та хребетних артерiях (ХА) на боцi вогнища шеми та в ш-тактних дшянках мозку. Дослiдження проводили до i пiсля лiкування. Поточний динамiчний контроль за станом хворих здшснювали щоденно.
Лiкування мiлдронатом проводили 53 хворим основно! групи з гострим iшемiчним iнсультом на фонi традицшно! терапи (гепарин у низьких дозах, варфарекс, реополк-люкш, пентоксифiлiн). У схему традицшно! терапи препарати антиокси-дантно! ди не включали. Мiлдронат призначали в дозi 500 мг у 200 мл iзотонiчного розчину натрда хлориду внутрiшньовенно краплинно протягом 10 дiб, а потiм перорально 500 мг/добу. Курс лшування 3 тиж. Терапевтичну ефективнiсть мiлдронату оцiнювали з урахуванням змiн нев-
88
ролопчного i гемодинамiчного статусу пацiентiв, а також впливу препарату на стан прооксидан-тно-антиоксидантно! рiвноваги i рiвень глюкози кровi в динамiцi лiкування.
До контрольно! групи увшшли 45 хворих iз гострим iшемiчним iнсультом, яким призначали лише традицшну терапiю. Клiнiчнi групи були порiвняннi за демографiчними характеристиками, ступенем порушення неврологiчних функцш Результати дослiдження обробляли методами ва-рiацiйно! статистики з використанням критерда Стьюдента, а при аналiзi динамши показникiв ПОЛ у пацiентiв на фот лiкування мiлдронатом використовували тест У!лкоксона.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА IX ОБГОВОРЕННЯ
У переважно! бiльшостi пацiентiв (44) вогни-ще iшемi! локалiзувалося в каротидному басейнi, i лише у 9 - у вертебрально-базилярному. За критерiями TOAST (Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment - дослщження низькомолеку-лярного гепарину ORG 10172 у терапи гострого шсульту (Grau A.J. et al., 2001) визначенi таю шдтипи iшемiчного iнсульту: атеротромботич-ний - у 21 пащента, кардiоемболiчний - у 11, лакунарний - у 7, гемодинамiчний - у 6; ще у 8 хворих причини i механiзми розвитку шсульту не вдалося точно з'ясувати.
З метою об'ективно! iнформацi! стосовно те-рапевтично! ефективностi мiлдронату в гострому перiодi iшемiчного iнсульту ми не включали до групи аналiзу пащенпв iз лакунарним iнфарктом мозку (7 обстежених), з малим кортикальним iнсультом (4), як повнiстю одужували протягом 1-2 тиж. До випробування ефективносн препарату не залучалися пацiенти з невролопчними порушеннями легкого ступеня тяжкосп з невро-логiчним дефiцитом < 8 балiв за шкалою NIHSS, пащенти з надто тяжким шсультом (>22 бали за шкалою NIHSS), а також хворi з шфарктом мо-зочка.
Таким чином, до основно! групи аналiзу увш-шли 42 хворих, як за вихщним рiвнем невроло-гiчного дефiциту були подшеш на двi клiнiчнi пiдгрупи: першу становили 29 (69%) пащенпв iз неврологiчним дефiцитом середнього ступеня тяжкосп (10,4±0,7 бала); другу - 13 (31%) хворих iз тяжкими невролопчними порушеннями (14,1±0,4 бала). Подiбнi пiдгрупи хворих видшя-лися i в контрольнiй групi. Це були пащенти, вогнище iшемi! у яких здебiльшого (у 36) лока-лiзувалося у каротидному басейнi, з однаковою тривалютю часу вiд перших проявiв iнсульту до початку лiкування i з однаковим перiодом оцiнки терапи тсля шсульту (на 14-21-шу добу).
um
Анатз динамши неврологiчного дефiциту у хворих 1-! пiдгрупи з неврологiчними пору-шеннями середнього ступеня тяжкостi, яю на тлi традицiйно! терапi! отримували мшдронат, показав, що втрачеш функцi! у них вiдновлювались актившше порiвняно з контролем: достовiрне вщновлення неврологiчних функцiй наступало на 14-ту добу спостереження (у контрольнiй груш - на 21-шу добу), а на 21-шу добу вщзна-чене зниження тяжкостi неврологiчних порушень в основнш (1-ша пiдгрупа) i в контрольнш шд-групах дослiдження до легкого ступеня (5,8±0,5 i 8,1±1,3 бала). Неврологiчний дефiцит середнього ступеня тяжкост у пацiентiв 1-о! тдгрупи у 96,5% випадкiв трансформувався у дефщит легкого ступеня (у груш контролю - у 73%). Вщ-повщно терапiя з використанням мшдронату зу-мовлювала зменшення середнього балу невроло-гiчного дефiциту на 44,2% порiвняно з 32,2% у контрольнш шдгруш (р<0,05).
У хворих 2-! тдгрупи (основно! та контрольно!) з тяжкими невролопчними порушеннями достовiрне клiнiчне полiпшення (р<0,05) вщ-значене на 21-шу добу, а невролопчний дефщит через 3 тиж. вщповщав середньому ступеню тяж-костi (10,9±1,3 i 12,3±1,9 бала). Зменшення сере-
днього ктшчного балу неврологiчного дефщиту порiвняно з вихiдним у пащештв 2-! основно! пiдгрупи, що лшувались мiлдронатом, становило 28,8%, у контрольнш шдгруш - 18,0% (р<0,05). На 21-шу добу спостереження у шдгруш хворих, що отримували мшдронат, частка пащештв iз тяжким невролопчним дефщитом зменшилась до 7,7%, у контрольнш шдгруш - до 17,0%.
Курсове лшування гострого iшемiчного ш-сульту з використанням мшдронату зменшувало на 3-ю добу частоту серцевих скорочень на 10,2% (р<0,05), збiльшувало серцевий шдекс на 11,4% (р<0,05) порiвняно з вихiдними величинами за вщсутност подiбних змiн цих показни-кiв у разi застосування традицшно! терапi! (р<0,05). Змiни системного артерiального тиску на тлi лiкування мшдронатом були недосто-вiрними, хоча спостерпалася тенденцiя до його зниження на 10-ту добу лiкування.
Показники мозкового кровотоку (МК) методом УЗ ТКДГ дослщжувались у 20 пащештв iз гострим iшемiчним iнсультом. У 12 хворих ви-являвся неврологiчний дефщит середнього ступеня тяжкосп, у 8 - тяжкий. Середш параметри МШК i СШК на бощ вогнища iшемi! у рiзних судинних басейнах наведенi у табл.1.
Таблиця 1
Показники мозковоТ гемодинам1ки (см/с) за даними УЗ ТКДГ у хворих на 1шем1чний шсульт до 1 шсля лжування з використанням мшдронату (М±т)
Група обстеже- ВСА СМА ХА
Показник
них до лшування тсля л1кування до л1кування тсля лшування до л1кування тсля лшування
Контроль МШК 90,4±2,4
(п=16)
СШК 56,0±2,5
1шем1ч- МШК 66,2±4,1* 82,0±3,7*
ний
1нсульт
(п=20) СШК 39,4±2,7* 50,2±2,3*
90,6±2,1 51,8±2,1
57,8±1,7 32,8±1,2
71,1±3,6* 87,4±4,2** 37,2±2,4* 48,1±3,0**
42,6±3,8* 53,2±3,1** 22,9±1,8*
29,3±1,4**
Прим1тки:* В1ропдшсть вщмшностей показниюв у пор1внянт з групою контролю; ** до та шсля лшування
Як видно з наведених даних, на бощ вогнища шеми виявлялось достовiрне зменшення максимально! та середньо! швидкостi кровотоку у ка-ротидному i вертебрально-базилярному басейнах порiвняно з показниками 16 ошб вiдповiдного вшу та стал без клiнiчних проявiв порушень мозкового кровообiгу. Аналогiчнi гемодинамiчнi порушення рееструвалися у 20 пащештв iз гострим iшемiчним шсультом, якi лiкувалися тра-дицiйною терашею.
Курсове лiкування з використанням мшдронату достовiрно пiдвищувало зниженi параметри
МШК i СШК. Гемодинамiчний ефект був знач-нiшим у пащештв з iшемiчним iнсультом легкого ступеня тяжкосп.
Аналiз вихiдного стану показниюв проокси-дантно-антиоксидантно! системи виявив пере-конливi докази наявностi у хворих iз гострим iшемiчним шсультом ознак оксидантного стресу клiтин: шдвищення вiльнорадикально! активнос-тi та зниження активносп ферментiв антиоксида-нтного захисту порiвняно з такими у здорових (табл. 2).
Як видно з наведених даних, у хворих iз гострим iшемiчним iнсультом виявлено значне тдвищення первинних (ДК) i вторинних (МДА) продуктiв ПОЛ - у плазмi кровi та в еритроцитах (р<0,05). Водночас виявлено значне зниження активност одного з основних ферментiв глута-тюново! системи антиоксидантного захисту ГП в еритроцитах (р<0,05). Внаслiдок цього порушилось використання ВГ у ци^ знешкодження первинних i вторинних продукпв ПОЛ, що i призводило до тдвищення його вмюту (56,4±7,2 мкмоль/г бiлка; р<0,05) у плазмi кровi. Це в свою чергу поглиблювало iснуючi розлади проокси-дантно-антиоксидантно! рiвноваги у хворих на iшемiчний iнсульт. Активнiсть iншого ферменту антиоксидантно! системи - супероксиддисмутази у плазмi кровi та в еритроцитах була дещо зни-женою порiвняно з такою у здорових (р>0,05).
Комплексна тератя з використанням мiлдро-
нату зумовлювала позитивний вплив на стан прооксидантно-антиоксидантно! системи у хворих на iшемiчний iнсульт, достовiрне зниження вмюту дieнових кон'югатiв у плазмi кровi (р<0,05) та малонового дiальдегiду в еритроцитах (р<0,001), що зменшувало !х участь у про-цесах вшьнордикального окиснення i локального запалення. Включення до програми лiкування мшдронату вiрогiдно пiдвищувало активнiсть ГП в еритроцитах (р<0,05), що свiдчило про ефек-тивнiше використання ВГ у ци^ знешкодження первинних i вторинних продукпв ПОЛ, штенси-фшацн функцюнування ферментiв глутатюново! антиоксидантно! системи. Застосування мшдро-нату суттево збiльшувало активнють ферменту СОД у плазмi кровi та в еритроцитах (р<0,05). Таких позитивних змiн показникiв проокси-дантно-антиоксидантно! системи у хворих, якi отримували традицiйну терапiю, не вiдзначалось.
Таблиця 2
Показники ПОЛ 1 антиоксидантноТ системи у здорових 1 хворих ¡з гострим 1шем1чним
1нсультом до 1 шсля лжування (М±т)
Показник Здоров1 (п=10) Хворi з шсультом (п=12)
до лiкуваиия пiсля лшування
ДК у плазм1 кров1, мкмоль/л 0
МДА в еритроцитах, нмоль/г гемоглобшу 17,4±2,1
ВГ у плазм1 кровк мкмоль/г б1лка 41,7±8,4
ВГ в еритроцитах, мкмол/г гемоглоб1иу 22,7±1,3
ГП в еритроцитах, мкмоль/(г гемоглобiиу)•хв. 640,6±13,8
СОД у плазмi кров1, ум.од./(мг бiлка)•хв. 1,78±0,25
СОД в еритроцитах, ум.од./(мг гемоглобiиу)•хв. 2,26±0,54
39,6±4,6 32,5±1,4* 56,4±7,2 39,4±2,2* 550,2±22,6* 1,5±0,3 1,4±0,12
16,4±3,2** 22,1±0,6** 36,7±2,8** 25,6±2,6** 639,2±23,2** 2,8±0,4** 2,0±0,16**
Прим1тки:* В1рогщшсть вщмшностей показниюв у пор1внянш з1 здоровими особами; ** до та шсля лжування
Майже у третини хворих у гострому перiодi iшемiчного шсульту виявлялася стресова гшер-глiкемiя (ГГ) на фот цукрового дiабету або без такого; середш показники рiвня глюкози в кровi становили 7,6±1,5 ммоль/л. На 3-ю добу лшуван-ня мiлдронатом рiвень глюкози в кровi сягав 5,2±0,9 ммоль/л, а на 21-шу - 4,5±0,8 ммоль/л (р<0,05).
У хворих на iшемiчний шсульт, якi отримували мiлдронат, наступали позитивш змiни в системi гемостазу, зокрема, нормалiзувалися па-раметри в'язкосн кровi: зниження рiвня фiбрину з 13,2±1,4 до 9,8±1,7 мг (р<0,05), фiбриногену - з 4,3±0,7 г/л до 2,3±0,4 г/л (р<0,05), ПТ1 - з 101,5±2,5 до 89±2,2% (р<0,05), що полiпшувало мозковий кровооб^ на рiвнi мiкроциркулятор-ного русла.
Важливим показником, що характеризуе сту-
пiнь вщновлення втрачених неврологiчних фун-кцiй, е оцшка повсякденно! життево! активностi хворих за iндексом Бартеля. Обстеження хворих у першi часи пiсля розвитку iшемiчного iнсульту виявило у 81% помiрну iнвалiдизацiю, у 19% -тяжку швалщизащю, потребу сторонньо! допо-моги.
У кiнцi курсу лшування з використанням мш-дронату частка хворих iз мiнiмальним обмежен-ням неврологiчних функцiй i помiрною шваль дизацiею, якi не потребували сторонньо! допомо-ги у виконаннi найважливших життевих функ-цiй, становила 83,3% (у контрольнш групi 69%). Залежними вщ сторонньо! допомоги через 21 добу шсля перенесеного iшемiчного шсульту були 16,7% обстежених (в контрольнш груш 21%). Вщзначалося також суттеве зниження шсля-iнсультно! швалщизацп за модифiкованою шка-
лою Ренкша з 3,7±0,4 до 1,99±0,3 бала (р<0,05), тобто на 46,2% (у груш контролю на 40,5%). Лшування мшдронатом хворi переносили добре. Препарат безпечний, побiчнi дi! практично вщ-сутнi. Тому, на нашу думку, для досягнення ще виражешшого клiнiчного ефекту в подальших дослщженнях дозу препарату доцiльно збшьши-ти до 1 г/добу (500 мг двiчi на добу).
Проведене дослщження за методикою випа-док-контроль показало, що в гострому перiодi iшемiчного iнсульту з неврологiчним дефiцитом середнього ступеня тяжкосп та тяжким виявлеш суттевi порушення церебрально! перфузi!, а також некомпенсована активащя процесiв ПОЛ з одночасним виснаженням ендогенного антиокси-
дантного потенщалу клiтин. Це дало тдставу для включення до програми лшування хворих i3 гострим iшемiчним iнсультом антиоксидантiв. Той факт, що використання мiлдронату, порiв-няно з традицiйною терапieю, пiдвищувало ефек-тивнiсть лiкування хворих, зумовлювало норма-лiзацiю церебрально! гемодинамiки на мшроцир-куляторному рiвнi, активацiю системи антиокси-дантного захисту в нейтралiзацi! активних про-дуктiв ПОЛ, пiдтверджуe антиiшемiчнi та антио-ксидантнi властивостi препарату. Використання препарату мшдронат у комплексному лшуванш гострого iшемiчного iнсульту мае важливе зна-чення для тдвищення ефективностi терапп хворих, вщновлення у них неврологiчних функцiй.
СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ
1. Амосова Е.Н. Метаболическая терапия повреждения миокарда, обусловленного ишемией: новый подход к лечению ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности // Укр. кардюл. журн. -2000. - №4. - С.85-92.
2. Антиоксидантное действие милдроната и L-карнитина при лечении больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга / Суслина З.А., Федорова Т.Н., Максимова М.Ю., Ким Е.К. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2003. - Т.66, №3. - С.32-35.
3. Биохимические механизмы действия милдроната в условиях ишемического стресса / Дамброва М., Дайя Д., Лиепиныш Э. и соавт. // Лжарська справа. -2004. - №2. - С.68-73.
4. Виничук С.М. Эффективность лечения Мил-дронатом больных ишемическим инсультом // Врач. дело. - 1991. - №7. - С.77-79.
5. Власова С.Н., Шабухина Е.И., Переслегина И.А. Активность глутатионзависимых ферментов эритроцитов при хронических заболеваниях печени у детей // Лаб. дело. - 1990. - №8. - С.19-22.
6. Костюк В.А., Потапович И.А., Лунец Е.Ф. Спектрофотометрическое определение диеновых ко-ньюгатов // Вопр. мед. химии. - 1984. - Т.30, №4. -С.125-127.
7. Маметова А.Н. Експериментальна оцшка протекторно! дп мiлдронату та рибоксину при моделю-ванш цереброваскулярних порушень // Автореф.: дис. ... к. мед. н. - Одесса, 2003. - 15 с.
8. Погорелов В.Н., Латогуз И.К. Антианги-нальный и антиишемический эффекты милдроната у больных кардиопульмональной патологией // Клшч-на та експериментальна патолопя. - 2003.- Т.2, №1. -С.62-64.
9. Путилина Ф.Е. Определение содержания восстановленного глутатиона в тканях. В кн.: М.Л.Прохорова (ред.) Методика биохимических исследований. Ленинградский университет, Ленинград, 1982. -С.183-187.
10. Сергиенко И.В., Малахов В.В., Наумов В.Г.Антиангинальная и антиишемическая эффектив
♦
ность милдроната в комплексном лечении больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения // Атмосфера. Кардиология. - 2005. №2. - С.43-45.
11. Сравнительная характеристика церебропро-текторных эффектов милдроната, рибоксина и их комбинации при моделировании нарушений мозговой гемодинамики / Бекетов А.И., Маметова А.Н., Полевик И.В., Сапегин И.Д. //Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2000. - Т.63, №6. - С.18-21.
12. Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобар-битуровой кислоты. В кн.: В.Н.Орехович (ред.) Современные методы в биохимии. - М.: Медицина, 1977. -С.66-68.
13. Чевари С.Т., Андял Т., Штренгер Я. Определение антиоксидантных параметров крови и их диагностическое значение в пожилом возрасте // Лаб. дело. - 1991. - №10. - С. 9-13.
14. Fujisawa S., Kabayashi A., Yamazaki N. Effect of L-camitine on the cellular distribution of carnitine and its acyi derivatives in ischemia // Jpn. Heart J. - 1992. - Vol. 33. - P.693-705.
15. Kent T.A., Soukup V.M., Fabian R.H. Heterogeneity affecting outcome from acute stroke therapy: making reperfusion worse // Stroke. - 2001. - V.32, N10. -Р.2318-2327.
16. New therapeutic possibility of blocking cytokine-induced neurotrophic chemoattractant on transient ischemia drain damage in rats / Yamasaki Y., Matsuo Y., La-gorski J. et al. // Brain Res. - 1997. - Vol. 759. - P. 103111.
17. Pulsinelli W. Pathophysiology of acute ischemic stroke // Lancet. - 1992. - Vol.339. - P.533-536.
18. Sulter G., Steen C., Dekeyser J. Use of the Bar-thel Index and Modified Rankin Scale in acute stroke trial // Stroke. - 1999. - Vol. 30. - P.1538-1541.
19. The mechanism of free radical generation in brain capillary endothelial cells after anoxia and reoxygenation / Wu S., Nagashima T., Ikeda K. et al. // Acta Neurochir. - 1997. - Vol. 70 Suppl. (Wien). - P.37-39.
