CC BY
15
Клинико-БиохимичЕскиЕ показатели задержки полового развития мальчиков, больных хроническим гепатитом В
Ф. И. Иноятовд, А. Х. ЛХМЕДОВА
Республиканский специализированный научно-практический мЕдииинский центр педиатрии МЗ РУз, Узбекистан, Ташкент
Изучена частота клинических проявлений задержки полового развития (ЗПР) и показателей функционального состояния гипо-физарно-гонадной системы у мальчиков, больных хроническим гепатитом В (ХГВ) в зависимости от активности и давности заболевания. Частота ЗПР среди обследованных мальчиков составила 60,4%. Изучено содержание в сыворотке крови базальных уровней гонадотропных и половых гормонов — ФСГ, ЛГ, Т, Э. Доказано, что ХГВ как хронический инфекционный процесс отрицательно влияет на становление репродуктивного здоровья мальчиков. Ключевые слова: дети, хронический гепатит В, половое развитие
Clinical and Biochemical Parameters of Delay in Sexual Development in Boys Ailing with Chronic Hepatitis B
F. I. iNOYATOVA, A. KH. AKHMEDOVA
Specialized Republican Research and Practical Medical Center of Pediatrics, Uzbekistan, Tashkent
The purpose of the research was to study the frequency of clinical manifestations of delay in sexual development (DSD) and parameters of the functional condition of hypophysial gonadal system in boys, ailing with chronic hepatitis B (ChHB) in correlation with activity and duration of the disease. The frequency of DSD among the examined patients amounted 60,4%. Basal levels of gonadotropic and sexual hormones — FSH, LH, T, E were tested. It was proved that ChHB as chronic infectious process influences negatively upon formation of reproductive system in boys. Key words: children, chronic hepatitis В, sexual development
Контактная информация: Иноятова Флора Ильясовна — д.м.н., проф., зав. отделом гепатологии РСНПМЦП; 100019, Узбекистан, Ташкент, С. Рахимовский район, ул. Чимбай, д. 2, проезд Талант, д. 3; (99871) 228-78-27; hepar_child2010@mail.ru
УДК 616.6:578.891
Несмотря на широкое проведение вакцинопро-филактики и достигнутые успехи в изучении проблема хронического гепатита В (ХГВ) у детей остается одной из актуальных не только в нашей республике, но и во всем мире [1—5]. Это обусловлено повсеместным распространением ИБУ-инфекции, высоким уровнем заболеваемости, развитием тяжелого осложнения цирроза печени (до 25,0%), приводящего к инвалидизации и летальным исходам [6]. Известно, что любая хроническая патология инфекционного или неинфекционного характера влияет на развитие растущего организма ребенка в целом, и на со-мато-половое развитие, в частности. Доказан факт вне-печеночной репликации НВУ в клетках секреторных и экскреторных желез, в том числе гонад [7—9]. Поэтому при ХГВ, который нередко берет начало в раннем детстве, в периоде полового созревания развивается целый ряд функциональных эндокринных нарушений.
В связи с этим, целью настоящего исследования явилось изучение влияния ХГВ на половое развитие мальчиков, в зависимости от активности и давности заболевания.
Материалы и методы исследования
Обследован 1 3 1 мальчик в возрасте от 12 до 15 лет, больной ХГВ, находившийся на лечении в отделении гепатологии РСНПМЦ Педиатрии МЗРУз. Детей с минимальной степенью активности ХГВ было 45 (34,3%), с умеренной — 47 (35,9%) и 39 (29,8%) — с выраженной активностью заболевания. В группу больных с давностью заболевания до 3-х лет включены 32 (24,5%) ребенка, с 4-х до 8 лет — 50 (38,1%), и у 49 (37,4%) больных давность ХГВ составила более 8 лет. Диагноз ХГВ верифицирован на основании данных клинико-лабораторного и
инструментального обследования, обнаружения в сыворотке крови HBV ДНК методом ПЦР. Иммуноферментным методом с использованием тест-систем фирмы «Roche» (Швейцария), «Ebbot» (США) определяли HBsAg, ан-ти-HBs, анти-НВс; для исключения сочетанных форм ХВГ определяли также анти-HCV и анти-HDV.
Половое развитие (ПР) подростков оценивали по методике Таннера (1962). При этом определяли выраженность лобкового (Р) и подмышечного (Ах) оволосения, изменение тембра голоса (V), рост щитовидного хряща (1_а) и оволосение лица ^а). Кроме того, учитывались данные генитометрии — размеры полового члена и яичек, присутствие обоих яичек в полости мошонки. Диагноз ЗПР мальчикам ставился, если у больного к 1 2 годам длина яичек не достигала 2,5 см и в 14 лет отсутствовало половое оволосение. Полученные данные сравнивались с показателями популяции практически здоровых мальчиков нашей республики (Мамедова Г. Д., 1 996; Камилова Р. Т., 2001 [10]). Специальные биохимические исследования включали определение в сыворотке крови больных ба-зальных уровней гонадотропных (ФСГ, Л Г) и половых (эстрадиола (Э), тестостерона (Т)) гормонов иммунофлю-оресцентным методом на приборе «DELFIA» (фирма «Wallac», Финляндия). Эти исследования выполнены у 60 больных с ЗПР.
Результаты и их обсуждение
Результаты генитометрических исследований у мальчиков, больных ХГВ, приведены в табл. 1, из которой видно, что в каждой возрастной группе больных имеются достоверные различия в размерах яичек и полового члена. Так, в группе 1 2-летних больных размеры тестикул не
Таблица 1. Генитометрические показатели у мальчиков, больных ХГВ
Возраст, годы 12 13 14 15
Правое яичко длинник, см 3,10 ± 0,22 3,42 ± 0,21 3,82 ± 0,13 3,88 ± 0,38
2,35 ± 0,05* 2,69 ± 0,09* 2,75 ± 0,04** 2,93 ± 0,05*
поперечник, см 1,82 ± 0,13* 2,12 ± 0,11 2,26 ± 0,09 2,41 ± 0,16
1,28 ± 0,02* 1,67 ± 0,05* 1,75 ± 0,02** 1,87 ± 0,03**
Левое яичко длинник, см 2,93 ± 0,18 3,45 ± 0,21 3,91 ± 0,13 3,85 ± 0,41
2,14 ± 0,06* 2,43 ± 0,08* 2,61 ± 0,03** 2,85 ± 0,04*
поперечник, см 1,71 ± 0,12 1,99 ± 0,20 2,24 ± 0,08 2,27 ± 0,23
1,34 ± 0,04* 1,56 ± 0,05* 1,70 ± 0,02** 1,72 ± 0,03*
Половой член длинник, см 3,94 ± 0,36 4,53 ± 0,41 6,2 ± 0,39 6,14 ± 0,34
2,27 ± 0,08* 3,71 ± 0,08* 4,16 ± 0,09* 4,76 ± 0,05*
поперечник, см 1,88 ± 0,10 2,10 ± 0,11 2,47 ± 0,11 2,46 ± 0,13
1,6 ± 0,04 1,88 ± 0,02* 2,10 ± 0,04* 2,12 ± 0,01*
в числителе — показатели практически здоровых детей, в знаменателе — показатели больных детей, * — р < 0,02, ** — р < 0,001 в сравнении с показателями практически здоровых детей
достигали в длине 2,5 см, тогда как в группе контроля длинник яичек был в среднем 3,0 см. У 1 3-летних больных длинник яичка достигал в среднем 2,56 см, тогда как у их здоровых сверстников данный показатель составлял в среднем 3,43 см (р< 0,02). У 70,0% 1 3-летних больных мальчиков длинник яичка не достигал 2,5 см. В группах 14 и 15-летних мальчиков, больных ХГВ, также выявлены достоверно меньшие размеры тестикул против показателей группы контроля (р <0,02). Так, если среди 14-летних больных мальчиков у 65,1 % длинник яичка был меньше 2,5 см, то в группе 15-летних пациентов данный признак ЗПР был обнаружен у 52,3% детей.
По размерам полового члена также обнаружены достоверные различия во всех возрастных группах. Так, у 12-летних мальчиков, больных ХГВ, длинник полового члена составил 2,27 см, тогда как в группе контроля данный показатель равен равен 3,94 см (р< 0,02); у 1 3, 14, 15-летних мальчиков он оставался также низким по сравнению с практически здоровыми мальчиками (р < <0,02, р <0,001). Аналогичные результаты получены при сравнении поперечных размеров полового члена во всех возрастных группах мальчиков больных ХГВ, кроме 12-летних.
Таким образом, для мальчиков, больных ХГВ, характерны низкие генитометрические показатели, т. е. у них увеличение тестикул как первый признак начавшегося пубертата происходил не в 1 1—12 лет, а в 13—14 лет и в дальнейшем размеры наружных половых органов увеличивались замедленными темпами.
При проведении сравнительного анализа уровня ПР на основании выраженности вторичных половых признаков (ВПП) (табл. 2) установлено, что во всех возрастных группах больных имеются достоверные различия во времени появления, а затем и дальнейшего развития каждого признака. В частности, нами выявлено, что у 12-летних больных только 1 2,0 + 6,4% имеют первую стадию лобкового оволосения — Р, и у них не отмечается рост волос
в подмышечной впадине, тогда как 28,7 + 4,5% практически здоровых мальчиков имеют Р, и 9,9 + 2,95% первую стадию подмышечного оволосения — Ах,. В 13-летнем возрасте у 10,0 + 6,7% обследованных начинался рост волос в подмышечной области (Ах,) и только 20,0 ± 6,7% и 5,0 ± 4,8% из них имели Р, и Р2, а у их практически здоровых сверстников уже отмечались 1, 2 и 3 стадии лобкового оволосения соответственно в 26,0, 1 8,0 и 5,0% случаев. В 14-летнем возрасте среди практически здоровых мальчиков нулевую степень развития волос на лобке имели 8,0%, в подмышечной впадине — 36,0%, неизмененный тембр голоса отмечался у 59,0%, без увеличения щитовидного хряща — 69,0% и с нулевой стадией развития волос на лице 84,0% детей. В то время как среди мальчиков, больных ХГВ, число случаев с нулевой стадией выраженности ВПП было значительно больше (Р0 —34,9%, Ах0 — 51,1%,У0 — 79,0%, 1.а0 — 88,4%, Fа0 — 95,3%). Обследованные мальчики 15-летнего возраста также отставали по развитию всех изученных ВПП. Так, анализ появления и развития лобкового оволосения показал, что основное количество — 69,8% из них имели Р, и Р2, которые являются низкими показателями для данного возраста мальчиков, тогда как только 30,6% практически здоровых мальчиков находились в этих стадиях развития лобкового оволосения. Третья стадия лобкового оволосения выявлена только у 30,2% больных мальчиков 15-летнего возраста, что в 2,3 раза меньше аналогичного показателя в контроле. По признаку выраженности аксиллярного оволосения обследованные мальчики 15 лет с ХГВ также достоверно чаще (р < 0,001) не имели более выраженную стадию развития данного признака (Ахз) и у основной части мальчиков данной возрастной группы (67,4%) отмечены Ах, и Ах2.
Анализ выраженности остальных признаков — V, 1_а, Fa выявил, что развитие этих признаков характеризуется запоздалым появлением и замедленностью развития (р <0,05, р <0,02, р <0,001). Удельный вес среди об-
Таблица 2. Динамика появления и развитя вторичных половых признаков у мальчиков, больных ХГВ (%)
Стадии полового развития Возраст (лет)
12 13 14 15
0 71,3 ± 4,5 51,0 ± 5,0 8,0 ± 2,7 0
88,0 ± 6,4* 75,0 ± 7,9**** 34,9 ± 7,2** 0
1 28,7 ± 4,5 26,0 ± 4,4 33,0 ± 4,7 7,1 ± 2,6
Р 12,0 ± 6,4* 20,0 ± 6,7 20,9 ± 6,2 14,0 ± 5,2
2 0 18,0 ± 3,8 25,0 ± 4,3 23,5 ± 4,3
0 5,0 ± 4,8* 23,3 ± 6,4 55,8 ± 7,5***
3 0 5,0 ± 2,1 34,0 ± 4,7 69,4 ± 4,6
0 0 20,9 ± 6,2 30,2 ± 7,0****
0 90,1 ± 2,9 79,0 ± 4,0 36,0 ± 4,8 8,1 ± 2,7
100,0**** 90,0 ± 6,7 51,1 ± 7,6 18,6 ± 5,9
1 9,9 ± 2,9 17,0 ± 3,7 38,0 ± 4,8 19,4 ± 4,0
Ах 0 10,0 ± 6,7 41,9 ± 7,5 27,9 ± 6,8
2 0 4,0 ± 1,9 15,0 ± 3,5 28,6 ± 4,5
0 0 7,0 ± 3,8 39,5 ± 7,4
3 0 0 11,0 ± 3,1 43,9 ± 5,0
0 0 0 14,0 ±5,2****
0 100,0 90,0 ± 3,0 59,0 ± 4,9 13,3 ± 3,4
100,0 100,0*** 79,0 ± 6,2** 53,5 ± 7,6****
V 1 0 10,0 ± 3,0 41,0 ± 4,9 86,7 ± 3,4
0 0 21,0 ± 6,2** 46,5 ± 7,6****
2 0 0 0 0
0 0 0 0
0 100,0 92,0 ± 2,7 69,0 ± 4,6 37,7 ± 4,9
100,0 100,0** 88,4 ±4,8** 62,8 ± 7,3**
1.0 1 0 8,0 ± 2,7 28,0 ± 4,5 49,0 ± 5,0
0 0 11,6 ±4,8** 37,2 ± 7,3
2 0 0 3,0 ± 1,7 13,3 ± 3,4
0 0 0 0
0 100,0 95,0 ± 2,1 84,0 ± 3,6 55,1 ± 5,0
100,0 100,0* 95,3 ± 3,2 72,0 ± 6,8*
Ра 1 0 5,0 ± 2,1 16,0 ± 3,6 33,9 ± 4,8
0 0 4,7 ± 3,2 28,0 ± 6,8
2 0 0 0 10,0 ± 3,0
0 0 0 0
в числителе показатели практически здоровых детей, в знаменателе — больных детей; *— р< 0,05, ** — р< 0,02, *** — р< 0,01, **** — р < 0,001 в сравнении с показателями практически здоровых детей
следованных 15-летних больных с полным развитием ВПП с переходом в III стадию по признакам Ах, Р и Fа, и во II по признакам развития У и 1_а был достоверно ниже, чем среди практически здоровых подростков (р <0,01, р< 0,001). Среди мальчиков, больных ХГВ, с ЗПР оказалось 79, что составило 60,3%. У 10 (7,6%) мальчиков диагностирована одно- и двусторонняя гинекомастия. Из них 90,0% были больные с выраженной и 10,0% — с умеренной степенью активности ХГВ.
Анализ ПР мальчиков в зависимости от активности ХГВ показал, что по мере усиления активности болезни
частота выявления ЗПР также увеличивалась, достигая от 6,6% при минимальной до 100% при выраженной степени активности заболевания. Продолжительность заболевания также оказывала влияние на частоту обнаружения ЗПР у детей, больных ХГВ. Изменения со стороны ПР не выявлены в группе больных с давностью заболевания до 3-х лет. У 28 мальчиков с длительностью ХГВ от 4-х до 8 лет обнаружена ЗПР, что составило 68,0 + + 8,0%. Максимальная частота ЗПР установлена в группе мальчиков с длительностью ХГВ свыше 8 лет — у 92,3 ± 5,2%.
Ф. И. ИНОЯТОВА, А. Х. АХМЕЛОВА. КЛИНИЮ-БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ЗАЛЕРЖКИ ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ МАЛЬЧИКОВ, БОЛЬНЫХ ХГВ
Факт функциональных нарушений в системе гипофиз-гонады подтверждался результатами исследований содержания гонадотропинов и половых гормонов в сыворотке крови. Изучение содержания в сыворотке крови го-надотропинов у мальчиков, больных ХГВ, показало, что среднее содержание в крови ФСГ и ЛГ в группе 14—15-летних мальчиков с ЗПР было резко снижено в сравнении с контролем и составило 1,6 11/1. и 2,7 11/1. соответственно (р< 0,05 в обоих случаях, в сравнении с контролем). Со-четанное снижение гонадотропинов отмечалось у 76,9% пациентов с ЗПР. Для более полной оценки функционального состояния гипофиза важное значение имеет не только определение абсолютного содержания гонадотропинов, но и соотношения ЛГ/ФСГ, которое у практически здоровых подростков превышает единицу. В связи с этим нами был вычислен индекс ЛГ/ФСГ у обследованных больных. У 37,5% мальчиков с ХГВ данный индекс не был изменен, у 42,5% повышен и у 20,0% был снижен по сравнению с практически здоровыми мальчиками. Данное обстоятельство позволило сделать вывод о том, что у 62,5% мальчиков, больных ХГВ, выявлены изменения в соотношении ЛГ и ФСГ, что указывало на нарушение у них гонадотропной функции гипофиза.
При оценке содержания половых гормонов в сыворотке крови было установлено, что в группе мальчиков 14— 15 лет с ЗПР концентрация эстрадиола колебалась в широких пределах — от 39,3 до 84,9 рд/т1 и составила в среднем 57,6 + 3,5 рд/т1. Изучение содержания тестостерона показало, что в группе мальчиков 14—15 лет с ЗПР оно достоверно повышено, в сравнении с показателями в контрольной группы — 8,5 пд/т1 (р< 0,05). Таким образом, изучение взаимосвязи гонадотропной функции гипофиза и функционального состояния гонад у мальчиков, больных ХГВ, показало, что у большинства (75,5%) больных снижение уровня гонадотропинов сопровождалось повышение показателей стероидных гормонов, что свидетельствовало о нарушении у них положительной обратной связи в системе гипофиз-гонады, по-видимому, вследствие нарушения инактивации стероидов в пораженных гепатоцитах.
Заключение
Таким образом, ХГВ является фактором, способствующим замедлению процесса становления циклической деятельности гипофизарно-гонадной системы, что выражается у мальчиков в замедленном темпе увеличения размеров яичек, в позднем начале появления и снижении интенсивности развития ВПП. Имеется существенная разница во времени начала пубертатных изменений, интенсивности развития и степени выраженности ВПП у мальчиков, больных ХГВ, по сравнению с их практически здоровыми сверстниками. Также для них характерны низкие генитометрические показатели, позднее начало увеличения гонад. На ПР мальчиков оказывали влияние активность патологического процесса и длительность заболевания. По мере увеличения активности и продолжительности болезни частота ЗПР также повышается. Выявленные существенные нарушения гона-
дотропной функции гипофиза и гиперстероидемия у мальчиков, больных ХГВ указывают на нарушение положительной обратной связи в системе гипофиз-гонады в силу снижения инактивации стероидов в пораженных ге-патоцитах. Если учесть, что в печени происходит не только инактивация, но и активация стероидных гормонов, то патогенез формирования ЗПР при ХГВ можно представить следующим образом: снижение концентрации транспортных гормонов (альбуминов) в крови + цитолиз гепатоцитов, снижение концентрации печеночных рецепторов к стероидам, гиперстероидемия. В том числе гипе-рэстрогенемия, оказывающая токсическое действие на печень. Возможно, в крови накапливаются неактивные формы стероидных гормонов. Результаты, полученные при проведении нашей работы подтверждают влияние ХГВ как хронической вирусной инфекции на процесс полового созревания детей на центральном (гипофиз) и периферическом (гонады) уровнях. В то же время, наличие ЗПР как результата функциональных нарушений в системе гипофиз-гонады способствует к утяжелению уже имеющегося хронического вирусного поражения печени посредством интоксикации печени и в целом организма недоокисленными метаболитами половых и гипофизар-ных гормонов.
Вышеизложенное позволяет сделать заключение, что ХГВ как хронический инфекционный процесс отрицательно влияет на становление репродуктивного здоровья мальчиков, что требует совместного наблюдения гепато-лога, эндокринолога, а также андролога с целью своевременного выявления и коррекции задержки полового развития.
Литература:
1. Хронический гепатит В у детей / А.А. Баранов, Б.С. Каганов, А.С.Потапов, З.И. Зайнутдинов//Вопр. совр. педиатрии.— 2002. — Т. 1, № 3. — С. 44—55.
2. Учайкин В.Ф. Решенные и нерешенные проблемы инфекционной патологии у детей // Педиатрия. — 2004. — № 4. — С. 7—11
3. Ниязматов Б.Ш. Эпидемиологический мониторинг вирусных гепатитов в республике Узбекистан // Инфекция, иммунитет и фармакология. — 2004. — № 2. — С. 7—9.
4. Даминов Т.А. Вирусные гапатиты: достижения и перспективы / Т.А. Даминов, И.Р. Мавлянов, Б.В. Шукуров // Инфекция, иммунитет и фармакология. — 2004. — № 2. — С. 10—16.
5. Состояние физического и нервно-соматического статуса у детей, больных хроническим вирусным гепатитом В: Метод. ре-ком / Составители: Иноятова Ф.И. и др. — Т. 9. — 2002. — С. 4.
6. Гунякова В.К. Вирусный гепатит у детей: клинико — эпидемиологические и социальные аспекты//Росс. педиатрический журнал. — 2005. — № 3. — С. 21 —26.
7. Бондаренко Л.А. Вирусные гепатиты у подростков. — Киров,
2002. — 372 с.
8. Абдурахманов Д.Т., Русских А.В. Внепеченочные проявления хронической HBV-инфекции // Клин. фармакология и терапия. —
2003. — № 12. — С. 20—22.
9. Баликин В.Ф. Клинико-патогенетическое значение гормонального и иммунного статуса при вирусных гепатитах В и дельта у детей: Автореф. дис. ... д.м.н. — М., 1992. — 20 с.
1 0. Камилова Р.Т. Комплексная оценка состояния здоровья детей школьного возраста в зависимости от социально-гигиенических
и климатогеографических условий Узбекистана: Автореф. дис.....
д.м.н. — Т., 2001.
