Клинико-диагностическое значение плазменного эндотелина-1 и фактора роста фибробластов у детей с тяжелым течением бронхиальной астмы Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 616.248-06-071-053.2

© Т.Р. Стройкова, О.А. Башкина, М.Г. Донская, 2014

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПЛАЗМЕННОГО ЭНДОТЕЛИНА-1

И ФАКТОРА РОСТА ФИБРОБЛАСТОВ У ДЕТЕЙ С ТЯЖЕЛЫМ ТЕЧЕНИЕМ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

Стройкова Татьяна Равильевна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики детских болезней, поликлинической и неотложной педиатрии, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел. : 8-937-125-23-37, e-mail: agma@astranet ru.

Башкина Ольга Александровна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой факультетской педиатрии, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел. : 8-927-570-99-31, e-mail: bashkina 1@mail. ru.

Донская Марина Геннадьевна, заведующая клинической лабораторией, ГБУЗ АО «Областной центр крови», Россия, 414057, г. Астрахань, ул. Кубанская, д. 1 Б, тел. : (8512) 33-35-63, e-mail: astr_ock@mail. ru.

В последние десятилетия бронхиальную астму рассматривают как состояние, характеризующееся обратимой обструкцией бронхов. Однако у многих пациентов с этим заболеванием после лечения ингаляционными глюкокортикостероидами выявляют остаточную обструкцию, что, очевидно, является следствием ремоделиро-вания дыхательных путей. Все структурные изменения, происходящие в дыхательных путях у взрослых пациентов с бронхиальной астмой, приводят к увеличению толщины бронхиальной стенки. Данные процессы у детей остаются малоизученными. Имеются данные о морфологических изменениях в слизистой оболочке дыхательных путей при бронхиальной астме, однако особенности их воспаления в детском возрасте, зависимость тяжести бронхиальной астмы от степени выраженности аллергического воспаления остаются недостаточно изученными. Решение этих вопросов может способствовать повышению эффективности противовоспалительной терапии детей с бронхиальной астмой различной степени тяжести. Правильная оценка активности аллергического воспаления дыхательных путей важна для суждения о тяжести течения бронхиальной астмы и выбора режима противовоспалительной терапии.

Ключевые слова: астма, дети, ремоделирование, дыхательные пути.

CLINICAL DIAGNOSTIC VALUE OF PLASMA ENDOTHELIN-1 AND FIBROBLAST GROWTH FACTOR IN CHILDREN WITH SEVERE ASTHMA

Stroykova Tatyana R., Cand. Sci. (Med.), Assodate Professor, Astrakhan State Medical Academy, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: 8-937-125-23-37, e-mail: [email protected].

Bashkina Olga А., Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of Department, Astrakhan State Medical Academy, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: 8-927-570-99-31, e-mail: [email protected].

Donskaya Marina G., Head of Laboratory, Regional Blood Center, 1 B Kubanskaya St., Astrakhan, 414057, Russia, tel: (8512) 33-35-63, e-mail: [email protected].

Asthma is considered as the condition characterized by formation of returned bronchial obstruction. Many patients with asthma after treatment with inhaled corticosteroids reveal residual obstruction, which is obviously the consequence of airway remodeling. All structural changes occurring in the respiratory tract of adult patients with bronchial asthma may lead to increase in the thickness of the bronchial wall. In children these processes are still poorly understood. There are data on morphological changes the mucous membrane of airways at bronchial asthma, but features of their inflammation in children age, dependence of level of bronchial asthma on degree of expressiveness of allergic inflammation remain to be not well studied. The solution of these questions can promote increase of efficiency of anti-inflammatory therapy in children with bronchial asthma of various degree a severity. The estimation of activity of allergic inflammation of airways is important for definition of level bronchial asthma and choice of anti-inflammatory therapy.

Key words: asthma, children, remodeling, airway.

Введение. В последнее время дискутируется вопрос об обратимости процессов хронического воспаления при бронхиальной астме у детей. Имеются данные о взаимосвязи некоторых маркеров эндотелиальной дисфункции, в частности, эндотелина-1 и факторов роста, которые могут вызвать 84

активацию ангиогенеза и коллагеногенеза [2, 3, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 15]. Процесс активации фибробла-стов включает в себя ряд этапов: пролиферацию клеток фибробластического ряда; миграцию фиб-робластов в область повреждения; ориентацию фибробластов в параллельные ряды; синтез и секрецию коллагена; организацию соединительнотканной капсулы. После стимуляции интерлейкином 1 (ИЛ-1) и фактором некроза опухоли а (ФНО-а) фибробласты начинают продуцировать простоглан-дин Е2, который, выступая в роли тормозного аутокринного медиатора, ингибирует их пролиферацию, чем достигается эффект, обратный действию ИЛ-1 и ФНО-а. Поскольку фибробласт продуцирует цитокины стимулирующего и тормозного действия, его можно рассматривать не только как эф-фекторную клетку репарации, синтезирующую коллаген и протеогликаны внеклеточного матрикса, но и как один из центральных элементов в регуляции репаративного процесса, использующий ауток-ринные регуляторные петли [1, 6, 7, 8]. Одними из таких регуляторных систем являются цитокины, ростовые факторы - медиаторы межклеточных взаимодействий. Астма сопровождается не только бронхоспазмом, но и необратимыми структурными изменениями бронхов, которые называют ремо-делированием дыхательных путей. В последние годы в литературе появилось большое число публикаций, посвященных этой проблеме [10, 13, 14, 16, 17]. По мнению многих авторов, ремоделирование дыхательных путей имеет важное значение в патогенезе астмы и является одним из факторов, влияющих на ее естественное течение. Соответственно, этот процесс можно рассматривать как возможную «мишень» при разработке новых методов лечения заболевания [18, 19].

Цель: выявить и оценить процессы фиброгенеза при тяжелой астме у детей, а также изучить взаимосвязь показателей плазменного эндотелина-1 и фактора роста фибробластов у детей с тяжелой степенью астмы.

Материалы и методы исследования. Объекты исследования были представлены двумя группами детей: 1) пациенты с бронхиальной астмой атопической формы тяжелой степени, 60 человек (38 мальчиков, 22 девочки), 2) условно здоровые дети, 30 человек, вошедших в группу сравнения. Пациенты с астмой находились на стационарном лечении в пульмонологическом отделении ГБУЗ «Городская детская клиническая больница № 2» г. Астрахани. В группу исследования были включены дети с длительностью заболевания от 5 до 10 лет. Степень тяжести заболевания выставлена согласно критериям, описанным в соответствующих документах: GINA, национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (пересмотр 2012 г.) [1, 5]. Дети получали базисную терапию комбинированными препаратами, куда включены высокие дозы ингаляционных глюко-кортикостероидов и пролонгированный бронхолитик. Проведен анализ количества обострений, госпитализаций в течение года. Проанализированы тесты самоконтроля пациентов.

Для определения плазменного эндотелина-1 и фактора роста фибробластов (основная форма) в образцах плазмы использованы стандартные тест-системы (Biomedica, Австрия). Проверку гипотезы о равенстве в двух сравниваемых группах проводили с помощью непараметрического критерия Ман-на-Уитни для независимых выборок. Нулевая гипотеза отвергалась при р > 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение. Проанализировано количество обострений и госпитализаций за месяц, за год. Количество обострений за год составило около 6 эпизодов, при этом госпитализации были осуществлены не во всех случаях и составили около 4 раз в год (табл. 1).

Таблица 1

Анализ обострений и госпитализаций за год у детей с тяжелой астмой_

Количество случаев обострений за год Количество случаев госпитализаций за год Количество случаев обращения за неотложной помощью за год

5,9 ± 1,2 4,4 ± 2,3 3,3 ± 1,2

У всех детей на протяжении заболевания сохранялись персистирующие симптомы астмы. Вне обострения у детей сохранялись симптомы гиперреактивности, физикальные изменения в легких, отмечались выраженные нарушения показателей функции внешнего дыхания по обструктивному типу, отмечался высокий коэффициент вариабельности по результатам пикфлоуметрии и, соответственно, прогнозировался высокий риск обострений (табл. 2).

Таблица 2

Нарушения функции внешнего дыхания и тесты самоконтроля у детей с тяжелой астмой

ОФВ1, % ПФМ коэффициент вариабельности ACQ-5, баллы

59,67 ± 12,8 36,78 ± 13,6 12,8 ± 0,76

Примечание: ОФВ1 - объем форсированного выдоха, ПФМ - пикфлоуметрия, ACQ-5 - Опросник по контролю симптомов астмы

При обострении пациенты лечились как амбулаторно, так и в стационаре, за исключением случаев тяжелых обострений, которые требовали госпитализации.

У пациентов в периоде обострения изучен уровень плазменного эндотелина-1 и фактора роста фибробластов (ФРФ) (табл. 3, 4). Известно, что плазменный эндотелин-1 может потенцировать активность факторов роста, в частности, фактора роста фибробластов, который, в свою очередь, стимулирует активность фибробластов. Выявлены статистически значимые показатели, свидетельствующие о том, что у детей с тяжелой степенью астмы имеет место повышение уровня плазменного эндотелина-1 по сравнению с группой условно здоровых детей. Это свидетельствует о дисфункции гладкомышечных элементов, повреждении эндотелия, которые играют важную роль в патогенезе заболевания. Однако при исследовании фактора роста фибробластов в плазме у пациентов с тяжелой степенью астмы отмечено незначительное повышение его показателей, что указывает на отсутствие выраженного фибро- и коллагеногенеза (табл. 4).

Таблица 3

Показатели плазменного эндотелина-1 у детей с тяжелой бронхиальной астмой

ЭД-1 фмоль/мл М ± о Медиана

Тяжелая степень астмы, n = 60 0,5416 ± 0,1* 0,33

Условно здоровые, n = 30 0,281 ± 0,1* 0,23

Примечание: * - р < 0,001 - достоверность различий с контрольной группой

Таблица 4

Показатели фактора роста фибробластов у детей с тяжелой бронхиальной астмой

ФРФ, пкг/мл М ± о Медиана Вариабельность показателей

Тяжелая степень астмы, n = 60 6,7 ± 3,5* 5,9 2,9-21,9

Условно здоровые, n = 30 5,5 ± 1,9* 5,3 2,7-13,2

Примечание: * - р < 0,01 - достоверность различий с контрольной группой

Заключение. При тяжелой степени заболевания, несмотря на проводимую базисную терапию высокими дозами ингаляционных кортикостероидов, сохраняется повышение продукции плазменного эндотелина-1, что свидетельствует об активности гладкомышечных элементов и наличии дисфункции эндотелия.

Установлено, что у детей с тяжелой степенью астмы активность фактора роста фибробластов не выражена, что свидетельствует об отсутствии пролиферативных процессов в бронхах и интенсивной активации коллагеногенеза.

Список литературы

1. Белевский, А. С. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA, пересмотр 2011 г.) / А. С. Белевский. - М. : Российское респираторное общество, 2012. - 108 с.

2. Богатырев, А. Ф. Морфологические особенности строения слизистой оболочки дыхательных путей у детей, больных бронхиальной астмой / А. Ф. Богатырев, Г. А. Новик // Аллергология. - 2001. - № 3. - С. 7-11.

3. Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика : национальная программа. - М.: Атмосфера, 2008. - 108 с.

4. Воронина, Л. П. Роль эндотелина-1 в развитии хронической обструктивной патологии легких / Л. П. Воронина, М. К. Яценко, Г. А. Трубников, Ю. А. Афанасьев, Т. А. Уклистая, О. С. Полунина // Фундаментальные исследования. - 2004. - № 6. - С. 45.

5. Деев, И. А. Гиперреактивность дыхательных путей при бронхиальной астме : основы патогенеза / И. А. Деев, И. В. Петрова, Е. Г. Кармалита, Ф. И. Петровский, Л. М. Огородова // Бюллетень сибирской медицины. - 2002. - № 4. - С. 14-16.

6. Емельянов, A. B. Безопасность комбинированной терапии сальметеролом и флутиказона пропиона-том у больных бронхиальной астмой / А. В. Емельянов, Г. Р. Сергеева // Пульмонология. - 2009. -№ 5. - С. 107-112.

7. Зайцева, О. В. Бронхиальная астма и респираторные инфекции у детей / О. В. Зайцева // Пульмонология. - 2007. - № 4. - С. 106-111.

8. Княжеская, Н. П. Глюкокортикостероиды в терапии бронхиальной астмы / Н. П. Княжеская // Русский медицинский журнал. - 2002. - № 5. - С. 245-250.

9. Княжеская, Н. П. Ингаляционные глюкокортикостероиды основа противовоспалительной терапии бронхиальной астмы / Н. П. Княжеская // Consilium Medicum. Болезни органов дыхания. Приложение. - 2006. -С. 9-13.

10. Локшина, Э. Э. Маркеры аллергического воспаления у детей из группы высокого риска по развитию бронхиальной астмы / Э. Э. Локшина, О. В. Зайцева // Педиатрия. - 2006. - № 4. - С. 94-97.

11. Ляпунов, А. В. Клинико-морфологическая характеристика воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме и его биологические маркеры / А. В. Ляпунов, И. И. Балаболкин, И. Е. Смирнов // Педиатрия. -2003. - № 3. - С. 1-5.

12. Марков, Х. М. Роль оксида азота в патогенезе болезней детского возраста / Х. М. Марков // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2000. - № 4. - С. 43-47.

13. Намазова, Л. С. Эпидемиология и профилактика аллергических болезней и бронхиальной астмы на современном этапе / Л. С. Намазова, Н. И. Вознесенская, P. M. Торшхоева, К. Е. Эфендиева, Ю. Г. Левина // Вопросы современной педиатрии. - 2004. - Т. 3, № 4. - С. 66-70.

14. Огородова, Л. М. Тяжелая бронхиальная астма у детей / Л. М. Огородова // Consilium medicum. 2001. - Т. 3, № 9. - С. 8-12.

15. Редькин, Ю. В. Дисфункция эндотелия и возможности фармакологической регуляции / Ю. В. Редькин // Омский научный вестник. - 2003. - № 3. - С. 33-36.

16. Bara, I. Pathophysiology of bronchial smooth muscle remodeling in asthma / I. Bara, A. Ozier, J. M. Tunon de Lara, P. Berger // Eur. Respir. J. - 2010. - Vol. 36. - P. 1174-1184.

17. Bishof, R. J. Measurement and impact of remodeling in the lung : аirway neovascurilization in asthma / R. J. Bishof, J. E Bourke, S. J. Hirst, E. N. Meeusen, K. J. Snibson, J. Van Der Velden // Proceedings of the American Thorathic society. - 2009. - Vol. 6, № 8. - P. 673-677.

18. Black, J. L. Mechanism of airway remodeling. Airway smooth muscle / J. L. Black, М. Roth, J. Lee // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2001. - Vol. 164. - P. 63-66.

19. Vignola, А. М. Cellular network in airways inflammation and remodelling / A. M. Vignola, S. La Grutta, G. Chiappara, A. Benkeder, V. Bellia, G. Bonsignore // Paediatr. Respir. Rev. - 2002. - Vol. 3, № 1. -P. 41-46.

References

1. Belevsky A. S. Global'naya strategiya lecheniya i profilaktiki bronkhial'noj astmy (GINA, peresmotr 2011 g.). Global strategy for the prevention and treatment of asthma. [GINA, revision 2011]. Moscow, Russian Respiratory Society, 2012, 108 p.

2. Bogatyrev A. F., Novik G. A. Morfologicheskie osobennosti stroenija slizistoj obolochki dyhatel'nyh putej u detej, bol'nyh bronhial'noj astmoj [Morphological features of structure of mucous membrane of airways in children ill with bronchial asthma]. Allergologija [Allergology], 2001, no. 3, pp. 7-11.

3. Bronkhial'naya astma u detej. Strategiya lecheniya i profilaktika : natsional'naya programma [Bronchial asthma in children. Treatment and prevention strategy : national program.]. Moscow, Atmosphere, 2008, р. 108.

4. Voronina L. P., Yatsenko M. K., Trubnikov G. A., Afanas'ev Yu. A, Uklistaya T. A., Polunina O. S. Rol' ehndotelina-1 v razvitii khronicheskoj obstruktivnoj patologii legkikh [The role of endothelin-1 in the development of chronic obstructive pulmonary diseases]. Fundamental'nye issledovaniya [Basic research], 2004, no. 6, р. 45.

5. Deev I. A., Petrova I. V., Karmalita E. G., Petrovskiy F. I., Ogorodova L. M. Giperreaktivnost' dyk-hatel'nykh putej pri bronkhial'noj astme: osnovy patogeneza [Hyperreactivity of airways at bronchial asthma: basic pathogenesis]. Bjulleten' sibirskoj mediciny [Bulletin of Siberian Medicine], 2002, no. 4, pp. 14-16.

6. Emel'janov A. B., Sergeeva G. R. Bezopasnost' kombinirovannoj terapii sal'meterolom i flutikazona propi-onatom u bol'nyh bronhial'noj astmoj [Safety of the combined therapy salmeterol and flutikazon propiona for patients with bronchial asthma]. Pul'monologija [Pulmonology], 2009, no. 5, pp. 107-112.

7. Zajceva O. V. Bronhial'naja astma i respiratornye infekcii u detej [Bronchial asthma and respiratory infections at children]. Pulmonology [Pulmonology], 2007, no. 4, pp. 106-111.

8. Knjazheskaja N. P. Gljukokortikosteroidy v terapii bronhial'noj astmy [Glucocorticosteroids in therapy of bronchial asthma]. Russkij medicinskij zhurnal [Russian medical journal], 2002, no. 5, рр. 245-250.

9. Knjazheskaja N. P. Ingaljacionnye gljukokortikosteroidy osnova protivovospalitel'noj terapii bronhial'noj astmy [Inhalation glucocorticosteroids basis of anti-inflammatory therapy of bronchial asthma]. Consilium Medicum. Bo-lezni organov dyhanija. Prilozhenie [Consilium Medicum. Diseases of respiratory organs. Appendix], 2006, pp. 9-13.

10. Lokshina E. E., Zaytseva O. V. Markery allergicheskogo vospalenija u detej iz, gruppy vysokogo riska po razvitiju bronhial'noj astmy [Markers of an allergic inflammation in children from groups of high risk in development of bronchial asthma]. Pediatrija [Pediatrics], 2006, no. 4, рр. 94-97.

11. Lyapunov A. V., Balabolkin I. I., Smirnov I. E. Kliniko-morfologicheskaya kharakteristika vospaleniya dykhatel'nykh putej pri bronkhial'noj astme i ego biologicheskie markery [Clinical and morphological characteristics of airway inflammation in asthma and its biological markers]. Pediatriya [Pediatrics], 2003, no. 3, рр. 1-5.

12. Markov, H. M. Rol' oksida azota v patogeneze boleznej detskogo vozrasta [Role of oxide nitrogen in diseases of children age]. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii [Russian messenger perinatology and pediatrics], 2000, no. 4. pp. 43-47.

13. Namazova L. S., Voznesenskaya N. I., Torshkhoeva R. M., Efendieva K. E., Levina Yu. G. Jepidemiologija i profilaktika allergicheskih boleznej i bronhial'noj astmy na sovremennom jetape [Epidemiology and prevention of allergic diseases and bronchial asthma at present stage] Voprosy sovremennoj pediatrii [Questions of modern pediatrics], 2004, vol. 3, no. 4. pp. 66-70.

14. Ogorodova L. M. Tyazhelaya bronkhial'naya astma u detej [Severe asthma in children]. Consilium medicum [Consilium medicum], 2001, vol. 3, no. 9, pp. 8-12.

15. Red'kin Ju. V. Disfunkcijaj endotelija: i vozmozhnosti farmakologicheskoj reguljacii [Dysfunction endotely: and possibilities of pharmacological regulation]. Omskiy nauchnyy vestnik [Omsk scientific messenger], 2003, no. 3, pp. 33-36.

16. Bara I., Ozier A., Tunon de Lara J. M., Berger P. Pathophysiology of bronchial smooth muscle remodeling in asthma. Eur. Respir. J, 2010, vol. 36, pp. 1174-1184.

17. Bischof R. J., Bourke J. E., Hirst S. J., Meeusen E. N., Snibson K. J., Van Der Velden J. Measurement and impact of remodeling in the lung: airway neovascularization in asthma. Proceedings of the American Thorathic society, 2009, vol. 6, no. 8, pp. 673-677.

18. Black J. L., Roth M., Lee J. Mechanism of airway remodeling. Airway smooth muscle. Am. J. Respir. Crit. Care Med, 2001, vol. 164, pp. 63-66.

19. Vignola A. M., La Grutta S., Chiappara G., Benkeder A., Bellia V., Bonsignore G. Cellular network in airways inflammation and remodelling. Paediatr. Respir. Rev, 2002, vol. 3, no. 1, pp. 41-46.

УДК 616.514-036.11-053.3:612.015.1 © Н.В. Тимофеева, Б.И. Кантемирова, А.А. Шилова, 2014

ИЗУЧЕНИЕ ФЕНОТИПИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ CYP3A4 У ДЕТЕЙ С ОСТРОЙ АЛЛЕРГИЧЕСКОЙ КРАПИВНИЦЕЙ

Тимофеева Наталия Викторовна, ассистент кафедры фармакологии, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-34-03, e-mail: [email protected].

Кантемирова Бэла Исмаиловна, доктор медицинских наук, директор Научно-исследовательского института краевой инфекционной патологии, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 38-50-66, e-mail: [email protected].

Шилова Анна Анатольевна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры педиатрии и не-онатологии, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].

Острая аллергическая крапивница занимает ведущее место в структуре всей аллергической патологии у детей. Приоритетными препаратами для купирования клинических симптомов крапивницы являются антигис-таминные лекарственные средства, метаболизирующиеся в организме при участии фермента CYP3A4. От фено-типической активности CYP3A4 зависят фармакокинетические параметры антигистаминных препаратов, их эффективность и безопасность. Обследовано 30 детей с острой аллергической крапивницей, 40 условно здоровых детей. Определение фенотипической активности СТР3А4 проводилось по изучению соотношения ö-ß-гидроксикортизола к кортизолу мочи. Исследование фенотипической активности CYP3A4 у детей с острой аллергической крапивницей позволило выявить статистически достоверное угнетение активности фермента по сравнению с условно здоровыми детьми в группе детей от 0 до 3 лет и в группе детей от 4 до 9 лет, что можно объяснить возрастной физиологической незрелостью ферментных систем печени и дополнительным «расходованием» CYP3A4 на метаболизм ксенобиотиков, накапливающихся при острой аллергической реакции. Применение антигистаминных препаратов первого поколения в этих возрастных группах должно осуществляться с минимальных терапевтических доз.

Ключевые слова: острая аллергическая крапивница, дети, изофермент цитохрома Р450, метаболизм лекарственных препаратов.

THE STUDYING OF PHENOTYPIC ACTIVITY OF CYP3A4 IN CHILDREN WITH ACUTE ALLERGIC URTICARIA

Timofeeva Natalia V., Assistant, Astrakhan State Medical Academy, Russia, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: (8512) 52-34-03, e-mail: [email protected].

Kantemirova Bela I., Dr. Sci. (Med.), Director of Research Institute of the Regional Infectious Pathology, Astrakhan State Medical Academy, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: (8512) 38-50-66, e-mail: [email protected].

Shilova Anna A., Cand. Sci. (Med.), Assistant, Astrakhan State Medical Academy, Russia, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].