CC BY
110
ТОМ 5
НОМЕР 3
201 2
КЛИНИЧЕСКАЯ
ОНКО ГЕМАТОЛОГИЯ
КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ
Клиническое значение внутриопухолевых FOXP3+ Т-регуляторных клеток при солидных опухолях и фолликулярных лимфомах: обзор литературы и собственные данные
Д.Н. Тупицына1, А.М. Ковригина2, Г.С. Тумян1, Д.А. Быков3, О.А. Коломейцев1,
Е.А. Османов1
_____________________РЕФЕРАТ__________________________
Роль Т-регуляторных клеток (Treg) при солидных опухолях заключается в подавлении специфических противоопухолевых Т-клеточных ответов, что способствует злокачественному росту и неблагоприятному прогнозу. При лимфомах из клеток фолликулярных центров Treg служат компонентом реактивного микроокружения фолликулов. Они участвуют в контроле В-клеточной дифференцировки, их действие при фолликулярной лимфоме направлено не только и не столько на Т-цитотоксические лимфоциты, сколько непосредственно на опухолевые В-клетки. Как и в нормальном лимфоузле, Treg способны препятствовать росту и дифференцировке В-клеток зародышевых центров и даже оказывать непосредственное цитотоксическое влияние на них. В целом это может сказываться на улучшении прогноза у больных. Наши предварительные данные с количественной оценкой FOXP3-позитивных Т-лимфоцитов у 66 больных фолликулярной лимфомой подтверждают благоприятную прогностическую роль интрафоллику-лярных клеток FOXP3+.
Ключевые слова:
фолликулярная лимфома, Т-регуляторные клетки (Treg), антиген FOXP3.
Different clinical meaning of intratumoral FOXP3+ T-regulatory cells in solid tumors and follicular lymphomas: literature review and own data
D.N. Tupitsyna1, A.M. Kovrigina2, G.S. Tumian1,
D.A. Bykov3, O.A. Kolomeitcev1, E.A. Osmanov1
SUMMARY
T-regulatory cells suppress specific anti-tumor immune responses in non-hematological malignancies and thus lead to tumor growth and unfavorable prognosis. In malignant lymphomas arising from follicular center cells T-regulatory cells are directed not only to cytotoxic lymphocytes but also to tumor B-cells. As in normal lymph node T-regulatory cells can suppress growth and differentiation of germinal center B-cells, and even kill them by cytotoxic mechanism. Generally it may have favourable effect, and lead to the improvement of prognosis in patients. We quantitatively studied FOXP3-positive lymphocytes in different microanatomical lymph node compartments of 66 patients with follicular lymphoma and found favourable influence on prognosis of a large number of intrafollicular FOXP3 cells.
Keywords: follicular lymphoma, T-regulatory cells (Treg), FOXP3 antigen.
1 FSBI «N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center» RAMS, Moscow
2 FSBI «Hematological Research Center» Russian Ministry of Health, Moscow
3 I.M. Sechenov 1st Moscow State Medical University Russian Ministry of Health, Moscow
Контакты: dnt_ronc@mail.ru
Принято в печать: 22 сентября 2012 г.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Последнее десятилетие ознаменовалось установлением важной роли неопухолевого микроокружения в прогнозе фолликулярных лимфом (ФЛ). Первоначально значение микроокружения было определено при исследовании молекулярного профиля генной экспрессии (GEP — gene expression profile) клеток биопсийного материала при ФЛ. В отличие от обогащенных опухолевых клеток, т. е. в случае удаления из опухолевой ткани клеток микроокружения [1], в биоптатах присутствовали (до 50 % от опухолевой массы) нормальные, инфильтрирующие опухолевую ткань лимфоциты и макрофаги. Именно они
привносили основную информацию в анализируемую мРНК (матричная РНК) [2—4]. Таким образом, было выделено два типа иммунного ответа (immune response): IR-1 (связан с опухоль-инфильтрирующими Т-лим-фоцитами и благоприятным прогнозом) и IR-2 (связан с опухоль-инфильтрирующими макрофагами и неблагоприятным прогнозом).
Анализ лимфоцитарных популяций ткани ФЛ иммуногистохимическим методом показал ключевую роль Т-регуляторных клеток (Treg), их микроанатомического расположения и количества в прогнозе ФЛ.
Treg и их значение в прогнозе солидных опухолей хорошо изучены. Они играют неблагоприятную роль,
1 ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва
2 ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗиСР РФ, Москва
3 ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» МЗиСР РФ, Москва
193
Д.Н. Тупицына и др.
т. к. подавляют специфические противоопухолевые иммунные ответы Т-цитотоксических клеток (CD8+) [5—18].
При ФЛ исследователи столкнулись с парадоксальной ситуацией, во многом противоречащей наблюдениям, сделанным при солидных опухолях. Весьма авторитетные авторские коллективы [19, 20] убедительно показали прогностически благоприятное значение инфильтрации фолликулярной лимфомы Treg.
В норме Treg поддерживают гомеостаз организма путем предупреждения аутоиммунных ответов. При солидных опухолях ответ цитотоксических лимфоцитов также напоминает аутоиммунный ответ (т. к. специфические опухолевые антигены неизвестны). При лимфомах, и в частности при ФЛ, действие Treg направлено не только на нормальные Т-лимфоциты, но и на малигнизированные лимфоидные клетки. Именно этим объясняется различное значение Treg при лимфомах и опухолях эпителиальной природы.
Т-регуляторные клетки
Treg описаны в 1971 г. R.K. Gershon и K. Kondo как «супрессорные» клетки, вызывающие антигенспецифическую толерантность у животных при переносе им антигенпрезентирующих клеток (АПК) [21]. Доказательства существования механизмов подавления противоопухолевого иммунного ответа с помощью Т-клеток получены первоначально в экспериментах на мышах [22]. У человека подобные супрессорные клетки являются субпопуляцией Т-лимфоцитов CD4+ [23].
S. Sakaguchi и соавт. (1995) были первыми исследователями, вновь заинтересовавшимися регуляторными Т-клетками, популяцией Т-клеток CD4+ с высоким уровнем экспрессии CD25, подавляющих аутоиммунные реакции в мышиных моделях [24]. В сообщениях последующих лет раскрыты многие аспекты биологии Treg, охарактеризованы различные Т-клеточные популяции, имеющие регуляторные свойства.
^eg отличаются от других лимфоцитов происхождением, способом активации и фенотипом.
У человека Treg составляют 5—10 % Т-лимфоцитов CD4 + . Большинство CD25+CD4+Treg имеет тимическое происхождение как особая в функциональном плане субпопуляция зрелых Т-клеток (естественные Treg) [25]. Регуляторная функция приобретается Treg в периферических лимфоидных органах, когда некомми-тированные Т-клетки CD4+ подвергаются антигенной стимуляции [26]. Помимо этой естественной популяции «профессиональных» Treg существуют другие типы Treg, которые возникают из наивных Т-клеток после антигенной стимуляции на периферии [27, 28]. Экстратимически вырабатываемые регуляторные клетки представляют собой гетерогенную группу, онтогенетическая связь которой с естественными Treg до сих пор неясна. Объединяет эти два семейства регуляторных клеток их способность к супрессии Т-цитотоксических клеток (CD8+). Полагают, что регуляторные клетки, вырабатываемые на периферии, представляют собой специализированную активированную форму CD4+ клеток (так называемые адаптивные регуляторные клетки), тогда как CD25+CD4+Treg действительно являются отдельной клеточной линией, отличающейся экспрессией FOXP3. Однако не исключено, что CD25+CD4+Treg, определяемые на основании экспрессии FOXP3 и супрессорной
функции, могут происходить из обычных Т-клеток после специфической активации in vivo, что свидетельствует о «пластичности» развития ^eg.
Для тимического развития CD25+CD4+Treg необходимо взаимодействие TCR-рецептора CD25+CD4+Treg с собственными пептидами в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости, экспрессируемыми стромальными клетками тимуса [29]. Дополнительные костимуляторные молекулы, такие как CD28, B7 и CD40, экспрессированные на развивающихся тимоцитах и тимических стромальных клетках, также способствуют выработке естественных CD25+CD4+Treg [30, 31].
Для развития, поддержания и функционирования CD4+CD25+Treg необходимо присутствие интерлейкина-2 (IL-2). При дефиците IL-2Ra (CD25) или IL-2RP (CD122) у мышей развивается «летальная воспалительная болезнь», называемая синдром дефицита IL-2, которая может быть предотвращена введением CD25+CD4+Treg [32-34].
Тимэктомия у новорожденных мышей приводит к различным аутоиммунным заболеваниям. [35-37]. У людей подобная совокупность аутоиммунных заболеваний называется синдромом IPEX (Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked syndrome). Он характеризуется нарушением иммунной регуляции, по-лиэндокринопатией, энтеропатией и X-сцепленным синдромом. В основе данной эндокринной патологии лежит нарушение экспрессии гена Foxp3 (у людей — FOXP3), кодирующего семейство транскрипционных репрессоров forkhead/winged-helix, называемых Scurfin [38-40]. Поразительное сходство симптомов, наблюдающееся при мутациях в Foxp3 (у мышей) или FOXP3 (у человека) и при деплеции CD25+CD4+Treg, побудило различные исследовательские группы выяснить взаимосвязь этого гена с развитием и функционированием Treg. Эксперименты на мышах действительно показали, что Foxp3 мРНК и белок Scurfin специфически экспрессируются на CD25+CD4+Treg, но в отличие от других поверхностных и цитоплазматических маркеров их экспрессия никогда не отмечалась в не-Treg, подвергшихся обычной активации или дифференцировке, в Th1/Th2- или в NK/Т-клетках [40-43]. Дальнейшие экспериментальные исследования выявили наличие небольшой популяции Т-клеток CD25+CD4 + , которые, тем не менее, являются Foxp3+ и имеют регуляторные функции. Мыши с мутированным или специфически выключенным геном Foxp3 не способны поддерживать развитие естественных CD25+CD4+Treg, хотя у них присутствует большое число постоянно активированных нерегуляторных Т-клеток CD25+ [41, 43]. Напротив, число Treg значительно возрастает при постоянной экспрессии Foxp3 [41].
Таким образом, было установлено, что FOXP3 — главный контролирующий ген развития Treg. Изменения в функционировании этого гена приводят к нарушениям развития тимических Treg, что, в свою очередь, ведет к гиперактивации Т-клеток, реагирующих с собственными антигенами, бактериями в ЖКТ, и развитию аутоиммунной полиэндокринопатии или воспалительных заболеваний кишечника соответственно. Гемизиготный дефект гена FOXP3 у лиц женского пола указывает на наличие у людей физиологического механизма преимущественной собственной толерантности. При инактивации одной из Х-хромосом у женщин отсутствовали проявления IPEX-
194
Клиническая онкогематология
FOXP3+ Treg при раке и ФЛ
синдрома [44]. Следовательно, при дефекте одного из генов FOXP3 остающийся ген способен обеспечивать адекватное для контроля аутоиммунных процессов функционирование Treg. Более того, даже частичное восстановление Treg может быть достаточным для купирования синдрома IPEX и другой аутоиммунной патологии.
Среди Т-клеточных популяций с регуляторными функциями выделяют естественные CD4+CD25hlghTreg, активированные Treg, такие как Tr1 и TH3, а также CD4+CD25hlghTreg, возникающие в периферических лимфоидных органах из T-клеток CD4+CD25—. Эти Т-клеточные популяции с регуляторными функциями сосуществуют и участвуют в иммунной супрессии [25, 26, 45, 46].
FOXP3+Treg представляют основную популяцию, ответственную за иммунный гомеостаз. Многие Т-клеточные подтипы (Tr1, Th3, Th1, Th17, TFH) вызывают негативный иммунорегуляторный эффект, продуцируя иммуномодуляторные цитокины, такие как трансформирующий фактор роста-P (TGF-P) и интерлейкин-10 (IL-10). TGF-P может присутствовать как растворимый фактор или на поверхности CD25+CD4+Treg и таким образом участвовать в межклеточных взаимодействиях [47]. Интересно, что фактически все TGF-P+CD25+CD4+Treg также экспрессируют тромбоспондин — фактор, способный переводить нормальную латентную форму TGF-P в его активную форму [48].
Foxp3 — транскрипционный фактор, специфически экспрессированный в Treg мышей [41—43]. Он является линейно рестриктированным маркером развивающихся Treg [38, 39]. Вместе с тем есть сообщения о возможной индукции FOXP3 у людей в активированных обычных Т-клетках, не обладающих супрессорной активностью [49-52].
Экстратимические регуляторные Т-лимфоциты представляют собой два клеточных типа: Treg типа 1 (Tr1) и ^3-клетки [53, 54]. Они отличаются от Treg тимического происхождения. Tr1 и родственные клетки появляются обычно после активации нормальных, нерегуляторных Т-клеток в присутствии иммуномодулирующих цитокинов (например, IL-10) или повторяющейся стимуляции «непрофессиональными» АПК [53]. Последние секретируют цитокины, отличающиеся от Th1 и Th2, и характеризуются высоким уровнем IL-10 и постоянно низким уровнем TGF-P и IL-5 [53]. Более того, Tr 1 -клетки проявляют супрессорные способности in vivo и способны предотвращать развитие опосредованных Th1 аутоиммунных заболеваний [53, 55]. Большинство Th3 клеток продуцирует TGF-P и ^2-цитокины; в эксперименте ^3-клетки подавляют развитие аутоиммунного энцефалита [54].
Естественные CD4+Treg постоянно экспрессируют различные поверхностные маркеры, характерные для лимфоцитов, имевших контакт с антигеном, — активированных или клеток памяти. Наиболее значимые из этих маркеров CD25, низкий уровень CD45RB, CD62L, CD103, CTLA-4 (CD152) и индуцируемый глюкокортикоидами рецептор фактора некроза опухолей (GITR) [24, 56-61]. Treg могут секретировать TGF-P и IL-10. Несмотря на редкую экспрессию in vitro, данные молекулы могут играть важную роль in vivo при различных заболеваниях [47, 62]. Неуропилин-1 — недавно выявленный маркер, постоянно экспрессируемый на мембране Treg.
Экспрессия данного маркера снижена на обычных Т-клетках после их активации [63].
CD25 — наилучший мембранный маркер CD4+Treg тимического происхождения, однако он может экспрессироваться на любых Т-клетках после активации [25]. Естественные CD4+Treg определяются как популяция с очень высокой экспрессией CD25 [64].
Молекула GITR постоянно присутствует на естественных Treg, но, подобно большинству молекул Treg, она может появляться на обычных активированных Т-клетках CD4+ [60, 61]. У мыши анти-GITR-антитела (DTA-1) могут блокировать супрессию, обусловленную CD25+CD4+Treg, in vitro. Более того, инъекция этих антител приводит к индукции аутоиммунитета in vivo и увеличению пролиферации клеток CD25-CD4+ посредством передачи костимуляторных сигналов [60, 65]. Показано, что экспрессия GITR активированными Т-клетками (не Treg) делает эти клетки резистентными к супрессии Treg [66]. Естественный лиганд GITR (GITRL) в настоящее время клонирован. GITRL экспрессирован на АПК (дендритных клетках, макрофагах и В-клетках), его уровень снижается по мере созревания клеток. Перечисленные выше маркеры не строго специфичны для Treg, однако широко используются для изучения этих клеток.
Существуют различия в экспрессии Foxp3 у мышей и FOXP3 у людей. Примером служит индукция FOXP3 после стандартной активации антителами естественных CD25-негативных Т-клеток у людей, что не наблюдается в моделях у мышей [50]. Сходным образом некоторые случаи активации СD25-негативных Т-клеток у человека с помощью дендритных клеток также проявлялись экспрессией FOXP3.
Определение Treg у человека более сложно, чем у мышей, и проводится с использованием наиболее специфического маркера этих клеток — FOXP3. Хотя CD4+CD25hlgh T-клетки у людей в большинстве случаев богаты FOXP3, тем не менее существуют Т-клетки FOXP3+ и среди CD4+CD25low T-клеточной популяции. Из-за отсутствия более специфических поверхностных маркеров изучение FOXP3+Treg у человека невозможно независимо от экспрессии CD25. Пожалуй, единственным исключением служат FOXP3+Treg в ткани ФЛ, т. к. в этой ситуации FOXP3 никогда не выявляется в CD4- или CD25-негативных клетках.
CD4+CD25hlghTreg находятся обычно в покоящемся состоянии и способны активно ингибировать Т-клетки CD4+CD25-, дендритные клетки, NK-клетки, NK/T-клетки и В-клетки благодаря межклеточным контактам [67-72] или продукции цитокинов. Репертуар Т-клеточных рецепторов у Treg широк и разнообразен. В большинстве своем эти рецепторы направлены на распознавание комплексов собственных пептидов с антигенами HLA.
Механизмы, благодаря которым Treg осуществляют свою супрессорную функцию, условно можно разделить на два типа. Для осуществления одних необходимы растворимые факторы, для других — непосредственные межклеточные контакты.
В экспериментах in vivo показана важность иммуномодулирующего цитокина IL-10 [73]. При блокировании передачи сигнала IL-10 in vivo возможна отмена нормальной защитной функции клеток CD45RBlow и развитие колита [73]. Важность IL-10 доказывается в наблюдениях
www.medprint.ru
195
Д.Н. Тупицына и др.
на мышах: у IL-10-дефицитных мышей спонтанно развивался колит [74, 75].
Межклеточные взаимодействия, необходимые для осуществления Treg супрессорной функции, постоянно уточняются. Экспрессия высокоаффинного рецептора IL-2 на Treg может приводить к эффективному связыванию IL-2 и таким образом лишать аутореактивные Т-клетки этого необходимого фактора роста [76]. Другая модель предлагает более активную форму CD25+CD4+Treg-супрессии, основанную на экспрессии специфических «ингибиторных» молекул. С одной стороны, хорошо изучена высокая аффинность CTLA-4 Treg к костимуляторным молекулам В7.1 и В7.2 (CD80 и CD86 соответственно), с другой — CTLA-4 при взаимодействии с собственным лигандом на поверхности фолликулярных дендритных клеток индуцирует индолеамин-2,3-диоксигеназу (IDO) [77—80]. IDO катализирует превращение триптофана в кинуренин и другие метаболиты, имеющие потенциальное иммуносупрессивное влияние на клетки, окружающие ФДК. Таким образом, CD25+CD4+Treg могут вызывать супрессивный эффект через активацию АПК. Другой центральный путь супрессии может быть связан с нарушением антигенпрезентирующей способности этих клеток. CD25+CD4+Treg способны подавлять экспрессию как CD80, так и CD86 на ФДК, переводя их в неэффективные АПК [81]. Однако следует отметить, что CD25+CD4+Treg могут проявлять свое супрессивное действие и в отсутствие АПК [82, 83].
Связывание CD80 и, в меньшей степени, CD86 на иммунокомпетентных Т-клетках, а не на АПК, может передавать негативный сигнал и, следовательно, быть молекулярной мишенью, через которую Treg осуществляют свои функции. Описана экспрессия B7 на обычных Т-клетках [84, 85].
Некоторые авторы полагают, что связанная с CD4 молекула LAG-3 (CD223) может иметь значение в осуществлении Treg своей супрессивной функции [86, 87]. По-видимому, не существует какой-то одной уникальной Treg-ассоциированной молекулы, ответственной за супрессию Т-клеток.
FOXP3 при опухолях
Для большинства опухолей антигены, распознаваемые Treg, неизвестны. Показано, что иммунизация опухоль-ассоциированными собственными антигенами и эпитопами, распознаваемыми опухолеспецифическими цитотоксическими лимфоцитами, приводит к увеличению CD8+ Т-клеточного ответа и увеличению противоопухолевой резистентности. Напротив, иммунизация только собственными антигенами увеличивает восприимчивость к опухоли [88], приводит к появлению высокоактивных Treg и увеличению экспрессии FOXP3. Индукция ^eg также связана с ускорением опухолевого роста, который может быть приостановлен уменьшением содержания Т-клеток CD4+ или CD25+. Ускорение развития опухоли наблюдается не только при вакцинации мышей собственными антигенами, но и возможно при переносе Treg от иммунизированной мыши [89].
H.Y. Wang и соавт. выявили LAGE1-специфичный CD4+CD25+GITR+ функциональный Treg-клеточный клон у больных с опухолями [90].
Ответ на вопрос, служит ли увеличение количества Treg ранним событием в развитии опухоли или реакцией
иммунной системы на опухолевую прогрессию, получен в исследовании на модели фибросаркомы у мышей. Введение клеток регионарного лимфоузла на 9-й день после привития мыши опухоли вызывает полную регрессию проявлений заболевания, в то время как даже 4-кратное увеличение вводимых клеток на 12-й день не предотвращает опухолевой прогрессии. Таким образом, за этот относительно короткий период времени произошла активация Тreg-клеточной популяции, обладающей супрессорными функциями. Относительно ранняя индукция Treg при развитии опухоли имеет важное значение у людей, т. к. ко времени диагностики это событие уже произошло у большинства пациентов.
Удаление Treg в эффекторную фазу, а не во время первичного контакта с антигеном приводило к развитию противоопухолевого иммунитета. Блокирование IL-10 и TGF-P частично отменяет супрессию, вызванную Т-лимфоцитами CD4 + . Более того, локальное удаление Т-клеток CD4+ внутри опухоли приводит к исчезновению уже установленной опухоли и развитию длительной противоопухолевой памяти. Таким образом, подавление противоопухолевого иммунитета Treg происходит преимущественно в зоне локализации опухоли, а местная отмена данной супрессии даже на поздних стадиях развития опухоли может быть эффективным способом лечения
[91].
Изучение дренирующих опухоль лимфоузлов показало, что как противоопухолевые эффекторные Т-клетки, так и FOXP3+ Т-клетки могут присутствовать в одном и том же лимфоузле. Эти опухолевые антигенспецифические Treg обладают сходными функциями с естественными Treg в тимусе [92]. Является ли увеличение количества Treg системным процессом при опухолях у мышей, еще не до конца изучено. При опухолях кишечника число Treg повышено только в селезенке, но не в крови [93]. При раке простаты, напротив, отмечен рост числа Treg в крови, увеличение продукции этими клетками ингибирующих цитокинов, что способствует опухолевому росту [94].
Известно, что неспецифическое уменьшение количества Т-клеток CD4+ может приводить к индукции эффективного противоопухолевого иммунитета. Более специфическая деплеция Treg путем введения анти-CD25 моноклональных антител отменяет иммунологическую толерантность к опухоли и приводит к спонтанному развитию опухолеспецифических эффекторных Т-клеток CD8+ и NK-клеток [95]. Очень важно, что снижение числа Treg приводит к перекрестному иммунитету против опухолей различного происхождения [96]. Время элиминации Treg тоже, по-видимому, имеет значение. Введение анти-CD25 спустя более 2 дней после прививания опухоли не приводит к опухолевой регрессии независимо от снижения числа Treg. Как было сказано выше, это может быть связано с индукцией противоопухолевой толерантности на очень ранних стадиях развития опухоли, в результате чего происходит неэффективная активация эффекторных клеток. Более того, число Treg после введения анти-CD25 со временем восстанавливается и способность к противоопухолевому ответу прогрессивно снижается [97].
Удаление Treg в сочетании с блокадой CTLA-4 вызывает наибольшую регрессию опухоли. Оба эти патогенетических пути в норме приводят к супрессии аутореактивных T-клеток, одновременное влияние на
196
Клиническая онкогематология
FOXP3+ Treg при раке и ФЛ
них может быть эффективным для индукции противоопухолевого иммунитета [98]. Поскольку иммунный ответ на злокачественные опухоли обычно ослаблен и неэффективен, деплеции Treg может быть недостаточно для обеспечения противоопухолевого эффекта. Необходимо искать эффективные сочетания уменьшения содержания Treg с другими иммунологическими подходами, например введением активированных Т-клеток или вакцин на основе дендритных клеток [99—101].
Активно изучаются функциональная характеристика естественных CD25+CD4+Treg и механизмы осуществляемой ими супрессии иммунных ответов [102]. CD25+CD4+Treg проявляют способность подавлять широкий спектр иммунных клеток, участвующих как во врожденном [81, 103, 104], так и приобретенном иммунных ответах [82, 105, 106]. Добавление CD25+CD4+Treg к Т-клеткам CD25—CD4+ и активированным Т-клеткам in vitro подавляет как пролиферацию, так и продукцию IL-2 CD25-негативными клетками в дозозависимом режиме [82, 107, 108]. Для полноценного запуска супрессивного действия CD25+CD4+Treg необходима стимуляция их T-клеточного рецептора в присутствии IL-2. Одного из этих факторов может быть достаточно для того, чтобы вызвать неспецифическую супрессию [82, 107, 108]. CD25+CD4+Treg не пролиферируют и не вырабатывают IL-2 в ответ на обычные Т-клеточные стимулы, такие как анти-CD3, конканавалин А (ConA) или селезеночные АПК. Эта анергия может быть нарушена добавлением высоких доз экзогенного IL-2 или анти-CD28 либо применением зрелых дендритных АПК [82, 105, 107—109]. Напротив, in vivo Treg активны и имеют высокую скорость самоподдержания [32, 110].
Дендритные клетки могут влиять на экстратимическое развитие Treg. Стимуляция незрелыми дендритными клетками (с низким уровнем костимуляторных молекул), видоизмененными IL-10 или TGF-P приводит к индукции анергии супрессорных клеток [111 — 113]. Т-клеточное распознавание антигена на незрелых ФДК способствует развитию толерантности Treg, в то время как зрелые ФДК индуцируют эффекторный ответ [114]. Обычные T-клетки CD4+ человека могут отвечать на собственные пептиды в присутствии зрелых ФДК, что выражается в выработке клеток, подобных Treg [115].
Т-регуляторные клетки в нормальной лимфоидной ткани
В реактивной лимфоидной ткани ^eg FOXP3+ в основном находятся на границе между Т- и В-клетками. Они присутствуют также в зародышевых центрах, где подавляют Т-клетки, а также В-клеточные ответы, посредством ингибирования переключения классов иммуноглобулинов [67] или образования Treg-эпитопов, определяемых в Fc-области самой молекулы иммуноглобулинов [116].
В нормальной ткани миндалин большинство T-клеток FOXP3+ локализуется в Т-клеточной зоне, довольно много клеток FOXP3+ встречается на границе Т- и В-клеточных областей и в мантийной зоне лимфоидных фолликулов. Внутри зародышевых центров обнаруживается меньшее количество клеток FOXP3+. Все клетки FOXP3+ на границе Т- и В-областей представлены Т-клетками (CD3+), и некоторые из них контактируют с Т-клетками, а также с В-клетками IgD+. Пропорция FOXP3+ Т-клеток на границе Т- и В-областей превышает
процент Т-клеток FOXP3+ среди клеток зародышевых центров.
Почти все клетки FOXP3+ в миндалинах человека — это лимфоциты CD4 + , но не T-клетки CD8+. Т-клетки FOXP3+CD4+ подразделяются на CD45RA— (клетки памяти) и CD45RA+ (наивные клетки). В зависимости от экспрессии Т-клетки CD4+CD25+CD69 в миндалинах подразделяются на покоящиеся (CD4+CD25+CD69-) и активированные (CD4+CD25+CD69+) Т-клетки. Покоящаяся клеточная фракция CD4+CD25+CD69— высоко обогащена Т-клетками FOXP3+ в отличие от популяции активированных Т-клеток CD4+CD25+CD69+. Среди последних только 40—50 % лимфоцитов экспрессируют FOXP3+.
Для изучения функциональных способностей Treg H.W. Lim и соавт. [67] использовали Т-клеточную популяцию CD4+CD25+CD69-, богатую клетками FOXP3 + . Авторы сделали ряд интересных выводов, которые дают важную информацию для понимания роли Treg при ФЛ. Treg могут напрямую подавлять Т-клеточный ответ (продукцию CXCL13 Th-клетками зародышевого центра), а также продукцию иммуноглобулинов B-клетками без предшествующей супрессии Т^ клеток. Однако для осуществления этих функций Treg нуждаются в межклеточных контактах с клетками мишенями.
Treg могут напрямую подавлять переключение классов иммуноглобулинов за счет угнетения активации цитозиндезаминазы — ключевого фермента в переключении классов иммуноглобулинов и формировании аффинности В-клеток [67].
Количество внутриопухолевых Т-клеток CD4 + , экспрессирующих FOXP3, при ФЛ значительно увеличено в сравнении с реактивными лимфоузлами [117]. Данные клетки FOXP3+ привлекаются с помощью хемокинов (CCL22) и индуцируются непосредственно клетками лимфомы путем межклеточных контактов без стимуляции TCR при участии молекулы CD70 [41, 118, 119]. Эти клетки FOXP3+ подавляют внутриопухолевые Т-клетки CD4+ и CD8+ посредством воздействия на TCR в ходе межклеточных взаимодействий или за счет продукции TGF-P [117, 118, 120].
Т-регуляторные клетки при фолликулярной лимфоме
Большое число работ свидетельствует о прогностическом значении Treg при ФЛ. J. Carreras и соавт. [19]. проанализировали 97 биоптатов при диагностике и 37 — при первом рецидиве ФЛ. С помощью автоматизированного анализа были подсчитаны клетки FOXP3+, FOXP3-, лимфоциты CD3+ и CD4+ в фолликулярных и интерфолликулярных областях. Клетки FOXP3+ были выявлены во всех случаях, но их число и топографическое расположение отличались. Выделено пять различных вариантов распределения Т-клеток FOXP3 + : интерфолликулярное (62 % пациентов), фолликулярное (5 % пациентов), перифолликулярное/мантийное (13 % пациентов), смешанное — пери- и интерфолликулярное (10 % пациентов), а также диффузное (10 % пациентов). Количество Treg было ниже при фолликулярном распределении, чем при интерфолликулярном (р < 0,001). При ФЛ 3-го цитологического типа выявлено более низкое число Treg, чем при 1—2-м типе с фолликулярным распределением Т-клеток FOXP3+ (р = 0,048). При ФЛ с преимущественно диффузным ростом количество Treg было
www.medprint.ru
197
Д.Н. Тупицына и др.
ниже, чем в случаях с преимущественно фолликулярным ростом. В 5 случаях со смешанным фолликулярным и диффузным ростом число Treg в диффузном компоненте было значительно ниже, чем в фолликулярных областях.
У пациентов с высоким риском по FLIPI число Treg было ниже, чем у больных с низким и промежуточным риском (р = 0,007). У больных с очень низким числом Treg (< 5 %) более часто отмечалось рефрактерное течение ФЛ (р = 0,007). Зависимости бессобытийной выживаемости от числа Treg не выявлено.
Общая 5-летняя выживаемость (ОВ) у пациентов с числом Treg менее 5, 5—10 и более 10 % составила 50, 74 и 80 % соответственно. Более того, количество Treg в фолликулярной составляющей имело прогностическое значение: 5-летняя ОВ равнялась 79, 76 и 61 % при количестве Treg более 10, 5—10 и менее 5 % соответственно (р = 0,02). Количество интерфолликулярных Treg не имело прогностического значения.
Количество Т-клеток CD3+ коррелировало с таковым Treg. Не было взаимосвязи лимфоцитов CD3+ с ОВ ни при фолликулярном, ни при интерфолликулярном распределении этих клеток. Количество клеток CD4+ не коррелировало с числом Treg и не имело прогностического значения при их фолликулярном или интерфолликулярном распределении.
При регрессионном анализе Кокса, включающем число Treg и FLIPI, количество Treg сохранило свою прогностическую ценность вместе с FLIPI. Однако при добавлении в этот анализ цитологических типов (1 —2-й vs 3-й) только FLIPI и гистологическая оценка имели прогностическое значение.
При рецидивах ФЛ с сохранением того же цитологического типа (1—2-го) отмечена сходная картина: как и при начальной диагностике, количество Treg было наименьшим в диффузных областях, а в фолликулярной области ниже, чем в интерфолликулярной. Отмечено уменьшение инфильтрации Treg при трансформации ФЛ в диффузную В-крупноклеточную лимфому (ДВКЛ).
Как и в других исследованиях [2, 121], общее число Т-клеток не имело прогностического значения. Эти результаты предполагают, что Treg могут быть важным подклассом клеток в микроокружении, влияющим на противоопухолевый иммунный ответ организма и биологическое течение ФЛ. По-видимому, роль Treg в патогенезе ФЛ отличается от таковой при опухолях негематологической природы [102, 122, 123].
Важно, что внутриопухолевые Т-клетки FOXP3+ у больных ФЛ способны подавлять пролиферацию и продукцию цитокинов Т-клетками CD4+ [117]. Treg могут уменьшать В-клеточную пролиферацию путем индуцирования клеточной гибели через цитотоксически зависимый механизм [124]. Наблюдения прямого и непрямого подавления В-клеточных функций Treg зародышевого центра позволили предположить, что основное влияние Treg у пациентов с ФЛ заключается в ингибировании роста опухолевых клеток. В этой связи интересно, что в полученных результатах только число Treg в фолликулярной составляющей, но не в интерфолликулярной предопределяло хороший прогноз у пациентов.
Оценка распределения и биологической значимости регуляторных клеток FOXP3 в 1019 случаях различных лимфом проведена в исследовании A. Tzankov и соавт. [20]. Авторы выбрали объектом исследования FOXP3,
т. к. данный маркер считается главным регулятором развития Treg и дает возможность более точно определять эту клеточную популяцию [42, 125]. Кроме того, FOXP3 необходим для осуществления Treg их супрессорной функции, усиления и закрепления молекулярных особенностей, создания и сохранения фенотипа Treg.
Трансформирующие лимфомные события, вероятно, происходят во время реакции зародышевого центра, которая служит наиболее важным этапом в В-клеточном созревании в ходе тимус-зависимых антительных ответов. TFH-клетки (фолликулярные Т-хелперы) играют роль в индукции соматических гипермутаций и переключении классов иммуноглобулинов, которые происходят в В-клетках в ходе реакции зародышевых центров. Treg мощно подавляют TFH и опосредованную ими продукцию иммуноглобулинов и выживаемость В-клеток. Более того, FOXP3 Treg могут непосредственно подавлять и даже убивать В-клетки.
Исследование проведено на микрочипах, которые были созданы на основе неопластических зародышевых центров. Подсчитывали абсолютное число FOXP3+Treg на 1 мм2 ткани зародышевого центра.
Аналогичное окрашивание было проведено на 14 лимфоузлах и ткани миндалин. В нормальных тканях FOXP3 умеренно экспрессируется в миндалинах и лимфоузлах с наибольшим числом клеток в субэпителиальной и маргинальной зонах миндалин (35 ± 17 Т-клеток FOXP3+/мм2), паракортикальной области (15 ± 9 Т-клеток FOXP3+/мм2), фолликулах и лимфоузлах (18 ± 11 Т-клеток FOXP3+/мм2 ткани зародышевого центра). При двойном окрашивании определялась одновременная экспрессия клетками FOXP3 и CD4 или FOXP3 и CD25. При отсутствии CD4 или CD25 экспрессия FOXP3 не регистрировалась.
Количество Т-клеток FOXP3+ значительно варьировало между различными нозологическими вариантами лимфом и составило от 0 до 882/мм2 (медиана 32/мм2) при В- и Т-клеточных лимфомах и от 0 до 626/мм2 (медиана 42/мм2) при классической лимфоме Ходжкина (ЛХ). Наиболее высокие показатели были при ФЛ, ангиоим-мунобластных Т-клеточных лимфомах, классической ЛХ с нодулярным склерозом, первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфоме и периферических Т-кле-точных лимфомах. Низкие значения отмечались при лимфомах маргинальной зоны, зоны мантии и богатой лимфоцитами классической ЛХ.
Установлена статистически значимая взаимосвязь между количеством FOXP3+ клеток/мм2 и числом T-клеток CD3+ при всех вариантах первичной ДВКЛ и ФЛ. Однако не выявлено взаимосвязи с количеством опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов CD4 + . При ДВКЛ, развивающейся из ФЛ, отмечено снижение числа Т-клеток FOXP3+ (33/мм2) в сравнении с ФЛ (94/мм2), в то время как при развитии ДВКЛ из ХЛЛ или из лимфомы маргинальной зоны изменений числа Т-клеток FOXP3+ не отмечено.
Следовательно, плотность клеток FOXP3+ значительно варьирует в зависимости от типа лимфомы, инфильтрирующие лимфому клетки FOXP3+ могут быть важными модуляторами взаимодействий между опухолевыми клетками и микроокружением. Увеличение количества клеток FOXP3+ оказывает положительное влияние на показатели выживаемости больных ФЛ, ДВКЛ типа
198
Клиническая онкогематология
FOXP3+ Treg при раке и ФЛ
GCB и классической ЛХ. Количество Т-клеток FOXP3+ не есть простое отражение Т-клеточной инфильтрации, т. к. в отличие от количества клеток CD3+ и СD4+ оно имеет прогностическое значение.
Полученные результаты хорошо согласуются с данными проточной цитометрии у 24 пациентов с В-клеточными лимфомами [117]. Однако они лишь частично коррелируют с другими иммуногистохимическими исследованиями [19, 126, 127]. Это может быть обусловлено изучением микрочипов из зародышевых центров и отсутствием пери- и интерфолликулярных клеток FOXP3 в срезах [128]. В этих зонах клетки FOXP3+ могут быть более многочисленными, чем в фолликулах [19]. Отмеченное снижение числа клеток FOXP3+ при трансформации ФЛ в ДВКЛ в 2,7 раза (с 94 до 33/мм2) сходно с данными J. Carreras и соавт. [19], которые отметили снижение в 4,4 раза (с 9,6 до 2,2 %). Различия в количестве клеток FOXP3+ в неопластических фолликулах при ФЛ и в нормальных зародышевых центрах миндалин и лимфоузлов также сходны в данных исследованиях.
Все это свидетельствует о существовании непосредственных и косвенных взаимодействий между Treg и В-клетками лимфомы в опухолях, происходящих из клеток зародышевых центров [19, 67, 124, 126—130]. Авторы полагают, что благоприятное влияние FOXP3 Treg обусловлено их способностью подавлять и даже убивать В-клетки [67, 124], подавлять Трн-клетки и поддерживаемую ими жизнеспособность В-лимфоцитов [67, 129].
P. Farinha и соавт. [131] оценили клиническое значение Treg у 105 больных с распространенными стадиями ФЛ (IIB—IV стадия по Ann Arbor с наличием опухолевых масс более 10 см в максимальном измерении). Все пациенты получали одинаковые многокомпонентные курсы химиотерапии с облучением. Изучены антигены CD4, CD8, CD25 и FOXP3, оценено количество и распределение в опухолевой ткани положительных клеток. Авторы использовали FOXP3 в качестве самого достоверного маркера активации Treg [42]. Это объяснялось тем, что Treg могут быть CD25—, а клетки CD8+CD25+ могут проявлять регуляторную активность [132]. Общее количество клеток FOXP3+ в опухолевой ткани не было взаимосвязано ни с выживаемостью, ни с риском трансформации ФЛ в ДВКЛ. Однако фолликулярное распределение клеток (CD25+ и/или FOXP3+) без подсчета числа этих клеток отчетливо коррелировало с плохим прогнозом и указывало на повышенный риск трансформации ФЛ. Все больные получили сходные программы лечения (BP-VACOP). Это крайне важно, т. к. лечебные подходы по-разному воздействуют на неопухолевые клетки микроокружения [121, 133—135]. Параметры микроокружения имели прогностическое значение: соотношение CD4/CD8 было взаимосвязано с показателями выживаемости без прогрессирования (ВБП), уровень лимфоцитов CD25+ влиял на ОВ и ВБП, и только Т-клетки FOXP3+ коррелировали как с ОВ и ВБП, так и с риском трансформации.
Супрессивная активность CD4+CD25+Treg зависит главным образом от активации Т-клеточного рецептора в ходе первичного взаимодействия с антигенным пептидом. Активация Т-клеточного рецептора может регулировать не только эффекторную функцию Treg, но и возможность их миграции. После Т-клеточной активации Treg могут мигрировать из богатых Т-клетками областей в зародышевый центр с помощью переключения рецептора CCR7, экс-
прессированного интерфолликулярными Treg, на CXCR5-специфический рецептор для хемокина фолликулярного хоминга CXCL13 [129]. По-видимому, именно с этим связано перераспределение Treg при ФЛ с формированием фолликулярного образца распределения этих клеток.
Вместе с тем следует помнить, что Treg воздействуют не только на Т-клетки, но и на В-лимфоциты. Интрафол-ликулярные Treg подавляют Т-хелперы зародышевого центра и индуцируемый ими В-клеточный ответ, заключающийся в продукции иммуноглобулинов и экспрессии индуцированной активацией цитозиндезаминазы (AID) [129]. Treg зародышевого центра также подавляют зависимую от Т-хелперов выживаемость В-клеток [129]. Таким образом, в состоянии активации FOXP3+Treg способны подавлять экспрессию AID В-клетками, ингибировать переключение классов и продукцию иммуноглобулинов [67]. Эти данные подтверждают предположение, что опухоль-инфильтри-рующие Treg могут быть важным подклассом клеток, модулирующим опухолевое микроокружение и влияющим на биологическое течение ФЛ. Понимание биологической роли Т-клеток FOXP3+ при ФЛ может способствовать развитию терапевтических подходов, основанных на иммуномодуляции опухолевого микроокружения.
Большинство работ свидетельствует о благоприятной прогностической роли интрафолликулярной [19] или перифолликулярной [123] инфильтрации Treg в ткани ФЛ. По-вцдимому, несоответствие работ P. Farinha и соавт. [131] наблюдениям других исследователей можно объяснить следующими причинами. Влияние FOXP3 анализировалось без учета числа интрафолликулярных Treg, оценивался лишь тип распределения этих клеток. Вместе с тем, по данным J. Carreras и соавт., фолликулярный тип имеет место лишь в 5 % случаев ФЛ. В остальных случаях наряду с ним обнаруживаются интерфолликулярные, пе-рифолликулярные или Treg, расположенные в областях диффузного роста ФЛ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, в литературе широко обсуждается вопрос о различной роли реактивных Treg при солидных опухолях и лимфомах. Главное отличие состоит в том, что Treg никогда не действуют непосредственно на клетки негемопоэтической природы и клетки нелимфоидного происхождения. Т-клетки не оказывают прямого влияния на клетки солидных опухолей. Они влияют опосредованно, путем ингибирования ответов опухолеспецифических Т-киллеров, Т-хелперов, NK/T-клеток и дендритных клеток. При лимфомах прямое действие Treg на опухолевые клетки возможно. Более того, в ходе нормальной дифференцировки В-клеток зародышевых центров Treg непосредственно влияют на центробласты и центро-циты путем подавления их деления и даже индуцируя клеточную гибель. Злокачественные клетки лимфом, нормальными аналогами которых служат клетки зародышевых центров фолликулов лимфоузлов, во многом сохраняют морфологические, иммунофенотипические и функциональные свойства центробластов и центроцитов, включая восприятие супрессивных сигналов этих клеток. Влияние Treg на рост клеток ФЛ и прогноз заболевания может быть иным, нежели при солидных опухолях. Это влияние при ФЛ может быть квалифицировано как непосредственное противоопухолевое, т. е. благоприятное. Этому уже есть экспериментальные и клинические под-
www.medprint.ru
199
Д.Н. Тупицына и др.
тверждения. В любом случае влияние Treg на клетки ФЛ представляется более комплексным, чем при солидных опухолях, и помимо опосредованного действия через Т-клетки иммунной системы включает непосредственный противоопухолевый эффект на малигнизированные клетки зародышевых центров.
СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ
В работе проанализированы клинические данные 66 больных ФЛ с различным уровнем Treg FOXP3+. Возраст пациентов колебался от 25 до 91 года (медиана 58 лет). Все больные находились под наблюдением в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН с 1995 по 2009 г.
При иммуногистохимическом окрашивании биоптата опухоли по парафиновым блокам с применением моноклональных антител к FOXP3 оценивали относительное
число FOXP3-позитивных клеток в каждой области вовлеченного в опухолевый процесс лимфоузла. Выделено три группы больных: с числом Treg FOXP3+ менее 5, 5—10 и более 10 % соответственно.
При нарастании доли Treg FOXP3+ в фолликулах (интрафолликулярно) отмечается статистически значимое улучшение показателей ОВ (р = 0,013) (рис. 1).
Аналогичные закономерности получены при изучении парафолликулярных (р = 0,001) и диффузно расположенных (р = 0,018) Т-клеток FOXP3+. Уровень интерфолликулярных Т-клеток FOXP3+ не имел прогностического значения.
Микроскопическая картина интрафолликулярной, парафолликулярной и диффузной инфильтрации Т-клеток FOXP3+ представлена на рис. 2—4. Следует отметить, что оценка доли Т-клеток FOXP3+ в интра-фолликулярной и парафолликулярной областях опухоли,
Рис. 1. Общая выживаемость больных фолликулярной лимфомой в группах с различным уровнем интрафолликулярных FOXP3+ Т-клеток. Верхняя кривая (сплошная) — более 10 % интрафолликулярных FOXP3+ клеток (п = 35), средняя кривая (пунктирная линия) — 5-10 % (п = 16), нижняя кривая (точечная линия) — 5 % (п = 11)
Рис. 2. Интрафолликулярные FOXP3+ Т-регуляторные клетки при фолликулярной лимфоме. Иммуноферментное (иммунопероксидазное) окрашивание, х100
Рис. 3. Парафолликулярные FOXP3+ Т-регуляторные клетки при фолликулярной лимфоме. Иммуноферментное (иммунопероксидазное) окрашивание, х100
Рис. 4. FOXP3+ Т-регуляторные клетки в областях диффузного роста при фолликулярной лимфоме. Иммуноферментное (иммунопероксидазное) окрашивание, х200
200
Клиническая онкогематология
FOXP3+ Treg при раке и ФЛ
а также в зонах диффузного роста проводилась на одном образце биопсии. Все три области (интрафолликулярная, парафолликулярная и диффузного роста) отражают саму опухоль и, следовательно, именно доля Т-клеток FOXP3+, инфильтрирующих ткань лимфомы, имеет прогностическое значение.
Таким образом, к настоящему времени накоплено достаточное количество фактов, подтверждающих роль клеток микроокружения, и в частности Treg, при опухолях негемопоэтической и гемопоэтической природы. При солидных опухолях Treg подавляют противоопухолевые иммунные ответы и ведут к прогрессии заболевания. При ФЛ накоплены противоречивые данные относительно влияния на прогноз внутриопухолевых FOXP3+ Treg. Результаты большинства исследований свидетельствуют о благоприятной роли повышенного числа Т-клеток FOXP3+ внутри неопластических фолликулов (интрафолликулярные Treg), что может объясняться непосредственным ингибированием Treg пролиферации и жизнеспособности опухолевых центроцитов и центро-бластов. Наши данные подтверждают благоприятное прогностическое значение внутриопухолевых (интра-фолликулярных, парафолликулярных и расположенных в зонах диффузного роста) CD25+CD4+FOXP3+ Т-регуляторных клеток при фолликулярных лимфомах.
ЛИТЕРАТУРА
1. Husson H, Carideo E.G., Neuberg В. et al. Gene expression profiling of follicular lymphoma and normal germinal center B cells using cDNA arrays. Blood 2002; 99: 282-9.
2. Dave S.S., Wright G, Tan B. et al. Prediction of survival in follicular lymphoma based on molecular features of tumor-infiltrating immune cells. N. Engl. J. Med. 2004; 351: 2159-69.
3. Glas A.M., Kersten M.J., Delahaye L.J. et al. Gene expression profiling in follicular lymphoma to assess clinical aggressiveness and to guide the choice of treatment. Blood 2005; 105: 301-7.
4. Glas A.M., Knoops L., Delahaye L. et al. Gene-expression and immuno-histochemical study of specific T-cell subsets and accessory cell types in the transformation and prognosis of follicular lymphoma. J. Clin. Oncol. 2007; 25: 390-8.
5. Curiel T.J., Cheng P., Mottram P. et al. Dendritic cell subsets differentially regulate angiogenesis in human ovarian cancer. Cancer Res. 2004; 64: 5535-8.
6. Okita R., Saeki T., Takashima S. et al. CD4+ CD25+ regulatory T cells in the peripheral blood of patients with breast cancer and non-small cell lung cancer. Oncol. Rep. 2005; 14: 1269-73.
7. Nagorsen D., Voigt S., Berg E. et al. Tumor-infiltrating macrophages and dendritic cells in human colorectal cancer: relation to local regulatory T cells, systemic T-cell response against tumor-associated antigens and survival. J. Transl. Med. 2007; 5: 62-70.
8. Shindo M., Yoshida Y. Regulatory T cells and skin tumors. Rec. Pat. Inflamm. Allergy Drug Discov. 2010; 4: 249-54.
9. Javia L.R., Rosenberg SA. CD4+CD25+ suppressor lymphocytes in the circulation of patients immunized against melanoma antigens. J. Immunother. 2003; 26: 85-93.
10. Gray C.P., Arosio P., Hersey P. Association of increased levels of heavy-chain ferritin with increased CD4+ CD25+ regulatory T-cell levels in patients with melanoma. Clin. Cancer Res. 2003; 9: 2551-9.
11. Gray C.P., Arosio P., Hersey P. Heavy chain ferritin activates regulatory T cells by induction of changes in dendritic cells. Blood 2002; 99: 3326-34.
12. Viguier M., Lemaitre F., Verola O. et al. Foxp3 expressing CD4+CD25(high) regulatory T cells are overrepresented in human metastatic melanoma lymph nodes and inhibit the function of infiltrating T cells. J. Immunol. 2004; 173: 1444-53.
13. Curiel T.J., Coukos G., Zou L. et al. Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival. Nat. Med. 2004; 10(9): 942-9.
14. Sasada T., Kimura M., Yoshida Y. et al. CD4+CD25+ regulatory T cells in patients with gastrointestinal malignancies: possible involvement of regulatory T cells in disease progression. Cancer 2003; 98: 1089-99.
15. Ichihara F., Kono K., Takahashi A. et al. Increased populations of regulatory T cells in peripheral blood and tumor-infiltrating lymphocytes in patients with gastric and esophageal cancers. Clin. Cancer Res. 2003; 9: 4404-8.
16. Kono K., Kawaida H., Takahashi A. et al. CD4(+) CD25(high) regulatory T cells increase with tumor stage in patients with gastric and esophageal cancers. Cancer Immunol. Immunother. 2006; 55: 1064-71.
17. Schaefer C., Kim G.G., Albers A. et al. Characteristics of CD4+CD25+ regulatory T cells in the peripheral circulation of patients with head and neck cancer. Br. J. Cancer. 2005; 92: 913-20.
18. Ormandy L.A., Hillemann T., Wedemeyer H. et al. Increased populations of regulatory T cells in peripheral blood of patients with hepatocellular carcinoma. Cancer Res. 2005; 65: 2457-64.
19. Carreras J., Lopez-Guillermo A, Fox B.C. et al. High numbers of tumor-infiltrating FOXP3-positive regulatory T cells are associated with improved overall survival in follicular lymphoma. Blood 2006; 108(9): 2957-64.
20. Tzankov A, Meier C., Hirschmann P. et al. Correlation of high numbers of intratumoral FOXP3+ regulatory T cells with improved survival in germinal center-like diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma and classical Hodgkin’s lymphoma. Haematologica 2008; 93(2): 193-200.
21. Gershon R.K., Kondo K. Infectious immunological tolerance. Immunology 1971; 21: 903-14.
22. Berendt M.J., North R.J. T-cell-mediated suppression of anti-tumor immunity: an explanation for progressive growth of an immunogenic tumor. J. Exp. Med. 1980; 151: 69-80.
23. Chakraborty N.G., Twardzik D.R., Sivanandham M. et. al. Autologous melanoma-induced activation of regulatory T cells that suppress cytotoxic response. J. Immunol. 1990; 145: 2359-64.
24. Sakaguchi S., Sakaguchi N., Asano M. Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha- chains (CD25): breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases. J. Immunol. 1995; 155: 1151-64.
25. Sakaguchi S. Naturally arising CD4+ regulatory T cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses. Annu Rev. Immunol. 2004; 22: 531-62.
26. Sakaguchi S. Naturally arising Foxp3-expressing CD25+CD4+ regulatory T cells in immunological tolerance to self and non-self. Nat. Immunol. 2005; 6: 345-52.
27. Roncarolo M.G., Bacchetta R., Bordignon C. et al. Type 1 T regulatory cells. Immunol. Rev. 2001; 182: 68-79.
28. Weiner H.L. Induction and mechanism of action of transforming growth factor-beta-secreting Th3 regulatory cells. Immunol. Rev. 2001; 182: 207-14.
29. Jordan M.S., Boesteanu A, Reed A. et al. Thymic selection of CD4+CD25+ regulatory T cells induced by an agonist self-peptide. Nat. Immunol. 2001; 2: 301-6.
30. Salomon B., Lenschow D.J., Rhee L. et al. B7/CD28 costimulation is essential for the homeostasis of the CD4+CD25+ immunoregulatory T cells that control autoimmune diabetes. Immunity 2000; 12: 431-40.
31. Kumanogoh A, WangX., Lee I. et al. Increased T cell autoreactivity in the absence of CD40-CD40 ligand interactions: a role of CD40 in regulatory T cell development. J. Immunol. 2001; 166: 353-60.
32. Almeida A.R., Legrand N., Papiernik M. et al. Homeostasis of peripheral CD4+ T cells: IL-2R alpha and IL-2 shape a population of regulatory cells that controls CD4+ T cell numbers. J. Immunol. 2002; 169: 4850-60.
33. Malek T.R., Yu A, Vincek V. et al. CD4 regulatory T cells prevent lethal autoimmunity in IL-2Rbeta-deficient mice. Implications for the nonredundand function of IL-2. Immunity 2002; 17: 167-78.
34. Papernik M., de Moraes M.L., Pontoux C. et al. Regulatory CD4 T cells: expression of IL-2R alpha chain, resistance to clonal deletion and IL-2 dependency. Int. Immunol. 1998; 10: 371-8.
35. Blair P.J., Godfrey V.L., Wilkinson J.E. CD4+CD8+ T cells are the effector cells in disease pathogenesis in the scurfy (sf) mouse. J. Immunol. 1994; 153: 3764-74.
36. Godfrey V.L., Wilkinson J.E., Rinchik E.M. et al. Fatal lymphoreticular disease in the scurfy (sf) mouse requires T cells that mature in a sf thymic environment: potential model for thymic education. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991; 88: 5528-32.
37. Lyon M.F., Peters J., Glenister P.H. et al. The scurfy mouse mutant previously unrecognized haematological abnormalities and resembles Wiskott-Aldrich syndrome. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990; 87: 2433-7.
38. Brunkow M.E., Jeffery E.W., Hjerrild K.A. et al. Disruption of a new forkhead/winged-helix protein, scurfin, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse. Nat. Genet. 2001; 27: 68-73.
39. Bennet C.L., Christie J., Ramsdell F. et al. The immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) is caused by mutations of FOXP3. Nat. Genet. 2001; 27: 20-1.
40. Schubert LA, Jeffery E., Zhang Y. et al. Scurfin (FOXP3) acts as a repressor of transcription and regulates T cell activation. J. Biol. Chem. 2001; 276: 37672-9.
41. Khattri R., Cox T., Yasayko SA. et al. An essential role for Scurfin in CD4+CD25+ T regulatory cells. Nat. Immunol. 2003; 4: 337-42.
42. Hori S., Nomura T., Sakaguchi S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3. Science. 2003; 299(5609): 1057-61.
43. Fontenot J.D., Gavin M.A., Rudensky A.Y. Foxp3 programs the development and function of CD4+CD25+ regulatory T cells. Nat. Immunol. 2003; 4: 330-6.
44. Tommasini A, Ferrari S., Moratto D. et al. X-chromosome inactivation analysis in a female carrier of FOXP3 mutation. Clin. Exp. Immunol. 2002; 130: 127-30.
45. Mills K.H., McGuirk P. Antigen-specific regulatory T cells—their induction and role in infection. Semin. Immunol. 2004; 16: 107-17.
www.medprint.ru
201
Д.Н. Тупицына и др.
46. Vigouroux S, Yvon E., Biagi E. et al. Antigen-induced regulatory T cells. Blood 2004; 104: 26-33.
47. Nakamura K., Kitani A, Strober W. Cell contact-dependent immunosu-pression by CD4+ regulatory T sells is mediated by cell surface-bound transforming growth factor beta. J. Exp. Med. 2001; 194: 629-44.
48. Oida T., ZhangX., Goto M. et al. CD4+CD25- T cells that express latency-associated peptide on the surface suppress CD4+CD45high-induced colitis by a TGF-beta-dependent mechanism. J. Immunol. 2003; 170: 2516-22.
49. Morgan M.E., van Bilsen J.H., Bakker AM. et al. Expression of FOXP3 mRNA is not confined to CD4+CD25+ T regulatory cells in humans. Hum. Immunol. 2005; 66: 13-20.
50. Walker M.R., Kasprowicz D.J., Gersuk V.H. et al. Induction of Foxp3 and acquisition of T regulatory activity by stimulated human CD4+CD25- T cells. J. Clin. Invest. 2003; 112: 1437-43.
51. Allan S.E., Passerini L., Bacchetta R. et al. The role of 2 FOXP3 isoforms in the generation of human CD4+ Treg. J. Clin. Invest. 2005; 115: 3276-84.
52. Beyer M., Schultze J.L. Regulatoty T cells in cancer. Blood 2006; 108: 804-11.
53. Groux H., O’Garra A, Bigler M. et al. A CD4+ T-cell subset inhibits antigen-specific T-cell responses and prevents colitis. Nature 1997; 389: 737-42.
54. Chen Y., Kuchroo V.K., Inobe J. et al. Regulatory T cell clones induced by oral tolerance: suppression of autoimmune encephalomyelitis. Science 1994; 265: 1237-40.
55. Groux H. Type 1 T-regulatory cells: their role in the control of immune responses. Transplantation 2003; 75(Suppl. 9):8S-12S.
56. Powrie F., Leach M.W., Mauze S. et al. Phenotypically distinct subsets of CD4+ T cells induce or protect from chronic intestinal inflammation in C. B-17 scid mice. Int. Immunol. 1993; 5: 1461-71.
57. Lehmann J., Huehn J., de la Rosa M. et al. Expression of the integrin alpha Ebeta 7 identifies unique subsets of CD25+ as well as CD25- regulatory T cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002; 99: 13031-6.
58. Takahashi T., Tagami T., Yamazaki S. et al. Immunologic self-tolerance maintained by CD25+CD4+ regulatory T cells constitutively expressing cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4. J. Exp. Med. 2000; 192: 303-10.
59. Read S., Malmstrom V., Powrie F. et al. Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 plays an essential role in the function of CD25+CD4+ regulatory cells that control intestinal inflammation. J. Exp. Med. 2000; 192: 295-302.
60. Shimizu J., Yamazaki S., Takahashi T. et al. Stimulation of CD25+CD4+ regulatory T cells through GITreg breaks immunological self-tolerance. Nat. Immunol. 2002; 3: 135-42.
61. McHugh R.S., Whitters MJ., Piccirillo C.A. et al. CD4+ CD25+ immu-noregulatory T cells: gene expression analysis reveals a functional role for the glucocorticoid-induced TNF receptor. Immunity. 2002; 16: 311-23.
62. Hara M., Kingsley C.I., Niimi M. et al. IL-10 is required for regulatory T cells to mediate tolerance to alloantigens in vivo. J. Immunol. 2001; 166: 3789-96.
63. Bruder В., Probst-Kepper M., Westendorf A.M. et al. Neuropilin-1: a surface marker of regulatory T cells. Eur. J. Immunol. 2004; 34: 623-30.
64. Baecher-Allan C., Brown J.A., Freeman G.J. et al. CD4+CD25+ high regulatory cells in human peripheral blood. J. Immunol. 2001; 167: 1245-53.
65. Kanamaru А., Youngnak P., Hashiguchi M. et al. Costimulation via glucocorticoid-induced TNF receptor in both conventional and CD25+ regulatory CD4+ T cells. J. Immunol. 2004; 172: 7306-14.
66. Stephens G.L., McHugh R.S., Whitters M.J. et al. Engagement of glucocorticoid-induced TNFR family-related receptor on effector T cells by its ligand mediates resistance to suppression by CD4+CD25+ T cells. J. Immunol. 2004; 173: 5008-20.
67. Lim H.W., Hillsamer P., Banham A.H. et al. Cutting edge: direct suppression of B cells by CD4+ CD25+ regulatory T cells. J. Immunol. 2005; 175: 4180-3.
68. Azuma T., Takahashi T., Kunisato A. et al. Human CD4+ CD25+ regulatory T cells suppress NKT cell functions. Cancer Res. 2003; 63: 4516-20.
69. Chen W. Dendritic cells and (CD4+) CD25+ T regulatory cells: crosstalk between two professionals in immunity versus tolerance. Front. Biosci. 2006; 11: 1360-70.
70. Romagnani C., Della Chiesa M., Kohler S. et al. Activation of human NK cells by plasmacytoid dendritic cells and its modulation by CD4+ T helper cells and CD4+ CD25hi T regulatory cells. Eur. J. Immunol. 2005; 35: 2452-8.
71. Trzonkowski P., Szmit E., Mysliwska J. et al. CD4+CD25+ T regulatory cells inhibit cytotoxic activity of T CD8+ and NK lymphocytes in the direct cell-to-cell interaction. Clin. Immunol. 2004; 112: 258-67.
72. Murakami M., Sakamoto A, Bender О. et al. CD25+CD4+ T cells contribute to the control of memory CD8+ T cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002; 99: 8832-7.
73. Asseman C., Mauze S., Leach M.W. et al. An essential role for interleukin 10 in the function of regulatory T cells that inhibit intestinal inflammation. J. Exp. Med. 1999; 190: 995-1004.
74. Suri-Payer E., Cantor H. Differential cytokine requirements for regulation of autoimmune gastritis and colitis by CD4+CD25+ T cells. J. Autoimmun. 2001; 16: 115-23.
75. Berg D.J., Davidson N., Kuhn R. et al. Enterocolitis and colon cancer in interleukin-10-deficient mice are associated with aberrant cytokine production and CD4+ TH1-like responses. J. Clin. Invest. 1996; 98: 1010-20.
76. De La Rosa, Rutz S., Dorninger H. et al. Interleukin-2 is essential for CD4+CD25+ regulatory T cell function. Eur. J. Immunol. 2004; 34: 2480-8.
77. Grohmann U., Orabona C., Fallarino F. et al. CTLA-4-Ig regulates tryptophan catabolism in vivo. Nat. Immunol. 2002; 3: 1097-101.
78. Fallarino F., Grohmann U., Hwang K.W. et al. Modulation of tryptophan catabolism by regulatory T cells. Nat. Immunol. 2003; 4: 1206-12.
79. Munn D.H., Sharma M.D., Mellor A.L. Ligation of B7-1/B7-2 by human CD4+ T cells triggers indoleamine 2,3-dioxygenase activity in dendritic cells. J. Immunol. 2004; 172: 4100-10.
80. Collins A.V., Brodie D.W., Gilbert R.J. et al. The interaction properties of costimulatory molecules revisited. Immunity 2002; 17: 201-10.
81. Cederbom L., Hall H., Ivars F. CD4+CD25+ regulatory T cells down-regulate costimulatory molecules on antigen-presenting cells. Eur. J. Immunol. 2000; 30: 1538-43.
82. Takahashi T., Kuniyasu Y., Toda M. et al. Immunologic self-tolerance maintained by CD25+CD4+ naturally anergic and suppressive T cells: induction of autoimmune disease by breaking their anergic/suppressive state. Int. Immunol. 1998; 10: 1969-80.
83. Piccirillo CA., Shevach E.M. Cutting edge: control of CD8+ T cell activation by CD4+CD25+ immunoregulatory cells. J. Immunol. 2001; 167: 1137-40.
84. Greenfield E.A., Howard E., Paradis T. et al. B7.2 expressed by T cells does not induce CD28-mediated costimulatory activity but retains CTLA4 binding: implications for induction of antitumor immunity to T cell tumors. J. Immunol. 1997; 158: 2025-34.
85. Prabhu Das M.R., Zamvil S.S., Borriello F. et al. Reciprocal expression of co-stimulatory molecules, B7-1 and B7-2, on murine T cells following activation. Eur. J. Immunol. 1997; 25: 207-11.
86. Workman C.J., Vignali D.A. The CD4-related molecule, LAG-3 (CD223), regulates the expansion of activated T cells. Eur. J. Immunol. 2003; 33: 970-9.
87. Huang C.T., Workman C.J., Flies D. et al. Role of LAG-3 in regulatory T cells. Immunity 2004; 21(4): 503-13.
88. Nishikawa H., Kato T., Tanida K. et al. CD4+ CD25+ T cells responding to serologically defined autoantigens suppress antitumor immune responses. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003; 100: 10902-6.
89. Nishikawa H., Kato T., Tawara I. et al. Accelerated chemically induced tumor development mediated by CD4+CD25+ regulatory T cells in wild-type hosts. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005; 102: 9253-7.
90. Wang H.Y., Lee D.A., Peng G. et al. Tumor-specific human CD4+ regulatory T cells and their ligands: implications for immunotherapy. Immunity 2004; 20: 107-18.
91. Yu P., Lee Y., Liu W. et al. Intratumor depletion of CD4+ cells unmasks tumor immunogenicity leading to the rejection of late-stage tumors. J. Exp. Med. 2005; 201: 779-91.
92. Hiura T., Kagamu H., Miura S. et al. Both regulatory T cells and antitumor effector T cells are primed in the same draining lymph nodes during tumor progression. J. Immunol. 2005; 175: 5058-66.
93. Liu J.Y., Zhang X.S., Ding Y. et al. The changes of CD4+CD25+/CD4+ proportion in spleen of tumor-bearing BALB/c mice. J. Transl. Med. 2005; 3: 5.
94. Tien A.H., Xu L., Helgason C.D. Altered immunity accompanies disease progression in a mouse model of prostate dysplasia. Cancer Res. 2005; 65: 2947-55.
95. Shimizu J., Yamazaki S., Sakaguchi S. Induction of tumor immunity by removing CD25+CD4+ T cells: a common basis between tumor immunity and autoimmunity. J. Immunol. 1999; 163: 5211-8.
96. Golgher D., Jones E., Powrie F. et al. Depletion of CD25+ regulatory cells uncovers immune responses to shared murine tumor rejection antigens. Eur. J. Immunol. 2002; 32: 3267-75.
97. Casares N., Arribillaga L., Sarobe P. et al. CD4+/CD25+ regulatory cells inhibit activation of tumor-primed CD4+ T cells with IFN-gamma-dependent antiangiogenic activity, as well as long-lasting tumor immunity elicited by peptide vaccination. J. Immunol. 2003; 171: 5931-9.
98. Sutmuller R.P., van Duivenvoorde L.M., van Elsas A. et al. Synergism of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 blockade and depletion of CD25(+) regulatory T cells in antitumor therapy reveals alternative pathways for suppression of autoreactive cytotoxic T lymphocyte responses. J. Exp. Med. 2001; 194: 823-32.
99. Tanaka H., Tanaka J., Kjaergaard J. et al. Depletion of CD4+ CD25+ regulatory cells augments the generation of specific immune T cells in tumor-draining lymph nodes. J. Immunother. 2002; 25: 207-17.
100. Prasad S.J., Farrand K.J., Matthews SA. et al. Dendritic cells loaded with stressed tumor cells elicit long-lasting protective tumor immunity in mice depleted of CD4+ CD25+ regulatory T cells. J. Immunol. 2005; 174: 90-8.
101. Van Meirvenne S., Dullaers M., Heirman C. et al. In vivo depletion of CD4+CD25+ regulatory T cells enhances the antigen-specific primary and memory CTL response elicited by mature mRNA-electroporated dendritic cells. Mol. Ther. 2005; 12: 922-32.
102. Fehervari Z., Sakaguchi S. CD4+ Treg and immune control. J. Clin. Invest. 2004; 114: 1209-17.
103. Maloy K.J., Salaun L., Cahill R. et al. CD4+CD25+ T (R) cells suppress innate immune pathology through cytokine-dependent mechanisms. J. Exp. Med. 2003; 197: 111-9.
104. Serra P. Amrani A, Yamanouchi J. et al. CD40 ligation releases immature dendritic cells from the control of regulatory CD4+CD25+ T cells. Immunity 2003; 19: 877-89.
202
Клиническая онкогематология
FOXP3+ Treg при раке и ФЛ
105. Thornton A.M., Shevach E.M. CD4+CD25+ immunoregulatory T cells suppress polyclonal T cell activation in vitro by inhibiting interleukin 2 production. J. Exp. Med. 1998; 188: 287-96.
106. Janssens W, Cartier V, Wu B. et aI. CD4+CD25+ T cells lyse antigen-presenting B cells by Fas-Fas ligand interaction in an epitope-specific manner. J. Immunol. 2003; 171: 4604-12.
107. Thornton A.M., Donovan E.E., Piccirillo C.A. et al. Cutting edge: IL-2 is critically required for the in vitro activation of CD4+CD25+ T cell suppressor function. J. Immunol. 2004; 172: 6519-23.
108. Thornton A.M., Piccirillo C A, Shevach E.M. Activation requirements for the induction of CD4+CD25+ T cell suppressor function. Eur. J. Immunol. 2004; 34: 366-76.
109. Yamazaki S, lyoda T, Tarbell K. et al. Direct expansion of functional CD25+CD4+ regulatory T cells by antigen-processing dendritic cells. J. Exp. Med. 2003; 198: 235-47.
110. Gavin M.A., Clarke S.R., Negrou E. et al. Homeostasis and anergy of CD4+CD25+ suppressor T cells in vivo. Nat. Immunol. 2002; 3: 33-41.
111. Sato K, Yamashita N, Baba M. et al. Modified myeloid dendritic cells act as regulatory dendritic cells to induce anergic and regulatory T cells. Blood 2003; 101: 3581-9.
112. Sato K, Yamashita N, Baba M. et al. Regulatory dendritic cells protect mice from murine acute graft-versus-host disease and leukemia relapse. Immunity 2003; 18: 367-79.
113. Jonuleit H, Schmitt E, Schuler G. et al. Induction of interleukin 10-pro-ducing, nonproliferating CD4+ T cells with regulatory properties by repetitive stimulation with allogeneic immature human dendritic cells. J. Exp. Med. 2000; 192: 1213-22.
114. Steinman R.M., Hawiger D, Nussenzweig M.C. Tolerogenic dendritic cells. Annu Rev. Immunol. 2003; 21: 685-711.
115. Verhasselt V, Vosters O, Beuneu C. et al. Induction of FOXP3-expressing regulatory CD4pos T cells by human mature autologous dendritic cells. Eur. J. Immunol. 2004; 34: 762-72.
116. De Groot A.S., Moise L, McMurry J.A. et al. Activation of natural regulatory T cells by IgG Fc-derived peptide «Tregitopes». Blood 2008; 112(8): 3303-11.
117. Yang Z.Z., Novak A.J., Stenson M.J. et al. Intratumoral CD4+CD25+ regulatory T-cell-mediated suppression of infiltrating CD4+ T cells in B-cell non-Hodgkin lymphoma. Blood 2006; 107: 3639-46.
118. Yang Z.Z., Novak A.J., Ziesmer S.C. et al. CD70+ non-Hodgkin lymphoma И cells induce Foxp3 expression and regulatory function in intratumoral CD4+CD25 T cells. Blood 2007; 110: 2537-44.
119. Ai W, Hou J., Zeiser R. et al. Follicular lymphoma derived B cells are sufficient to convert CD4 T cells into CD4-CD25- FOXP3 regulatory T cells via cell-cell contact without stimulation of T cell receptor. Ann. Oncol. 2008; 19: iv101-iv102.
120. Hilchey S.P., De A, Rimsza L.M. et al. Follicular lymphoma intratumoral CD4+CD25+GITR+ regulatory T cells potently suppress CD3/CD28-
costimulated autologous and allogeneic CD8+CD25+ and CD4+CD25+ T cells. J. Immunol. 2007; 178(7): 4051-61.
121. Farinha P, Masoudi H, Skinnider B.F. et al. Analysis of multiple biomarkers shows that lymphomaassociated macrophage (LAM) content is an independent predictor of survival in follicular lymphoma (FL). Blood 2005; 106(6): 2169-74.
122. Jonuleit H, Schmitt E, Steinbrink K. et al. Dendritic cells as a tool to induce anergic and regulatory T cells. Trends Immunol. 2001; 22: 394-400.
123. Shevach E.M., Thornton A, Suri-Payer E. T lymphocyte- mediated control of autoimmunity. Novartis Found Symp. 1998; 215: 200-11.
124. Zhao D.M., Thornton A.M., DiPaolo R.J. et al. Activated CD4+CD25+ T cells selectively kill B lymphocytes. Blood 2006; 107: 3925-32.
125. Fontenot J.D., Rasmussen J.P., Williams L.M. et al. Regulatory T cell lineage specification by the forkhead transcription factor foxp3. Immunity 2005; 22: 329-41.
126. Alvaro T, Lejeune M, Salvado M.T. et al. Outcome in Hodgkin’s lymphoma can be predicted from the presence of accompanying cytotoxic and regulatory T cells. Clin. Cancer Res. 2005; 11: 1467-73.
127. Hasselblom S, Sigurdadottir M, Hansson U. et al. The number of tumour-infiltrating TIA-1+ cytotoxic T cells but not FOXP3+ regulatory T cells predicts outcome in diffuse large B-cell lymphoma. Br. J. Haematol. 2007; 137: 364-73.
128. Lee A.M., Clear A.J., Calaminici M. et al. Number of CD4+ cells and location of forkhead box protein P3-positive cells in diagnostic follicular lymphoma tissue microarrays correlates with outcome. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 5052-9.
129. Lim H.W., Hillsamer P, Kim C.H. Regulatory T cells can migrate to follicles upon T cell activation and suppress GC-Th cells and GC-Th cell-driven B cell responses. J. Clin. Invest. 2004; 114: 1640-9.
130. Marinova E, Han S, Zheng B. Germinal center helper T cells are dual functional regulatory cells with suppressive activity to conventional CD4+ T cells. J. Immunol. 2007; 178: 5010-7.
131. Farinha P, Al-Tourah A, Gill K. et al. The architectural pattern of FOXP3-positive T cells in follicular lymphoma is an independent predictor of survival and histologic transformation. Blood 2010; 115: 289-95.
132. Bienvenu B, Martin B, Auffray C. et al. Peripheral CD8+CD25+ T lymphocytes from MHC class II-deficient mice exhibit regulatory activity. J. Immunol. 2005; 175(1): 246-53.
133. CanioniD, Salles G, Mounier N. et al. High numbers of tumor-associated macrophages have an adverse prognostic value that can be circumvented by rituximab in patients with follicular lymphoma enrolled onto the GELA-GOELAMS FL-2000 trial. J. Clin. Oncol. 2008; 26(3): 440-6.
134. Taskinen M, Karjalainen-Lindsberg M.L., Nyman H. et al. A high tumor-associated macrophage content predicts favorable outcome in follicular lymphoma patients treated with rituximab and cyclophosphamide-doxorubicin-vincristine-prednisone. Clin. Cancer Res. 2007; 13(19): 5784-9.
135. de Jong D, Koster A, Hagenbeek A. et al. Impact of the tumor microenvironment on prognosis in follicular lymphoma is dependent on specific treatment protocols. Haematologica 2009; 94(1): 70-7.
www.medprint.ru
203
