CC BY
32
type.//Leuk. Lymphoma. - 1991. - V.6. - P.31-8.
10. Rimsza L.M., Roberts R.A., Miller T.P. et al. Loss of MHC class II gene and protein expression in diffuse large B-cell lymphoma is related to decreased tumor immunosurveillance and poor patient survival regardless of other prognostic factors: a follow-up study from the Leukemia and Lymphoma Molecular Profiling Project.//Blood. - 2004. - V.103. - P.4251-8.
11. Rimsza L.M., Farinha P., Fuchs D.A. et al. HLA-DR protein status predicts survival in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated on the MACOP-B chemotherapy regimen. //Leuk. Lymphoma. - 2007. -V.48. - 542-6.
12. Lasota J., Hyjek E., Koo S.H. et al. Cytokeratin-positive large-cell lymphomas of B-cell lineage. A study of five phenotypically unusual cases verified by polymerase chain reaction.//Am.J.Surg. Pathol. -1996. - V.20. - P.346-54.
13. Donner L.R., Mott F.E., Tafur I. Cytokeratin-positive, Cd45-negative primary centroblastic lymphoma of the adrenal gland. A potential for the diagnostic pitfall.//Arch. Pathol. Lab. Med. - 2001. - V. 125. - P. 1104-6.
14. Inaba T., Nishimura H., Saito J. et al. A case of CD45-negative diffuse large B-cell lymphoman in thyroid gland. //Lab. Hem. - 2008. -V.14. -P. 12-4.
15. Nath P., Bhattacharya S., Bharadwaj R. ALK-positive diffuse large B-cell lymphoma - unusual subtype of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL).//Lymphoma Chronic lymphocytic leuk. - 2010. -V.2. -P. 1-5.
16. Le Gouill S., Talmant P., Touzeau C. et al. The clinical presentation and prognosis of diffuse large B-cell lymphoma with t(14;18) and 8q24/cMYC rearrangement.//Haematologica. - 2007. -V.92. - P. 1335-42.
17. De Weers M., Tai Y.-T., van der Veer M.S. et al. Daratumumab, a novel therapeutic Human CD38 monoclonal antibody, induces killing of multiple myeloma and other haematological tumors. //J.Immunol. - 2011. -V. 186. - P. 1840-8.
18. Slack J. W., Steidl C., Sehn L.N., Gascone R.D. CD30 expression in de novo diffuse large B-cell lymphoma: a population based study from British Columbia. //Br. J. Haematol. - 2014, Aug. 19. Doi:10.1111/bjh.13085.
III. КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ КЛЕТОК
ОПУХОЛЕВОГО МИКРООКРУЖЕНИЯ
ПРИ ДИФФУЗНОЙ В-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЕ
Резюме
Проанализировано клиническое значение выраженности макрофагальной (CD163+), плазмоклеточной (CD38++), Т-клеточной (CD7, CD3, CD5) инфильтрации опухолевой ткани ДВКЛ и наличие в опухолевой ткани фолликулярных дендритических клеток двух субпопуляций (CD21, CD23). При ДВКЛ с наличием выраженной макрофагальной реакции отмечены более низкие уровни ЛДГ и более старший возраст больных. Отсутствовала взаимосвязь с клинико-лабораторными показателями выраженности плазмоцитарной инфильтрации ткани ДВКЛ, а также наличия в опухолевых срезах фолликулярных дендритических клеток (CD21, CD23). При ДВКЛ с Т-клеточной инфильтрацией значительно реже наблюдались экстранодальные локализации ДВКЛ. Т-кле-точная инфильтрация ДВКЛ характеризовала группу более благоприятного прогноза, что убедительно доказано при длительном наблюдении за больными (до 10 и более лет). Целесообразно дальнейшее изучение и использование в клинике нового показателя, Т-клеточная инфильтрация опухоли.
Ключевые слова: диффузная В-крупноклеточная лимфома, микроокружение, Т-лимфоциты, макрофаги, плазмоциты, фолликулярные дендритные клетки.
III. CLINICAL SIGNIFICANCE OF TUMOR
MICROENVIRONMENT
IN DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA
Summary
Clinical significance of tumor microenvironment study was estimated in 338 patients with DLBCL. We have studied macrophage infiltration (CD163), level of plasma cells, T-lymphocyte infiltration (CD3, CD5, CD7) and presence of 2 types of follicular dendritic cells (CD21, CD23) in tumor tissue sections. Prominent macrophage reaction was noted in patients with older age and lower serum lactate dehydrogenase concentrations. There were no any relationships between clinical laboratory data and levels of plasma cells and follicular dendritic cells in tumor sections. Presence of T-cell infiltration of tumor was the only favorable immunological parameter associated with higher overall survival and less frequent extranodal localizations of DLBCL.
Key words: diffuse large B-cell lymphoma, microenvironment, T-lymphocytes, macrophages, plasmacytes, fol-licular dendritic cells
Введение
В последние годы очень важная роль в исследовании неходжкинстких лимфом уделена характеристике не только опухолевого субстрата, но и клеток неопухолевого микроокружения. Наибольшее распространение эти исследования полу-
чили при фолликулярной лимфоме. Изучение профилей генной экспрессии опухолевой ткани фолликулярной лимфомы позволило установить, что иммунный ответ 1 (Ш.1) определяется присутствием Т-лимфоцитов, а иммунный ответ 2 (Ш2) - макрофагов. Данные профили генной экспрессии имели четкую связь с прогнозом фолликулярной лимфо-
мы. Т-клеточный ответ (IR1) определял благоприятный прогноз, а выраженная макрофагальная реакция, напротив, неблагоприятный [1]. Дальнейшие исследования, направленные на углубленное изучение данного феномена иммуногистохимическим методом, подтвердили первоначальные генные находки [2] - установлена неблагоприятная роль выраженной макрофагальной реакции (CD68) при фолликулярных лимфомах.
При ДБКЛ подобные исследования также ведутся. Установлена неблагоприятная роль повышения интратуморальных макрофагов (CD68), связанная с развитием химиорезистентности у больных ДВКЛ [3]. Вместе с тем, единого мнения относительно роли макрофагов в прогнозе ДВКЛ не существует.
Одна из точек зрения свидетельствует о благоприятной роли инфильтрации CD68+ макрофагами и неблагопр иятной роли CD163+ макрофагов [7]. Наличие CD4 Т-клеточной инфильтрации ДВКЛ имеет связь с благоприятным прогнозом, и данный факт сохраняет свое значение в эру Ритуксимаба [5]. Т-клеточная (CD3) и CD8+ инфильтрация ДВКЛ играла благоприятную роль при первичных костных ДВКЛ [8]. Инфильтрация ДВКЛ Т-клет-ками памяти и наличие дендритических клеток явились факторами благоприятного прогноза, а CD8+ Т-клетки играли неблагоприятную роль [9].
Клиническое значение и роль в прогнозе ДВКЛ микроокружения (Т-лимфоциты, макрофаги, плазмоциты и фолликулярные дендритные клетки) изучено у 338 больных.
Изучены макрофаги (CD 163), плазматические клетки (CD38++), 2 популяции фолликулярных дендритических клеток (CD21, CD23), а также зрелые Т-лимфоциты (CD3, CD5, CD7) в срезах био-псийного материала опухолевой ткани больных ДВКЛ.
Макрофаги (D11, CD163)
Макрофаги изучены у 326 больных. В 63 случаях (19,3%) выявлялись единичные клетки или их практически полное отсутствие, в остальных 263 наблюдениях (80,7%) наблюдалась умеренная (205 случаев, 62,9%) или выраженная (58 случаев, 17,8%) макрофагальная реакция.
Роль того или иного типа реакции макрофагов в прогнозе ДВКЛ оценена у 134 больных - 28 с отсутствием реакции макрофагов, 85 с умеренным типом реакции и 21 с выраженной макрофагальной инфильтрацией.
Уровень инфильтрации ткани ДВКЛ макрофагами не влиял на продолжительность жизни больных ДВКЛ (р>0,05).
Средний возраст больных, у которых практически полностью отсутствовала макрофагальная инфильтрация опухолевых срезов ДВКЛ, не отличался от такового пациентов с наличием умеренной или выраженной макрофагальной реакции: 51,6±2,4 (n=63) и 53,9±1,1 (n=256) года соответственно, р=0,38.
Вместе с тем, больные с выраженной инфильтрацией опухолевой ткани макрофагами (n=58) были старше возраста (57,9±2,2), чем пациенты с умеренной инфильтрацией или отсутствием таковой (52,4±1,2, n=261), p=0,04.
Пропорция лиц старшей возрастной группы увеличивалась при нарастании макрофагальной инфильтрации (отсутствие-умеренная-выражен-ная): 39,7%-46%-55,2%, р=0,2. Пропорция мужчин и женщин в группах с различными типами макро-
фатальной инфильтрации была примерно одинаковой. Уровень макрофагальной инфильтрации ткани ДВКЛ не связан с полом больных, р=0,3.
Частота поздних (Ш-1У) стадий ДВКЛ возрастала при нарастании макрофагальной инфильтрации (минимальная-умеренная-выраженная) -52,4%-59,5%-65,2%, однако, достоверности взаимосвязи не отметичено (р=0,69).
Уровни ЛДГ снижались по мере нарастания макрофагальной инфильтрации (минимальная-умереннная-выраженная): 862,3±127,5 (п=19), 731,2±95,7 (п=59), 581,6±50,99 (п=17), причем различия между группами с отсутствием инфильтрации и выраженной инфильтрацией были на грани достоверности, р=0,052. Это интересное наблюдение свидетельствует о том, что нарастание интра-туморальной иммунореактивности макрофагов, возможно, препятствует проявлениям биологической активности опухоли.
Частота двух и более экстранодальных локализаций опухоли при минимальной инфильтрации макрофагами составила 12,9% (2 из 62), при умеренной - 10,9% (22 из 202), при выраженной - 7,3% (4 из 55), признаки не связаны, р=0,6.
При анализе в зависимости от количества факторов риска (1Р1) связи не обнаружено (р=0,4).
Плазматические клетки (СВ38++).
Уровни плазмоклеточной реакции изучены у 329 больных ДВКЛ. В 212 случаях (64,4%) выявлялись единичные клетки или их практически полное отсутствие, в остальных 117 наблюдениях (35,6%) наблюдалась умеренная (89 случаев, 27,1%) или выраженная (28 случаев, 8,5%) плазмоклеточная реакция.
Роль различных типов реакции плазмоцитов в прогнозе ДВКЛ оценена у 136 больных - 89 с отсутствием реакции плазмоцитов, 38 с умеренным типом реакции и 9 с выраженной плазмоклеточной инфильтрацией. Уровень инфильтрации ткани ДВКЛ плазмоцитами не влиял на продолжительность жизни больных ДВКЛ, р=0,907.
Средний возраст больных, у которых практически полностью отсутствовала плазмоклеточная инфильтрация опухолевых срезов ДВКЛ, составил 53,3±1,3 года (п=208), в группе с умеренной инфильтрацией - 54±1,9 года (п=87), а у больных с выраженной инфильтрацией - 54,3±3,3 года; различия между группами недостоверны.
Пропорция мужчин и женщин в группах с различными типами плазмоклеточной инфильтрации была примерно одинаковой. Уровень плазмок-леточной инфильтрации ткани ДВКЛ не связан с полом больных, р=0,3.
Частота поздних (Ш-1У) стадий при нарастании плазмоклеточной инфильтрации (минималь-ная-умеренная-выраженная) была следующей -59,3%-70,4%-33,3%, однако, достоверности взаимосвязи не установлено (р=0,22).
Уровни ЛДГ по мере нарастания плазмокле-точной инфильтрации (минимальная-умеренная-выраженная) были следующими: 765,5±84,2 (п=72), 594,1±56,9 (п=17), 662,0±188,0 (п=5). Достоверной связи плазмоклеточной инфильтрации с уровнями ЛДГ не было, р>0,05.
Частота двух и более экстранодальных локализаций опухоли при минимальной инфильтрации плазмоцитами составила 12,8%, при умеренной -9,2%, при выраженной - 4,0%, признаки не связаны, р=0,33. При анализе в зависимости от количества факторов риска (1Р1) связи не обнаружено (р=0,68).
Фолликулярные дендритические клетки (СБ21+ и СБ23+)
В опухолевых срезах ДВКЛ могут присутствовать в различных количествах фолликулярные дендритные клетки. Мы изучили 2 типа этих клеток -СБ21+ (присутствуют в фолликулах вне зависимости от наличия в них светлых центров) и СБ23 (характерны для светлых центров). Оценка наличия СБ21-позитивных фолликулярных дендритических клеток (ФДК) проведена у 266 больных ДВКЛ. Наличие СБ21+ ФДК установлено в 18,4% (49 больных) - в 41 случае выявлялись единичные клетки (15,4%) и у 8 больных большое количество этих клеток (3,0%).
Роль СБ21+ ФДК в прогнозе ДВКЛ оценена у 114 больных - 95 с отсутствием ФДК, 15 с наличием единичных клеток и 4 с выраженным количеством ФДК. Уровень ФДК при ДВКЛ не влиял на продолжительность жизни больных ДВКЛ, р=0,34.
Средний возраст больных, у которых полностью отсутствовали СБ21+ ФДК в опухолевых срезах ДВКЛ, составил 54,4±1,2 года (п=214), в группе с наличием этих клеток - 53,9±2,8 года (п=4б), различия между группами недостоверны, р=0,86.
Пропорция мужчин и женщин в группах, различающихся по уровням ФДК, была примерно одинаковой, р=0,53. Частота поздних (Ш-1У) стадий при отсутствии ФДК была 59,8% (52 из 87), а при наличии этих клеток - 68,8% (11 из 16), р=0,5.
Уровни ЛДГ у больных с отсутствием ФДК составил 679,0±58,6 (п=65), а при наличии этих клеток - 631,6±78,6 (п=14), достоверной связи не было, р>0,05. Частота двух и более экстранодальных локализаций опухоли при отсутствии СБ21+ ФДК составила 13,1%, а при наличии - 6,3%, признаки не связаны, р=0,19. При анализе в зависимости от количества факторов риска (1Р1) связи не обнаружено (р=0,54).
СБ23-позитивные фолликулярные дендритические клетки Оценка наличия СБ23-позитивных фолликулярных дендритических клеток (ФДК) проведена у
Оценена роль каждого из Т-клеточных маркеров в прогнозе ДВКЛ. CD5 оценен у 137 больных: единичные клетки - 46 больных, наличие умеренной или выраженной реакции - 91 больной. CD7+ лимфоциты в прогнозе ДВКЛ оценены у 137 больных: 47 - отрицательная реакция, 90 - умеренная или выраженная реакция. CD3+ лимфоциты: 39 отрицательная реакция, 58 - наличие умеренной или выраженной реакции.
Различия в выживаемости были недостоверны по всем трем маркерам, р>0,05. Наиболее близкие к достоверным данные получены для CD7 (p log-rank - 0,06l; Breslow - 0,059; Tarone Waren -0,061). Лучшие показатели выживаемости были в группе с больных ДВКЛ с наличием умеренной Т-клеточной инфильтрации.
В части случаев ДВКЛ значительное количество Т-лимфоцитов в опухолевых срезах не являлось отражением выраженности интратуморальной инфильтрации, а соответствовало сохранным Т-
325 больных ДВКЛ. Наличие СБ23+ ФДК установлено в 11,1% (36 больных) - в 33 случаях выявлялись единичные клетки (10,2%) и у 3 больных большое количество этих клеток (0,9%).
Роль СБ23+ ФДК в прогнозе ДВКЛ оценена у 132 больных - 116 с отсутствием ФДК, 16 с наличием этих клеток. Наличие СБ23+ ФДК при ДВКЛ не влияло на продолжительность жизни больных ДВКЛ, р=0,65.
Средний возраст больных, у которых полностью отсутствовали СБ23+ ФДК в опухолевых срезах ДВКЛ, составил 53,3±1,1 года (п=283), в группе с наличием этих клеток - 56,6±2,96 года (п=35), различия между группами недостоверны, р=0,3
Пропорция мужчин и женщин в группах, различающихся по уровням ФДК, была примерно одинаковой, р=0,86.
Частота поздних (Ш-1У) стадий при отсутствии ФДК была 59,2% (61 из 103), а при наличии этих клеток - 76,9% (10 из 13), р=0,22.
Уровни ЛДГ у больных с отсутствием ФДК составил 726,5±73,3 (п=82), а при отсутствии этих клеток - 786,1±164,8 (п=10), достоверной связи не было, р=0,79.
Частота двух и более экстранодаль ных локализаций опухоли при отсутствии СБ23+ ФДК составила 11,0% (31 из 283), а при наличии - 11,1 (4 из 36)%, признаки не связаны, р=0,98. При анализе в зависимости от количества факторов риска (1Р1) связи не обнаружено (р=0,71).
Т-лимфоциты
в опухолевом микроокружении ДВКЛ
Полуколичественная оценка Т-лимфоцитов в срезах ДВКЛ проведена с использованием трех маркеров: СБ3, СБ5, СБ7.
Количество клеток, выявляемых этими маркерами, хорошо коррелировало между собой. В табл. представлена частота различных типов Т-клеточной реакции при использовании 3 монокло-нальных антител.
клеточным зонам при частичном поражении лимфатического узла. При исключении из анализа этой немногочисленной группы больных (с выраженным количеством Т-лимфоцитов в срезах) различия в выживаемости больных с наличием Т-клеточной (СБ7) инфильтрации и с отсутствием таковой являются достоверными, р=0,038 (тест лог-ранк), рис.
Учитывая большую клиническую значимость установленного факта, мы провели клинические, гематологические и иммунологические сопоставления в этих 2 группах больных.
Средний возраст больных, у которых полностью отсутствовали СБ7+ Т-лимфоциты в опухолевых срезах ДВКЛ, составил 54,3±1,8 года, в группе с с наличием умеренной инфильтрации 52,9±1,3 года, различия между группами недостоверны, р=0,53
Пропорция мужчин и женщин в группах, различающихся по уровням СБ7, была примерно одинаковой, р=0,8.
Таблица
Типы инфильтрации опухолевой ткани ДВКЛ Т-лимфоцитами
Маркер Тип реакции Т-клеток в ткани ДВКЛ Всего
слабая умеренная выраженная
CD3 84 (35)* 134 (55,8) 22 (9,2) 240
CD5 105 (31,5) 195 (58,6) 33 (9,9) 333
CD7 105 (31,5) 195 (58,6) 33 (9,9) 333
*количество (процент в строке)
Частота поздних (Ш-1У) стадий при отсутствии СБ7 была 69% (29 из 42), а при наличии этих клеток - 54,5% (36 из 66), р=0,13. Уровни ЛДГ у больных с отсутствием СБ7 составил 660,9±68,2 (п=34), а при наличии этих клеток - 793,9±107,9 (п=53), достоверной связи не было, р=0,36.
Частота двух и более экстранодальных локализаций опухоли при отсутствии СБ7+ составила 16,5% (17 из 103), а при наличии - 7,8% (15 из 193), признаки достоверно взаимосвязаны, р=0,021. При анализе в зависимости от количества факторов риска (1Р1) связи не обнаружено (р=0,27).
Рис. Достоверное увеличение продолжительности жизни больных с умеренной Т-клеточной инфильтрацией опухоли (п=76) в сравнении с больными, у которых инфильтрация отсутствовала (п=47).
Обсуждение
Иммунные ответы клеток микроокружения IR1 и IR2 являются важными в прогнозе фолликулярной лимфомы (Dave S. S. et al., 2004). При ДВКЛ сведений о роли клеток микроокружения значительно меньше.
Роль макрофагов в прогнозе ДВКЛ может быть различной, что связано как с субпопуляцией выявляемых макрофагов, так и с характером проводимого лечения. Как известно, применение риту-симаба в лечении фолликулярной лимфомы способно изменить прогностически неблагоприятную роль макрофагальной инфильтрации на благоприятную. В нашей работе выделены 3 типа макрофагальной инфильтрации - минимальный, умеренный и выраженный. Ни один из этих типов реакции не был взаимосвязан с прогнозом, оцененным нами на основании общей выживаемости больных. Возможно, это объясняется тем, что только часть больных была пролечена с использованием Ритуксима-ба, остальные получали лечение в эру до Ритукси-маба. На основании клинических факторов прогноза случаи с выраженной макрофагальной инфильтрации нельзя однозначно отнести к благоприятным или неблагоприятным. С одной стороны, неблагоприятным является то, что средний возраст больных в этой группе был выше, чем случаях с минимальной или умеренной макрофагальной инфильтрацией. Прогностически благоприятным является то, что уровни ЛДГ при выраженной инфильтрации
были достоверно более низкими. По-видимому, макрофагальная инфильтрация может быть взаимосвязана с биологическими особенностями опухоли (например, уровнями ЛДГ), что не всегда отражается на долгосрочном прогнозе у больных.
Интересен тот факт, что уровни плазмоци-тарной инфильтрации ткани ДВКЛ и наличие в опухолевых срезах фолликулярных дендритических клеток (СБ21 или СБ23) не имело взаимосвязи ни с одним из факторов прогноза и не отражалось на выживаемости больных.
Роль Т-клеточной инфильтрации первичной опухоли представляется, пожалуй, наиболее интригующей при ДВКЛ, поскольку именно с этими клетками связывают своего рода иммунореактив-ность организма в ответ на опухоль. И наши данные на очень большом материале (более 300 больных) позволили выделить типы реакций СБ3, СБ5, СБ7 Т-клеток в опухолевой ткани. Эти типы реакций, в основном, совпадали. Как оказалось, ДВКЛ с наличием интратуморальной Т-клеточной реакции, действительно, формируют вполне очерченную группу. Наличие Т-клеточной реакции наблюдается в группе больных, в которой вдвое реже встречается такой прогностически неблагоприятный признак как наличие двух и более экстранодальных локализаций ДВКЛ. Особое значение для клиники имеет то, больные с наличием Т-клеточной реакции характеризуются более благоприятным прогнозом, что подтверждено при анализе общей выживаемости. Этот факт, несомненно, может быть учтен в
клинике при принятии решения об интенсификации программного лечения или при разработке имму-нотерапевтических программ.
Полученные нами данные совпадают с данными литературы относительно благоприятной
роли как Т-клеточной инфильтрации в целом, так и при нарастании количества отдельных субпопуляций Т-лимфоцитов в опухолевом микроокружении (Ahearne M.J. et al., 2014; Keane C. et al., 2014; Galand C. et al., 2012).
Литература
1. Dave S.S., Wright G., Tan B. et al. // Prediction of survival in follicular lymphoma based on molecular features of tumor-infiltrating immune cells. // N. Engl. J. Med. -2004, V.351. -P. 2159-2169.
2. Farinha P., Masoudi H., Skinnider B.F. et al. // Analysis of multiple biomarkers shows that lymphoma-associated macrophage (LAM) content is an independent predictor of survival in follicular lymphoma (FL). // Blood, 2005. -V. 106, №6, -P.2169-2174.
3. Marinaccio C., Ingravallo G., Gaudio F., Perrone T., Nico B., Maoirano E., Specchia G., Ribatti D. Microvascular density, CD68 and tryptase expression in human Diffuse Large B-Cell Lymphoma //Leuk Res. 2014 Sep 22. pii: S0145-2126(14)00284-7. doi: 10.1016/j.leukres.2014.09.007. [Epub ahead of print].
4. Cai QC, Liao H, Lin SX, Xia Y, Wang XX, Gao Y, Lin ZX, Lu JB, Huang HQ High expression of tumor-infiltrating macrophages correlates with poor prognosis in patients with diffuse large B-cell lymphoma// Med Oncol. 2012. -V.29, №4. -P.2317-2322
5. Ahearne MJ, Bhuller K, Hew R, Ibrahim H, Naresh K, Wagner SD. Expression of PD-1 (CD279) and FoxP3 in diffuse large B-cell lymphoma //Virchows Arch. -2014. -V.465, №3. P.351-358
6. Keane C, Gill D, Vari F, Cross D, Griffiths L, Gandhi M. CD4(+) tumor infiltrating lymphocytes are prognostic and independent of R-IPI in patients with DLBCL receiving R-CHOP chemo-immunotherapy// Am J Hematol. 2013. -V.88, №4. -P.273-276
7. Nam SJ, Go H, Paik JH, Kim TM, Heo DS, Kim CW, Jeon YK. An increase of M2 macrophages predicts poor prognosis in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone// Leuk Lymphoma. -2014. -V.55, №11. -P.2466-2476. _
8. Rajnai H, Heyning FH, Koens L, Sebestyén A, Andrikovics H, Hogendoorn PC, Matolcsy A, Szepesi A. The density of CD8+ T-cell infiltration and expression of BCL2 predicts outcome of primary diffuse large B-cell lymphoma of bone// Virchows Arch. -2014. -V. 464, №2. -P.229-239
9. Galand С., Donnou S., Molina T.J., Fridman W.H., Fisson S., Sautès-Fridman C. Influence of tumor location on the composition of immune infiltrate and its impact on patient survival. Lessons from DCBCL and animal models//Frontiers in immunology. -2012. -V.3. - Article 98.
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ
АГ - антиген(ы)
ДВКЛ - диффузная В-крупноклеточная лимфома
АВС - activate B-cells.
GCB - cells clear
GEP - gene expression profile
