CC BY
212
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
УДК 616-006.441-037
П.А.Зейналова, Е.Н.Шолохова, Н.Н.Тупицын
ПРОГНОЗ ПРИ ДИФФУЗНОЙ В-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЕ: НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ.
P.A. Zeinalova, E.N. Sholokhva, E.A.Osmanov, N.N.Tupitsyn
DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA:
CLINICAL FEATURES AND PROGNOSIS: SOME ASPEKTS
FSBI "N.N.Blokhin CancerReasearch Center"
I. НЕОБХОДИМО ЛИ ВЫДЕЛЯТЬ GCB- И ABC-ТИПЫ ДВКЛ?
I. IS IT NECESSARY TO IDENTIFY GCB- AND ABC-TYPES OF DLBCL?
Резюме
При обследовании у 338 больных ДВКЛ определена частота экспрессии антигенов, ассоциированных с клетками светлых центров (CD10, CD23, CD38) или постфолликулярных этапов активации (СЭ30). При сравнении общей выживаемости экспрессия CD10 и CD23 была связана с неблагоприятным прогнозом (р=0,035 и 0,029, соответственно). Экспрессия CD30 на клетках ДВКЛ характеризовала группу благоприятного прогноза (р=0,002), а CD38 не влиял на прогноз (р=0,34). Антиген-положительные фенотипы имели клинические особенности: CD23+ группа характеризовалась более молодым возрастом больных и крайней редкостью 2 и более экс-транодальных локализаций; а у CD38+ пациентов достоверно чаще были повышены уровни ЛДГ (р=0,019). Сделано заключение о том, что экспрессия маркеров клеток светлых центров не всегда ассоциируется с благоприятным прогнозом, а экспрессия маркеров постфолликулярной активации - с неблагоприятным.
Ключевые слова: диффузная В-крупноклеточная лимфома, GCB, ABC, CD10, CD23, CD38, CD30.
Summary
Frequency of germinal center-associated (CD10, CD23, CD38) and non-associated (CD30) antigen expression has been studied in DLBcl patients (total number - 338). Overall survival was better in CD10-negative (p=0,035) and CD23-negative (p=0,029) DLBcl groups. CD30 identified prognostically favourable group (p=0,02), and CD38 did not influence prognosis (p=0,34). A particular features of CD23+ group were younger age of patients, and rare 2 or more extranodal localizations; in CD38-group LDH levels were much frequently elevated (p=0,019). It was concluded that expression of germinal ceter markers expression in DLBcl is not always associated with better prognosis and expression of post-follicular antigens is not always associated with worse prognosis.
Key words: diffuse large B-cell lymphoma, GCB, ABC, CD10, CD23, CD38, CD30.
Введение
На рубеже 2000-х гг. в диагностике ДВКЛ наметился существенный прорыв. Он связан с внедрением в диагностическую практику высокотехнологичного метода оценки профилей генной экспрессии GEP. Внедрение этого метода позволило установить, что ДВКЛ в действительности представляет собой 2 заболевания. Вариант, при котором опухолевые клетки биологически близки В-клеткам зародышевых центров фолликулов лимфатических узлов, носит название GCB-тип (Germinal Center of B-lymfocyte). При другом варианте болезни злокачественные клетки ДВКЛ по профилям генной экспрессии соответствуют активированным В-лимфоцитам крови, то есть В-лимфоцитам постфолликулярных этапов дифференцировки (АВС activated B-cells-тип). Уже в первой работе Alizadeh A.A. et al. (2000) была показана различная чувстви-
тельность данных вариантов к проводимому лечению и различный прогноз.
Данные Alizadeh A.A. et al. (2000), сделанные на небольшой выборке больных, были подтверждены в более обширных исследованиях. Так, Rosenwald A. et al. (2002) установили помимо 2 описанных (GCB, ABC) еще третий тип, при котором клетки ДВКЛ не могли быть отнесены к GCB или ABC. Транслокации Bcl-2 и амплификации c-rel обнаруживались только в подгруппе GCB. У больных этой подгруппы отмечены наилучшие показатели 5-летней выживаемости. Авторы провели анализ индивидуальных генов, образцы экспрессии которых коррелировали с выживаемостью. Большинство этих генов относились к 4 сигнатурам: В-клеток зародышевых центров, пролиферирующих клеток, реактивных стромальных и иммунных клеток лимфатических узлов, а также генов главного комплекса гистосовместимости II класса.
Авторы использовали 17 генов для конструкции предиктора общей выживаемости после химиотерапии. Интересно отметить, что данный предиктор, основанный на профилях генной экспрессии и IPI) являлись независимыми признаками. Различная чувствительность GCB- и ABC-вариантов к проводимому лечению и различный прогноз заболевания были подтверждены в работах (Dunleavy K. et al., 2009; Hernandez-Ilizaliturri F.J. et al., 2011).
Маркеры CD10, Bcl6, IRF4, LMO2, GCET1 и FOXP1 экспрессированы на клетках ДВКЛ вариабельно, их комбинации представляют собой основу алгоритмов иммуногистохимического воспроизведения GEP (Hans C.P. et al., 2004; Choi W.W. et al., 2009; Meyer P.N. et al., 2011;). Вместе с тем, единства в научной медицинской среде относительно возможности использования GEP и иммуногистохими-ческих суррогатных маркеров GEP в научной медицинской среде не существует, и на сегодняшний день они не рекомендованы к клиническому использованию для диагностики вариантов ДВКЛ и принятия лечебных решений (Ghelmini M. et al., 2013).
Описано много иммуногистохимических маркеров, так или иначе связанных с прогнозом. Неблагоприятные прогностические признаки:
■ экспрессия Bcl-2, ингибитора апоптоза, сцепленного с Х-хромосомой (XIAP);
■ экспрессия IRF4/MUM1;
■ экспрессия циклина D2;
■ экспрессия циклина D3;
■ экспрессия р53;
■ экспрессия CD5;
■ экспрессия FOXP1;
■ экспрессия PKC-P;
■ экспрессия ICAM1;
■ экспрессия HLA-DR;
■ экспрессия с-FLIP. Благоприятне:
■ экспрессия Bcl-6;
■ экспрессия CD10 ;
■ экспрессия LMO2.
Результаты, представленные в этих публикациях, подчас противоречивы, что делает пока невозможным клиническое применение (Miller T.P. et al., 1988; Hermine O. et al., 1996; Gaskoyne R.D. et al., 1997; Adida C. et al., 2000; Colombo L. et al., 2003; Barrans S.L. et al., 2004; Berglund M. et al., 2005; De Paepe P. et al., 2005; Hans C.P. et al., 2005; Muris J.J. et al., 2005; Iqbal J. et al., 2006; Veelken H. et al., 2007).
Внедрение в клиническую практику ритук-симаба1 существенно улучшило результаты лечения ДВКЛ (Coiffer B. et al., 2007). Лечение нивелирует неблагоприятную прогностическую роль экспрессии Bcl-2 при ДВКЛ (Mounier N. et al., 2003).
Наиболее широкое распространение в выделении групп больных ДВКЛ с хорошим и плохим прогнозом для подтверждения молекулярной классификации на GCB- и ABC-типы получил классификатор Хэнса (Hans classifier), в котором при им-муногистохимическом исследовании учитывают
'МКА против CD20.
экспрессию CD10, Bcl-6, IRF4/MUM1 (Hans C.P. et al., 2004). К сожалению, и в этом случае результаты подтверждают не все авторы (Colomo L. et al., 2003; Moscowitz C.H. et al., 2005; Lossos I.S. et al., 2006; van Imhoff G.W. et al., 2006Amen F. et al., 2007; Nyman H. et al., 2007;). Изучение других иммуногистохимических маркеров, таких как циклин D2, Bcl-2 и LMO2 может улучшить предсказание прогноза при ДВКЛ (Amen F. et al., 2007; Natkunam Y. et al., 2008).
Экспрессия Bcl-2 являлась неблагоприятным фактором прогноза (р=0,015) при оценке общей выживаемости пациентов, страдающих ДВКЛ (Bemdt H.-W. et al., 2009). В этом исследовании экспрессия Bcl-6 встречалась чаще при центробла-стных лимфомах (85,5%) в сравнении с иммунобла-стными (р=0,001). Различий в частоте экспрессии CD10, Bcl-2, IgD, IgM, IRF4 между центробласт-ными и иммунобластными лимфомами не было.
Помимо широко известных и применяемых маркеров, используемых в разграничении GCB- и non-GCB-вариантов ДВКЛ, существует целый ряд других активационных антигенов, представленных в ходе нормального иммунного ответа на клетках светлых центров или иных периферических В-лимфоцитах. Linderoth J. et al. (2003) показали, что экспрессия CD23 может идентифицировать прогностически более благоприятную группу лимфом высокой степени злокачественности. Авторы провели исследование у 405 больных агрессивными лимфомами, которые были включены в исследование в 1989-1994 гг (критерии включения - возраст 18-67 лет, диагноз лимфомы высокой степени злокачественности в соответствие с Кильской классификацией и стадия заболевания II-IV). После пересмотра препаратов в исследование включены 125 случаев: 107 - центробласт-ный вариант, 14 - иммунобластный, 4 - лимфома, богатая Т-клетками и гистиоцитами. Большинство случаев были позитивны по Bcl-6 (97%), 51% - по CD10. Экспрессия CD10 не влияла на прогноз. 16 % случаев были CD23+ (20 наблюдений) и имели тенденцию к лучшему прогнозу (р=0,033).
Положительная прогностическая роль экспрессии CD23 при ДВКЛ отмечалась и в более ранних исследованиях (Schuurman H.J. et al., 1988).
В нашей работе рассмотрена возможность использования в диагностике вариантов ДВКЛ рецепторов FceRIIa (CD23), антигена Ki-1 (CD30), АДФ рибозил циклазы (CD38). Кроме того, на собственном материале мы проанализировали роль экспрессии CD10 при ДВКЛ.
Характеристика больных
и методы исследования
Работа выполнена в отделении химиотерапии гемобластозов НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН (директор - академик РАН М.И. Давыдов).
Исследование проведено у 338 больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой (164 мужчины и 174 женщины) в возрасте 14^90 лет (медиана 58 лет).
Всем больным диагноз установлен в ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН в 1995-2009 гг. иммуноморфологическим методом. В исследование включены только больные неспецифицированной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВКЛ).
Морфологическая диагностика проводилась в отделе патологической анатомии опухолей человека НИИ клинической онкологии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина (зав. - проф. А.И. Карселадзе) по результатам гистологического исследования опухолевой ткани в соответствии с критериями классификации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ 2008 г. (Stein S.H. et al., 2008).
Иммунофенотипирование клеток материала биопсии опухоли в большинстве случаев проводили методом иммунофлуоресцентного окрашивания криостатных срезов в лаборатории иммунологии гемопоэза НИИ клинической онкологии ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н. Блохина". Панель монокло-нальных антител включала АТ к В-линейным АГ опухолевых клеток и клеткам микроокружения - Т-лимфоцитам (CD3; CD5; CD7), макрофагам (CD163), фолликуляным дендритным клеткам (CD21; CD23), плазматическим клеткам (CD38).
В ФГБУ «РОНЦ имени Н.Н. Блохина» больные получали конвенциональную ПХТ, применяемую при лечении ДВКЛ. В последние годы обязательным компонентом проводимого лечения был ритуксимаб. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием программы SPSS 16.0 for Windows, статистический анализ общей выживаемости - по Kaplan-Meier (1958).
Результаты
Экспрессия FcsRII
FceRII в нормальных лимфатических узлах экспрессирован на клетках светлых центров фолликулов и фолликулярных дендритных клетках. Согласно номенклатуре лейкоцитарных антигенов он носит название CD23. Исследование проведено на опухолевых срезах 326 больных ДВКЛ. Частота экспрессии составила 12,0% (39 из 32б) - в 28 случаях (8,6%) отмечена экспрессия на части клеток, в 11 случаях (3,4%) - на всех клетках. ОВ оценена у 117 больных ДВКЛ (92 - CD23-, 15 - CD23+). Как видно из рис. 1, кривые выживаемости существенно расходятся, различия высоко достоверны, р=0,029 (log-rank тест).
CD23
Отрицательно
положительно
Отрицательно-
цензурированные
положительно-
цензуриро в энные
Месяцы
Рис. 1. Достоверное ухудшение прогноза в СБ23+-группе ДВКЛ.
Мы проанализировали клинические данные больных ДВКЛ, различающихся по экспрессии СБ23 на опухолевых клетках.
Возраст. Средний возраст больных СБ23-группы ДВКЛ составил 54,7±1,1 года (п=281), что достоверно выше, чем в СБ23+ группе (45,1±2,9 года, п=38), р=0,002. В СБ23- группе частота больных пожилого возраста была вдвое выше 49,8% (140 из 281), чем в СБ23+ группе - 26,3% (10 из 38), р=0,006.
Пол. CD23- группа: мужчин 141 (49,1%), женщин 146 (50,9%); CD23+ группа: мужчин 17 (43,6%), женщин - 22 (56,4%) соответственно. Связь экспрессии CD23 на клетках ДВКЛ c полом больных отсутствовала (р=0,52).
Стадия ДВКЛ. В индексах IPI к числу неблагоприятных факторов прогноза отнесены III и IV стадии ДВКЛ. Частота III, IV стадий в пределах CD23- группы составила 62,4% (63 из 101), а в пределах CD23+ - 50% (8 из 16).
Связь со стадиями отсутствовала, р=0,35.
Уровень ЛДГ в сыворотке крови. В СБ23--группе средние уровни ЛДГ составили 684,8±70,7 (п=76) ед/мл, а у больных с экспрессией антигена на опухолевых клетках - 953,9±178,0 (п=17). Различия недостоверны, р=0,12. Обращает на себя внимание тот факт, что в прогностически неблагоприятной группе СБ23+ ДВКЛ уровни ЛДГ были значительно выше. Повышенные уровни ЛДГ в СБ23- группе наблюдались у 50 из 76 больных (65,8%), и значительно чаще в группе сравнения (СБ23+) - у 14 из 17 больных (82,4%), взаимосвязи между признаками нет, р=0,18.
Экстранодальные локализации. Прогностически неблагоприятная группа ДВКЛ с наличием 2 и более экстранодальных локализаций встречалась у 34 из 281 больного СБ23- группы (12,1%) и у 1 из 39 больных (2,6%) в СБ23+ группе. Взаимосвязь между признаками близка к достоверной, р=0,052. В прогностически неблагоприятной группе СБ23+ ДВКЛ частота двух и более экстранодальных локализаций составляет менее 3%. Не установлено связи и с группами (низкого риска, промежуточного низкого риска, промежуточного высокого риска, высокого риска), выделяемыми на основе количества 1Р1 (р=0,7). Весьма интересными при диагностике ДВКЛ являются молекулы СБ38. Данный маркер практически не используется при иммуноги-стохимической диагностике лимфом по парафиновым блокам. Это обусловлено, с одной стороны, сложностями выявления (хотя МКА для выявления СБ38 по парафиновым блокам имеются), а, с другой - отсутствием четкой необходимости использования антител ввиду неполной ясности диагностической значимости антигена. Молекулы СБ38 присутствуют на активированных В-клетках, В-клетках светлых центров, плазмо-цитах и В-лимфоидных предшественниках, активированных Т-клетках, макрофагах, что указывает на отсутствие их диагностической ценности. При исследовании на материале свежезамороженных опухолевых срезов антиген выявляется четко. Наши данные подтвердили высокую частоту экспрессии СБ38 при ДВКЛ. Исследование проведено на опухолевых срезах 329 больных ДВКЛ. Частота экспрессии составила 55,9% (184 из 329) - в 70 случаях (21,2%) отмечена экспрессия на части клеток, в 114 случаях (34,7%) - на всех.
Месяцы
В первую очередь нас интересовало, насколько CD38+ случаи ДВКЛ формируют особую группу с точки зрения прогноза и ответа на терапию. Общая выживаемость была оценена у 136 больных ДВКЛ (61 - CD38-, 27 - с экспрессией CD38 на части опухолевых клеток и 48 - CD38 мо-номорфно позитивных). Достоверной связи с прогнозом не отмечено, р=0,34.
При клинической характеристике больных ДВКЛ, различающихся по экспрессии CD38 на опухолевых клетках, не выявлено различий по возрасту, полу больных, частоте III и IV стадий заболевания, частоте 2 и более экстранодальных локализаций опухоли, а также групп риска на основании IPI не выделено. Вместе с тем, повышенные уровни ЛДГ в CD38- группе наблюдались у 22 больных (55%), а в группе сравнения (CD38+) - у 42 (77,8%), взаимосвязь между признаками является достоверной, р=0,019.
Следовательно, экспрессия активационного антигена CD38 на опухолевых клетках характерна для группы больных ДВКЛ с достоверно более частым повышением уровня ЛДГ.
Нейтральная эндопептидаза в нормальных лимфатических узлах экспрессирована на клетках светлых центров фолликулов. Согласно номенклатуре лейкоцитарных антигенов носит название CD10.
Наши данные указывают на низкую частоту экспрессии CD10 при ДВКЛ. Исследование проведено на сежезамороженных опухолевых срезах 238 больных ДВКЛ. Частота экспрессии составила 6,3% (15 из 238) - в 9 случаях (3,8%) отмечена экспрессия на части клеток, в 6 случаях (2,5%) на всех клетках. Интерес к этому антигену обусловлен тем, что в иммуногистохимии он используется как один из маркеров GCB-типа ДВКЛ.
Общая выживаемость была оценена у 96 больных ДВКЛ (92 - CD10-, 4 - CD10+). Несмотря на малочисленность CD10+-группы больных ДВКЛ, всех этих пациентов характеризовал крайне неблагоприятный прогноз; они погибли в сроки до 2 лет, что позволило расценить экспрессию CD10 как неблагоприятный признак, имеющий достоверную связь с прогнозом, р=0,035 (log-rank тест), рис. 2.
Рис. 2. Неблагоприятный прогноз при CD10+ ДВКЛ.
Проведена клиническая характеристика больных ДВКЛ, различающихся по экспрессии СБ10 на опухолевых клетках. Не выявлено различий ни по одному из анализируемых признаков (возраст, пол, стадия ДВКЛ, наличие 2 и более экс-транодальных локализаций).
К1-1 антиген (СБЗО) изучен на опухолевых срезах 88 больных ДВКЛ. Частота экспрессии со-
ставила 23,9% (21 из 88) - в 14 случаях (15,9%) отмечена экспрессия на части клеток, в 7 (8,0%) - на всех клетках.
ОВ была оценена у 31 больного ДВКЛ (23 -СБ30-, 8 - СБ30+). Ни один из 8 больных СБ30+-группы не умер за период наблюдения до 110 мес., что объясняет высокую достоверность связи экспрессии антигена с выживаемостью (рис. 3), р=0,02.
Рис. 3. Высокие показатели выживаемости в группе
Приведена клиническая характеристика больных ДВКЛ, различающихся по экспрессии CD30 на опухолевых клетках. Не выявлено различий ни по одному из анализируемых признаков (возраст, пол, уровни ЛДГ, стадия ДВКЛ, группы риска IPI, наличие 2 и более экстранодальных локализаций).
Обсуждение
Нами изучены 4 маркера ДВКЛ, которые в нормальных лимфатических узлах ассоциированы преимущественно с клетками светлых центров фолликулов (CD10, CD38, CD23), либо локализованы на клетках вне фолликулов (CD30). Исследование проведено с целью дальнейшего анализа возможностей разграничения GCB и ABC-типов ДВКЛ иммуногистохимическими методами.
Отметим, что приоритет в установлении подтипов диффузной В-крупноклеточной лимфомы принадлежит Alizadeh A.A. et al. (2000), которые изучили профили генной экспрессии при ДВКЛ. Вопрос о том, насколько молекулярно-генетичес-кий подход к установлению подтипов ДВКЛ может быть заменен «суррогатными» иммуногистохими-ческими маркерами, всегда оставался предметом дискуссии.
Наши данные свидетельствуют: рестрикти-рованность того или иного маркера клетками светлых центров фолликулов или отсутствие таковой в
больных ДВКЛ.
нормальных лимфатических узлах, возможно, и позволяет выделить GCB-вариант ДВКЛ, но не всегда соотносится с представлением о благоприятном течении ДВКЛ с экспрессией антигенов, свойственных клеткам светлых центров. Наиболее типичный вариант - антиген CD10, который использют для диагностики GCB-варианта ДВКЛ. Однако в нашем исследовании все больные CD10+ группы погибли в очень ранние сроки. Это соответствует данным Uherova P. et al. (2001) и Xu I. et al. (2001), которые соотнесли экспрессию CD10 с группой высокого риска ДВКЛ. Интересно отметить, что экспрессия Bcl-2 также свидетельствовала о плохом прогнозе. В целом ряде исследований не отмечено разницы в выживаемости больных в зависимости от экспрессии CD10 на клетках ДВКЛ (Colomo L. et al., 2003; Linderoth J. et al., 2003; McClure R.F. et al., 2003). Следует отметить, что в работе Colomo L. et al. (2003) экспрессия CD 10 наблюдалась в основном при поздних стадиях ДВКЛ, что могло быть причиной плохого прогноза у этих больных. Наряду с этим существует ряд работ о благоприятной роли экспрессии CD10 при ДВКЛ (Takeshita M. et al., 2000; Ohshima K. et al., 2001; Go J.H. et al., 2002; McClintock S. et al., 2003). Учитывая такую вариабельность ответов, автор иммуногистохимического алгоритма диагностики GCB- и ABC-типов ДВКЛ C.P. Hans считает сомнительным, что на основе CD10 может диагностироваться GCB-тип (Hans C.P. et al., 2004). По нашему мнению, комбинации
CD10 с другими маркерами не смогут перекрыть неблагоприятное прогностическое значение данного маркера.
Следует отметить, что реаранжировка Bcl-2, с которой обычно связывают гиперэкспрессию соответствующего белка при фолликулярной лимфо-ме, наблюдается в группе GCB-типа ДВКЛ. Разумеется, экспрессия белка Bcl-2 при ДВКЛ - это не то же самое, что его гиперэкспрессия при фолликулярной лимфоме. Тем не менее, Bcl-2+ ДВКЛ характеризовались неблагоприятным прогнозом, что было преодолено только в эру ритуксимаба (Mounier N. et al., 2003).
Аналогичная ситуация с маркером CD23. В нормальных лимфатических узлах он представлен почти исключительно на клетках светлых центров и фолликулярных дендритических клетках. Вместе с тем, в ходе активации В-лимфоцитов периферической крови данный антиген также экспрессирует-ся. Нами описана группа ДВКЛ с экспрессией на опухолевых клетках рецептора CD23. Частота встречаемости CD23+ ДВКЛ составляет 12% (39 из 326 больных в данной группе). С клинических позиций интересно то, что больных CD23+ группы характерен достоверно худший прогноз, снижение показателей ОВ, преобладание лиц молодого возраста, крайне редкой встречаемостью 2 и более экс-транодальных локализаций в сравнении с CD23-группой пациентов.
В литературе есть лишь единичные указания о возможной благоприятной прогностической роли данного антигена при агрессивных лимфомах, однако группа лимфом была разнородна (Linderoth J. et al., 2003) и несопоставима с анализируемой нами неспецифицированной группой ДВКЛ. К тому же, как мы уже отметили выше, вряд ли маркер CD23 может быть использован для разграничения GCB-и ABC-типов ДВКЛ в силу его достаточно широ-
кой экспрессии на периферических В-клетках как активационного антигена.
Подобное заключение можно сделать и относительно антигена СБ38, который имеет широкий диапазон экспрессии, но по нашим данным не имел прогностического значения.
Совершенно иная ситуация с активационным антигеном СБ30, который никогда не экспрессиро-ван на клетках светлых центров фолликулов лимфатических узлов и отражает более поздние этапы активации периферических В-лимфоцитов. Насколько нам известно, маркер СБ30 ранее не применяли для разграничения вСВ-и АВС-типов ДВКЛ. На наш взгляд, вполне возможно добавить СБ30 к числу антигенов, позволяющих дифференцировать вСВ- и АВС-типы ДВКЛ.
Вместе с тем, однозначной точки зрения относительно прогностической роли наиболее точного маркера клеток светлых центров - СБ10, используемого для диагностики вСВ-варианта ДВКЛ, нет. Наши данные и результаты исследований целого ряда зарубежных авторов свидетельствуют о неблагоприятной роли этого антигена при ДВКЛ. Напротив, точный маркер постфолликулярных активированных В-клеток - СБ30, идентифицировал группу больных ДВКЛ с хорошим прогнозом. Наши данные ставят под сомнение саму необходимость идентификации вСВ- и АВС-вариантов, ведь первоначальная привлекательная диагностическая идея заключалась в возможности установления вариантов ДВКЛ с различным клиническим течением и ответом на терапию. Суррогатные маркеры не дают однозначной информации для выбора тактики лечения больного, именно по этим причинам иммуногистохимическое разграничение вСВ- и АВС-типов ДВКЛ не рекомендовано к внедрению в клинику как малодоказательное (ОЬе1ш1т М. й а1., 2013).
Литература
1. Alizadeh A.A., Eisen M.B., Davis R.E. et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene-expression profiling//Nature - 2000 - V. 403 - P. 503-51.
2. Amen F., Horncastle D., Elderfield K. et al. Absence of cyclin-D2 and Bcl-2 expression within the germinal center type of diffuse large B-cell lymphoma identifies a avery good prognostic subgroup of patients //Histopathology - 2007 - V. 51. - P.70-9.
3. Choi W.W., Weissenburger D.D., Greiner T.C. et al. A new immunostain algorithm classifies diffuse large B-cell lymphoma into molecular subtypes with high accuracy - Clin. Cancer. Res. - 2009 - V. 15; №17 - р. 5494-502.
4. Coiffer B. Rituximab therapy in malignant lymphoma - Oncogene - 2007 - V. 26. - P. 3603-13.
5. Colomo L., Lopez-Guillermo A., Perales M. et al. Clinical impact of the differentiation profile assessed by immunophenotyping in patients with diffuse large B-cell lymphoma - Blood - 2003 - 101 - р. 78-84.
6. Dunleavy K., Pittaluga S., Czuczman M.S. et al. Differential efficacy of bortezomib plus chemotherapy within molecular subtypes of diffuse large B-cell lymphoma.//Blood - 2009 -V. 113; №24. - р. 6069-76.
7. Gaskoyne R.D., Adomat S.A., Krajewski S. et al. Prognostic significance of Bcl-2 protein expression and Bcl-2 gene rearrangement in diffuse aggressive non-Hodgkin's lymphoma//Blood - 1997 - V. 90 - P. 24451.
8. Ghelmini M., Vitolo U., Kimbyz E. et al. ESMO Guidelines consensus conference on malignant lymphoma 2011 part 1: diffuse large B-cell lymphoma (DLBcl), follicular lymphoma (FL) and chronic lymphocytic leukemia (CLL)//Annals of Oncology - 2013 - V. 24. - P. 561-76.
9. Go J.H., Yang W.I., Ree H.J. CD10 expression in primary intestinal large B-cell lymphomas: its clinical sig-nificance//Arch. Pathol. Lab. Med. - 2002 - 126 - P. 956-60.
10. Hans C.P., Weisenburger D.D., Greiner T. et al. Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray//Blood -2004 - V. 103 - P. 275-82.
11. Hermine O., Haioun C., Lepage E. et al. Prognostic significance of Bcl-2 protein expression in aggressive non-Hodgkin's lymphoma. Group d'Etude des lymphomes de l'adultes (GELA)//Blood - 1996 - V.87 - P. 265-72.
12. Hernandez-Ilizaliturri F.J., Deeb G., Zinzani P.L. et al. Higher response to lenalidomide in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma in nongerminal center B-cell-like than in germinal center B-cell-like phenotype//Cancer - 2011 - V.117; №22. - P.5058-66.
13. Iqbal J., Neppalli V.T., Wright G. et al. Bcl-2 expression is a prognostic marker for the activated B-cell like type of diffuse large B-cell lymphoma //J. Clin. Oncol. - 2006 - V. 24. - P. 961-8.
14. Linderoth J., Jerkeman M., Cavallin-Stahl E., Kvaloy S., Torlakovic E. Immunohistochemical expression of CD23 and CD40 may identify prognostically favorable subgroups of diffuse large B-cell lymphoma: a Nordic Lymphoma Group Study//Clin Cancer Res - 2003 - 9 - 722-8.
15. Lossos I.S., Morgensztern D. Prognostic biomarkers in diffuse large B-cell lymphoma//J. Clin. Oncol. -2006 -V. 24. - P. 995-1007.
16. McClintock S., Perkins S.L., ClevelandR.P. et al. Immunohistochemical expression pattern of germinal center and activation B-cell markers correlates with prognosis in diffuse large B-cell lymphoma [abstract] //Mod. Pathol. - 2003 - 16 - 244a.
17. McClure R.F., Macon M.R., Remstein E.D., Dewald G.W., Habermann T.M., Kurtin P.J. Prognostic markers in adult, de novo, diffuse large B-cell lymphoma; CD 10, Bcl-6, Bcl-2, and Bcl2/IGH [abstract] //Mod Pathol. - 2003 - 16- 244a.
18. Meyer P.N., Fu K., Greiner T.C. et al. Immunohistochemical methods for predictive cell of origin and survival in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab//J. Clin. Oncol. - 2011. -V.29; №2. - P. 200-207.
19. Mounier N., Briere J., Gisselbrecht C. et al. Rituximab plus CHOP (R-CHOP) overcomes Bcl-2-associated resistance to chemotherapy in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBcl) //Blood. - 2003 - V. 101 - P. 4279-84.
20. Mounier N., Briere J., Gisselbrecht C. et al. Estimating the impact of rituximab on Bcl-2-associated resistance to CHOP in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma //Hematologica - 2006 - V. 91. -P.715-6.
21. Moscowitz C.H., Zelenetz A.D., Kewalramani T. et al. Cell origin, germanal center versus nongerminal center, determinate by immunohistochemistry on tissue microarray, does not correlates with outcome in patients with relapsed and refractory DLBcl//Blood - 2005. - V. 106. - P. 3383-5.
22. Natkunam Y., Farinha P., His E.D. et al. Lmo2 protein expression predicts survival in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with antracycline-based chemotherapy with and without rituximab// J. Clin. Oncol. - 2008 - V. 26. - P. 447-54.
23. Nyman H., Adde M., Kajalainen-LindsbergM.L. et al. Prognostic impact of immunohistochemically defined germinal center phenotype in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with immunochemother-apy//Blood - 2007 - V. 109 - P. 4930-35.
24. Ohshima K., Kawasaki C., Muta H. et al. CD10 and Bcl10 expression in diffuse large B-cell lymphoma: CD10 is a marker of improved prognosis//Histopathology - 2001 - 39 - P. 156-62.
25. RosenwaldA., Wright G., Chan W.C. et al. The use of molecular profiling to predict survival after chemotherapy for diffuse large B-cell lymphoma//New England J. of medicine. - 2002. -V. 346 - P. 1937-47.
26. Takeshita M., Iwashita A., Kurihara K. et al. Histologic and immunohistologic findings and prognosis of 40 cases of gastric large B-cell lymphoma//Am. J. Surg. pathol. - 2000 - 24 - 1641-9.
27. Uherova P., Ross C.W., Schnitzer B., Singleton T.P., Finn W.G. The clinical significance of CD10 antigen expression in diffuse large B-cell lymphoma//Am. J. Clin. Pathol. - 2001 - 115 - P. 582-8.
28. Van Imhoff G. W., Boerma E.J., van der H.B. et al. Prognostic impact of germinal center-associated proteins and chromosomal breakpoints in poor-risk large B-cell lymphoma.//J. Clin. Oncol. - 2006 - V. 24 - P. 4135-42.
29. Xu Y., McKenna R.W., Molberg K.H., Kroft S.H. Clinicopathologic analysis of CD10and CD10-diffuse large B-cell lymphoma: identification of a high-risk subset with coexpression of CD10 and Bcl-2//Am. J. Clin. Pathol. - 2001 - 116 - P. 183-90.
