CC BY
216https://doi.Org/10.26442/26586630.2020.3.200286
Обзор
Клиническое применение интерферонов: современный взгляд на вопросы эффективности и безопасности. Обзор литературы
Т.Т. Валиеви
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
Москва, Россия
ийтигуа!1еу@та1!.ги
Аннотация
С момента открытия интерферонов (ИФН) прошло около 65 лет, за которые описана структура данной группы цитокинов, выделены их типы, определены клетки-продуценты и гены, кодирующие ИФН. Большое внимание уделено изучению функций ИФН и биологической роли в противовирусном и противоопухолевом иммунитете, а также развитии системной воспалительной и аутоиммунной реакции. Благодаря биологическим процессам, происходящим в организме при участии ИФН, определены показания к клиническому применению ИФН: терапия вирусных инфекций и ограниченного числа опухолевых заболеваний. В настоящее время показания к использованию ИФН в клинической практике постепенно сокращаются, что обусловлено не только появлением новых (в том числе таргетных) препаратов, но и накоплением данных по отдаленным побочным эффектам, вызванным ИФН. Одно из наиболее серьезных нежелательных явлений - развитие аутоиммунных заболеваний, что заставляет пересмотреть терапию ИФН в пользу более безопасных средств. Ключевые слова: интерфероны, механизм действия, показания, безопасность.
Для цитирования: Валиев Т.Т. Клиническое применение интерферонов: современный взгляд на вопросы эффективности и безопасности. Обзор литературы. Педиатрия. Consilium Medicum. 2020; 3: 95-104. DOI: 10.26442/26586630.2020.3.200286
Review
Interferon clinical use: modern view on efficacy and safety. Literature review
Timur T. Valiev^
Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russia etimurvaliev@mail.ru
Abstract
Interferons (IFN) were find about 65 years ago and during this time it was studied structure, types, cells producing this cytokines and genes coding of IFN. It was paid a great attention to IFN functions and biologic role in anti-viral and anti-tumor immunity, and in systemic inflammatory and autoimmune reactions. By biologic effects, which arise in organism by IFN, administrations for IFN clinical use were formed: viral infections and malignancies therapy. Currently, proposed clinical IFN use are scale down, because of not only new (including targeted) drugs, but also increased reports about long-term side effects, caused by IFN. One of the most serious side effects are autoimmune disorders, which make us reconsider IFN therapy to more safety drugs. Key words: interferons, mechanism of action, safety.
For citation: Valiev T.T. Interferon clinical use: modern view on efficacy and safety. Literature review. Pediatrics. Consilium Medicum. 2020; 3: 95-104. DOI: 10.26442/26586630.2020.3.200286
Общая характеристика интерферонов
Интерфероны (ИФН) - это белки, которые относятся к группе сигнальных молекул (цитокинов), отвечающих за активацию иммунного ответа. ИФН важны для защиты от вирусных инфекций, но также играют существенную роль в подавлении опухолевого роста, активации молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC) I и II класса, передаче сигнала и активации иммунных клеток, включая натуральные киллеры (НК), макрофаги и цитотоксические (CD8+) Т-лимфоциты (ЦТЛ) [1].
ИФН открыты в 1957 г. (А. Айзекс, К. Линдеманн) и получили свое название благодаря способности препятствовать (англ. interfere - препятствовать, мешать) репликации вирусов. В зависимости от гомологии последовательностей аминокислот, используемого рецептора и функциональной активности ИФН делятся на 3 типа (I, II и III тип) [2]. Каждый тип ИФН имеет отдельный гетеродимерный рецептор, связываясь с которым, ИФН индуцирует экспрессию сотен ИФН-регули-руемых генов (IRG). Этот процесс происходит через JAK-STAT-сигнальный путь, состоящий из Янус-киназы (JAK), сигнального белка-трансдуктора и активатора транскрипции (STAT) [3].
ИФН I типа первоначально идентифицированы как противовирусные агенты [4], но впоследствии установлено, что они помимо этого обладают антипроли-феративной (противоопухолевой) и иммуномодули-рующей активностью, в том числе и в отношении невирусных патогенов (рис. 1) [5].
У человека ИФН I типа включают ИФН-|3 (бета), 13 подтипов ИФН-а (альфа), ИФН-е (эпсилон), ИфН-к (каппа) и ИФН-ю (омега). ИФН I типа еще называют «вирусными» ИФН, поскольку их продукция в организме индуцируется вирусной инфекцией. Большинство клеток иммунной системы способно в небольших количествах продуцировать ИФН I типа, но основным источников ИФН этого типа являются плазмоцитоидные дендритные клетки (рБС) [6]. Функция ИФН I типа заключается в подавлении репликации вирусов и улучшении распознавания клетки, инфицированной вирусом, клетками адаптивного иммунитета. Механизмы антивирусного действия ИФН I типа опосредованы экспрессией генов ISG (гены, стимулируемые ИФН) и включают:
1) деградацию вирусной матричной РНК, активированной эндорибонуклеазой (эффект 2- и 5-олигоаде-нилатсинтетазы);
2) подавление синтеза вирусной матричной РНК (эффект Мх-белков);
3) подавление синтеза белков вирусной оболочки (эффект РНК-зависимой протеинкиназы) [1].
ИФН вмешиваются в процесс репродукции вирусов на стадии, обязательной для всех типов вирусов, - блокируют начало трансляции, в связи с чем они являются универсальными противовирусными агентами. Кроме того, ИФН способны активировать белок p53, что вызывает апоптоз инфицированной вирусом клетки, тем самым предотвращая распространение вируса в организме. ИФН I типа эффективны против различных типов вирусов и внутриклеточных патогенов, являясь важнейшими компонентами врожденной неспецифической защиты.
Антипролиферативная активность ИФН I типа состоит из прямого и непрямого эффектов. Прямой эффект заключается в подавлении роста опухолевых клеток путем остановки клеточного цикла, индуцировании апоптоза и стимуляции дифференцировки. Непрямой эффект включает активацию иммунных клеток, таких как Т-клетки и НК, подавление ангиогенеза и индукцию цитокинов [7]. Антипролиферативная активность ИФН, так же как и антивирусная, является результатом регуляции экспрессии ISG, инициируемой через JAK-STAT-сигнальный путь.
Помимо прямого подавления репликации вирусов ИФН I типа оказывают иммуномодулирующее действие. ИФН-а активируют НК, которые уничтожают вирусные и другие мишени; стимулируют пролиферацию В-клеток, секретирующих антитела против патогенов; усиливают ответ ЦТЛ путем увеличения экспрессии МНС I класса на мембране клеток, инфицированных вирусом [2, 8].
ИФН II типа, также известные как «иммунные» ИФН, представлены только одним участником -ИФН-у (гамма). В сравнении с ИФН I типа ИФН-у имеет менее выраженное противовирусное действие, при этом в качестве иммуномодулятора он в 100-10 000 раз активнее [9, 10]. Продукция ИФН-у индуцируется ИФН-а или ИФН-ß (в случае вирусной инфекции) [11]. Источником ИФН-у являются CD4+ и CD8+ Т-лимфоциты и НК. ИФН-у активирует макрофаги, которые в ответ на стимуляцию увеличивают синтез провоспалительных цитокинов, усиливают фагоцитарную и антигенпрезентирующую функции, а также неспецифическую цитотоксическую активность в отношении микробных патогенов и опухолевых клеток [12]. ИФН-у значительно увеличивает экспрессию МНС как I, так и II класса. Считается, что ИФН-у усиливает клеточный иммунитет и аутоимму-нитет и подавляет некоторые аспекты гуморального иммунитета (продукцию иммуноглобулина - IgE). В целом ИФН-у играет ключевую роль в регуляции иммунной функции и является связующим звеном между врожденным и адаптивным иммунным ответом [3].
ИФНIII типа открыты спустя почти 50 лет после ИФН I типа [13, 14], и поначалу было неясно, для чего организму кажущиеся «избыточными» пути антивирусной защиты. ИФН III типа включают 4 подтипа ИФН-Х (лямбда), которые структурно относятся к ин-терлейкину (ИЛ)-10: ИФН-Х1 (ранее ИЛ-29), ИФН-Х2 (ранее ИЛ-28А), ИФН-Х3 (ранее ИЛ-28В) и ИФН-Х4, который является псевдогеном [2]. Хотя ИФН I типа и ИФН III типа используют разные типы рецепторов, их продукция индуцируется одинаковыми патоген-чувствительными путями, они активируют схожие антивирусные, антипролиферативные и иммуномо-дулирующие программы экспрессии генов. Рецепторы ИФН III типа экспрессируются преимущественно на эпителиальных клетках, поэтому эффекты этого типа ИФН проявляются в местах анатомических эпителиальных барьеров, таких как желудочно-кишечный тракт, дыхательные пути и женский репродуктивный тракт, а также в местах ткане-
Рис. 1. Основные эффекты ИФН-а и ИФН-р у человека [5]. Fig. 1. The main effects of interferon (IFN)-a and IFN-p in humans [5].
Примечание. FGF - фактор роста фибробластов, MMP-9 - матриксная металлопротеиназа 9.
вых барьеров, таких как гематоэнцефалический барьер и плацента [2]. Несмотря на то, что многие эффекты ИФН I и III типа перекрываются, различия их ответов позволяют ИФН III типа обеспечивать защиту 1-й линии на барьерных поверхностях, сводя к минимуму активацию системного ответа с привлечением ИФН I типа.
Показания к применению ИФН ИФН I типа
ИФН-а - наиболее широко используемый в клинической практике ИФН на сегодняшний день. Природный и рекомбинантный ИФН-a является активным компонентом большого числа препаратов зарубежного и российского производства, но обычно используют два подтипа ИФН-а - ИФН-а2а и ИФН-а2Ь [7]. ИФН-а2а одобрен в США для лечения хронического гепатита С и волосатоклеточного лейкоза у взрослых, а также хронических миелопролиферативных Ph-негативных заболеваний. Он также используется для лечения по-чечно-клеточного рака (как в монотерапии, так и в сочетании с бевацизумабом) и меланомы [1].
ИФН-а2Ь используется у взрослых пациентов с хроническим гепатитом С, волосатоклеточным лейкозом, СПИД-ассоциированной саркомой Капоши, гепатитом В и в качестве адъювантной терапии для пациентов с меланомой [7].
В Российской Федерации и нескольких странах бывшего СССР препараты, содержащие ИФН-а2Ь, также применяют для лечения и профилактики гриппа и острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) у детей и взрослых, хотя и в значительно более низких дозировках [15].
Вслед за традиционной формой ИФН-а создан пеги-лированный ИФН-а. Полиэтиленгликоль (ПЭГ) представляет собой линейный, незаряженный, гидрофильный, гибкий полимер. При присоединении к ИФН-а происходят увеличение периода полувыведения последнего из плазмы крови и снижение чувствительности к протеолизу без ущерба для его биологической активности. Назначается пэгИФН-а 1 раз в неделю, что является более удобным для пациентов (традиционный ИФН-а вводится 3-5 раз в неделю) [15].
ИФН-ßla и ИФН-р1Ь одобрены Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для лечения рассеянного склероза (РС) [16].
ИФН II типа
ИФН-у 1b одобрен FDA для лечения хронической гра-нулематозной болезни и злокачественного остеопо-роза [10, 17].
Таблица 1. Клиническое использование ИФН I типа [2, 19-32] Table 1. Clinical use of IFN type I [2, 19-32]
ИФН Форма Клинические показания
ИФН-а2а Пегилированный Хронический гепатит В (HBV), хронический гепатит С (HCV), генитальные бородавки (HPV)
ИФН-а2а Рекомбинантный Хронические миелопролиферативные Ph-негативные заболевания, меланома, саркома Капоши, карциноидные опухоли, хронический гепатит В (HBV), хронический гепатит С (HCV), болезнь Бехчета, рассеянный склероз
ИФН III типа
ИФН-Х в настоящее время не имеет одобрения FDA, но исследователи используют его в экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, рака и вирусных инфекций [18].
Клиническое применение ИФН
Противовирусные и иммуномодулирующие свойства ИФН I типа обусловили интерес к их клиническому применению с целью контроля вирусных инфекций, стимуляции антиген-презентации и усиления противоопухолевого ответа (табл. 1) [2].
Использовать антивирусный эффект ИФН в лечебных целях пытались с момента их открытия и к сегодняшнему дню наибольшего успеха удалось добиться в отношении вируса HCV, вызывающего хронический гепатит С. До появления противовирусных препаратов прямого действия (ингибиторов протеазы, полиме-разы и ^5А-репликазы) ИФН-а отдельно или в комбинации с рибавирином был основой анти-HCV-терапии [33]. С помощью пегилирования и сочетания с рибавирином удалось достичь повышения эффективности ИФН-а, однако целый ряд проблем, включая механизмы резистентности вируса, рефрактерности сигнального пути ИФН-а в печени, невысокие показатели устойчивого вирусологического ответа и токсичность препарата, привели к тому, что в большинстве развитых стран ИФН-а переместился во 2-ю линию терапии хронического гепатита С [34]. Несмотря на эти ограничения, пегилированный ИФН-а в сочетании с рибавирином остается вариантом лечения хронического гепатита С, особенно у пациентов с благоприятным генотипом вируса [35].
Традиционно элиминация вируса HCV у пациентов с хроническим гепатитом С считалась методом первичной профилактики гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [36]. Однако, по данным недавних метаанализов, заболеваемость ГЦК среди пациентов с хроническим гепатитом С, получавших терапию ИФН-а и достигших устойчивого вирусологического ответа (когда HCV не определяется в сыворотке крови), варьировала от 0,33% в год [37] до 0,7% [38] и 9,2% [39]. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что риск возникновения и рецидива ГЦК уменьшается, но не устраняется с помощью противовирусной терапии с использованием ИФН-а.
Первый случай успешного использования ИФН-а у пациентов с хроническим гепатитом В описан в 1976 г., когда у 4 пролеченных пациентов наблюдали выраженный клиренс вирусных антигенов [40]. В последующем пегилированный ИФН-а2а вытеснил стандартную терапию ИФН-а, что обусловлено более удобным режимом дозирования (1 раз в неделю) и большей эффективностью [41, 42]. В то же время стандартная 48-недельная терапия хронического гепатита В пегилированным ИФН-а2а плохо переносится пациентами [43], а также он противопоказан лицам с прогрессирующей печеночной недостаточностью и декомпенсированным циррозом печени [2].
До появления таргетной иммунотерапии рака ИФН I типа в качестве монотерапии или в комбинации с традиционной химиотерапией использовались для лечения некоторых гемобластозов (лимфомы, хронический миелолейкоз, волосатоклеточный лейкоз) и солидных опухолей (саркома Капоши, почечно-клеточ-
ный рак). ИФН I типа (ИФН-а2а, ИФН-а2Ь и позднее пегилированный ИФН-а2Ь) и сегодня являются частью лечения II стадии меланомы, главным образом в качестве адъювантной терапии после хирургического лечения у пациентов с высоким риском рецидивов [44]. Считается, что ИФН I типа проявляют эффективность при лечении меланомы за счет их способности увеличивать число антигенпрезентирующих клеток, проникающих в опухоль, уменьшать количество циркулирующих регуляторных Т-клеток, изменять цитокино-вую среду, модулировать баланс передатчиков сигналов STAT1 и STAT3 в опухолевых клетках и лимфоцитах и индуцировать распознавание аутоантителами [45]. Согласно данным метаанализа ИФН-а в качестве адъювантной терапии улучшал исходы и выживаемость без рецидива у пациентов с высоким риском ме-ланомы, однако в незначительной степени [46]. Ввиду того, что лечение ИФН-а сопровождается значительным числом побочных эффектов, и в связи с более глубоким пониманием молекулярных механизмов различных видов рака сегодня ИФН-а применяют в качестве 1-й линии терапии спасения только при метастатическом почечно-клеточном раке и прогрессирующей меланоме [5].
Одним из направлений повышения безопасности терапии ИФН-а стало создание препаратов пролонгированного действия путем модификации молекулы ИФН-а методом пегилирования. С 2003 г. пэгИФН-а успешно применяют для лечения хронических миело-пролиферативных Ph-негативных заболеваний, в том числе у пациентов, резистентных к терапии гидрокси-мочевиной [47]. ИФН-а воздействует непосредственно на патогенетические основы злокачественной миело-идной пролиферации, о чем свидетельствует снижение аллельной нагрузки JAK2 [48]. Применение ИФН-а позволяет добиться высокой частоты гематологической и молекулярной ремиссии у данной категории пациентов [48, 49]. Окончательные результаты клинического исследования III фазы по сравнению эффективности и безопасности пэгИФН-а2а и гидрокси-мочевины показали, что пэгИФН-а2а представляет адекватную альтернативу гидроксимочевине в качестве терапии 1-й линии у пациентов с истинной поли-цитемией и эссенциальной тромбоцитемией, нуждающихся в циторедукции [50]. Также имеются свидетельства успешного применения у пациентов с миелопро-лиферативными Ph-негативными заболеваниями пэгИФН-а2Ь [51, 52]. Так, препарат Ропэгинтерферон (пэг-пролин-ИФН-а2Ь), который можно вводить 1 раз в 2 нед, получил рекомендации от Европейского агентства по лекарственным средствам для лечения пациентов с истинной полицитемией [48].
Хотя нарушение передачи сигналов ИФН может обусловливать аутоиммунные состояния, ИФН I типа применяют для лечения РС - хронического инвалиди-зирующего аутоиммунного заболевания, характеризующегося воспалением в центральной нервной системе (ЦНС). У пациентов с РС генетические дефекты и/или факторы внешней среды индуцируют активацию и миграцию в ЦНС Т- и В-лимфоцитов, которые взаимодействуют с антигенами, подобными миелину, вызывая повреждение миелиновых оболочек и олиго-дендроцитов, что приводит к нарушению функций нейронов. После первого сообщения об успешной ин-тратекальной терапии ИФН-ß у 10 пациентов с РС [47]
он стал основным классом препаратов, применяемых для лечения данной патологии, и одобрен для лечения РС в 1993 г. [53]. Использование ИФН-|3 снижает частоту рецидивов, развитие поражений головного мозга и замедляет прогрессирование инвалидности у пациентов с РС [54]. Анализ 21-летнего периода наблюдения после терапии ИФН-|31Ь у пациентов с РС показал снижение долгосрочной смертности от всех причин на 46-47% в сравнении с плацебо [55]. Несмотря на десятилетия клинического использования, механизм терапевтического действия ИФН-|3 при РС до конца неясен [56]. Считается, что противовоспалительный и иммуномо-дулирующий эффекты ИФН-|3 при РС осуществляются за счет ряда эффектов:
• подавления экспрессии MHC II класса на поверхности антигенпрезентирующих клеток (дендритные клетки, В-лимфоциты);
• ингибирования активации и пролиферации Т-лимфоцитов, стимуляции продукции цитокина ИЛ-10, смещающего баланс в сторону противовоспалительных ТЬ2-клеток;
• апоптоза аутореактивных Т-лимфоцитов;
• индукции Т-регуляторных клеток;
• снижения экспрессии молекул адгезии;
• уменьшения миграции Т-клеток через гематоэнцефа-лический барьер [54].
Клинические исследования ИФН-у проводились в основном с использованием рекомбинантного человеческого ИФН-у 1b, одобренного FDA для лечения хронической гранулематозной болезни, с целью замедления прогрессирования заболевания за счет снижения тяжести и частоты инфекций и злокачественного остеопет-роза [10]. Было показано, что ИФН-у1Ь эффективен в терапии широкого спектра заболеваний, включая рак, туберкулез, инфекции, вызванные Mycobacterium avium complex, идиопатический фиброз легких, муковисци-доз, склеродермию, инвазивные грибковые инфекции, в частности у пациентов с иммуносупрессией при лейкозах, ВИЧ, трансплантации органов [17, 57]. В качестве лимфокина, продуцируемого Т-лимфоцитами, ИФН-у обладает способностью активировать как моноциты крови, так и тканевые макрофаги, что обеспечивает ему антимикробную активность в отношении наиболее широкого спектра возбудителей (включая инфекции, вызванные атипичными микобактериями и резистентными штаммами Mycobacterium tuberculosis, а также ВИЧ-ассоциированный криптококковый менингит) и более выраженный иммуномодулирующий эффект в сравнении с другими цитокинами [57, 58].
Побочные эффекты терапии ИФН
Множество различных механизмов (биохимических, молекулярно-биологических и иммунных), на которые ИФН оказывают существенное влияние, обеспечивает их высокую эффективность в выполнении каждой из 3 основных функций (противовирусной, иммуномоду-лирующей, антипролиферативной). Вместе с тем такое сложное и комплексное действие увеличивает вероятность возникновения большого количества непредсказуемых нежелательных явлений (НЯ).
Лечение ИФН всегда следует рассматривать в контексте значительного числа НЯ, которые можно разделить на 4 основные группы: конституциональные, гематологические, печеночные и психоневрологические [59]. Данные НЯ различаются по стойкости, тяжести и прямо коррелируют с дозой и продолжительностью терапии ИФН [60]. В соответствии с клиническим течением НЯ могут быть разделены на острые и хронические.
Конституциональные НЯ включают общую слабость, анорексию, потерю массы тела, лихорадку, миалгию, головную боль. Повышение температуры тела и озноб появляются остро, могут сопровождаться головной болью, миалгией, сохраняются на протяжении 1-12 ч после введения препарата и исчезают при продолже-
нии непрерывного лечения ИФН. Гриппоподобные симптомы являются наиболее частым НЯ при терапии ИФН-а и возникают практически у всех пациентов, независимо от способа его введения (подкожно или внутривенно) [15]. Они обусловлены действием цитокинов, таких как ИЛ-1, ИЛ-6 и фактор некроза опухоли а, являющихся медиаторами воспалительного ответа, индуцируемого ИФН-а. Пациенты, у которых миалгия является функционально значимой и/или прогрессирующей, должны быть обследованы на наличие рабдо-миолиза путем измерения уровня креатининкиназы крови и миоглобулина в моче [61].
Хронические конституциональные НЯ, возникающие при терапии ИФН, включают общую слабость (у 70-100% пациентов), анорексию (у 40-70%) [59]. Причинами астении могут быть эндокринная, психоневрологическая, аутоиммунная или цитокиновая дис-регуляция [61].
Гематологические НЯ проявляются снижением количества форменных элементов крови (анемия, тромбоци-топения, лейкопения) и являются дозозависимыми. У пациентов, получавших высокие дозы ИФН-а, частота возникновения гематологических НЯ достигала 92%, из которых 26-60% имели 3-4-ю степень токсичности [62]. При лечебных режимах с более низкими дозами ИФН-а частота гематологических НЯ с 3-4-й степенью токсичности значительно ниже - 10-15% [15]. Как правило, выраженность анемии и тромбоцитопении прогрессирует в течение курса лечения. Один из механизмов гематологической токсичности ИФН-а - их антипролифератив-ный эффект, который проявляется не только в отношении опухолевых клеток. ИФН-а способен блокировать созревание гемопоэтических клеток в костном мозге (миелосупрессия) [63, 64]. В более поздних экспериментальных исследованиях in vivo показано, что ИФН-а стимулирует гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) к пролиферации через классический JAK-STAT-сигналь-ный путь, но избыток ИФН-а может приводить к истощению их функции [65, 66]. Негативное влияние на процессы пролиферации клеток костного мозга препаратов ИФН и их индукторов, применяемых с противовирусной целью, продемонстрировано в недавней экспериментальной работе [150].
В развитии лейкопении также играет роль перераспределение лейкоцитов между периферической кровью и другими компартментами в результате стимуляции ИФН-а экспрессии молекул адгезии [67, 68]. Еще одним, более редким механизмом возникновения анемии и тромбоцитопении является развитие аутоиммунных реакций, вызванное ИФН-а. Кроме того, ИФН-а может вызывать нарушение функции тромбоцитов путем подавления их аггрегации [69]. Как правило, гематологические НЯ редко требуют отмены лечения ИФН и могут быть устранены путем подбора дозы препарата [15].
Печеночные НЯ у пациентов, получающих ИФН-а, в основном проявляются повышением уровня транс-аминаз, часто в первые недели лечения. Существует прямая корреляция между дозой препарата и гепатотоксич-ностью. При использовании ИФН-а в высоких дозах ге-патотоксичность наблюдается примерно у 60% пациентов, включая 14-30% случаев гепатотоксичности 3-4-й степени (общий билирубин >3 норм или транс-аминазы >5 норм), тогда как при более низких дозах эти показатели составляют 30 и 2-5% соответственно [15]. Точный механизм гепатотоксичности ИФН-а пока не выяснен. У пациентов с хроническим вирусным гепатитом, получающих терапию ИФН-а, причиной повышения уровня трансаминаз может быть аутоиммунное поражение печени. Повышенные трансаминазы возвращаются к исходному уровню после отмены препарата или в результате коррекции дозы ИФН-а. Еще одним механизмом гепатотоксичности ИФН-а является ингиби-рование изоферментов цитохрома P450, таких как CYP1A2, CYP2D6 и CYP2C1919 [70].
Таблица 2. Аутоиммунные заболевания у пациентов, получавших терапию ИФН-а [15] Table 2. Autoimmune diseases in patients receiving IFN-а therapy [15]
Мишень Аутоиммунное заболевание
Щитовидная железа Подострый лимфоцитарный тиреоидит
Перманентный гипотиреоз
Болезнь Грейвса
Печень Аутоиммунный гепатит
Первичный билиарный цирроз
Соединительная ткань Ревматоидный артрит
СКВ
Кожа Псориаз
Лейкоцитокластический васкулит
Кровь Аутоиммунная гемолитическая анемия
Аутоиммунная тромбоцитопения
Нервная система Болезни, подобные РС
Аксональная нейропатия и потеря слуха
Миастения гравис
Паралич отводящего нерва
Паралич Белла
Легкие Интерстициальный пневмонит
НЯ со стороны системы желудочно-кишечного тракта, вызванные ИФН-а, включают тошноту, рвоту, потерю аппетита и диарею. Хотя рвота и диарея развиваются у 60% пациентов, получающих терапию ИФН, только 5% из них нуждаются в инфузионной терапии для восстановления водно-электролитного баланса [62]. ИФН-а влияет на метаболизм серотонина, участвующего в регуляции рвотного центра в гипоталамусе, что может быть причиной тошноты и рвоты у пациентов, а подавление ИФН-а пролиферации эпителиальных клеток в кишечнике - причиной диареи [15].
Среди психоневрологических НЯ, вызванных ИФН-а, чаще всего встречаются депрессия и когнитивные расстройства, такие как нарушение концентрации внимания или ухудшение памяти [5, 71]. Психоневрологические нарушения наблюдаются у 30-70% пациентов, получающих терапию ИФН [59, 72]. Данные симптомы обычно бывают умеренной интенсивности и проходят в течение 2-3 нед после прекращения терапии ИФН. Однако у некоторых пациентов психоневрологические НЯ могут сохраняться в течение нескольких месяцев или даже лет [61]. Нарушения со стороны периферической нервной системы могут проявляться в виде чувства онемения и покалывания в кончиках пальцев.
Наиболее частое НЯ на фоне терапии ИФН-у1Ь -гриппоподобный синдром (лихорадка, головная боль, озноб, миалгия, общая слабость). Также могут развиваться сыпь, покраснение или болезненность в месте инъекции, диарея, тошнота и лейкопения [17, 60]. Кожные НЯ в месте инъекции наблюдаются и при лечении ИФН-р, в 90% случаев при подкожном и в 33% случаев при внутримышечном введении препарата [73].
В последние годы все больше сообщений поступает о роли ИФН в развитии аутоиммунной патологии [61, 74, 75].
ИФН I типа в этиопатогенезе аутоиммунных заболеваний
Иммуномодулирующее действие ИФН I типа лучше всего может быть описано как общая активация иммунных клеток [6]. Так, ИФН I типа индуцируют созревание и активацию дендритных клеток (ДК), что ведет к увеличению экспрессии МНС I и II класса, хемокинов и их рецепторов, а также костимулирующих молекул. Кроме того, они направляют дифференцировку Т-хел-перов по ТЫ-типу, активируют ЦТЛ и дифференци-ровку В-лимфоцитов, продукцию и переключение
класса антител (^). Таким образом, ИФН I типа являются мощным иммунным адъювантом, и это свойство на протяжении многих лет используют при лечении пациентов с инфекционными и опухолевыми заболеваниями. Однако уже на заре их применения появились первые свидетельства об увеличении уровня аутоантител и развития аутоиммунных заболеваний у пациентов, получавших лечение ИФН I типа [76-78]. Поскольку цитокины, в том числе ИФН-а, играют важную роль в патогенезе аутоиммунных нарушений, неудивительно, что терапия ИФН-а ассоциировалась с возникновением широкого спектра аутоиммунных заболеваний (табл. 2) [15].
Так, среди больных со злокачественными карцино-идными опухолями, находившихся на длительной терапии ИФН-а, как минимум у 19% развивались аутоиммунные заболевания, включая системную красную волчанку (СКВ) [79].
В основе патогенеза СКВ лежит иммунный ответ к нуклеиновым кислотам и связанным с ними белкам, что приводит к выработке аутоантител, образованию иммунных комплексов (И К) и системному воспалению органов и тканей организма (рис. 2) [6]. Повышенные уровни ИФН в сыворотке крови пациентов с СКВ обнаружены более 40 лет назад, и первоначально считалось, что это ИФН-у [80], но позже установлено, что это ИФН-а [81]. Дальнейшие исследования показали, что у пациентов с СКВ уровень ИФН-а коррелирует с активацией иммунной системы и тяжестью клинических проявлений [82]. Помимо СКВ повышенная экспрессия генов, регулируемых ИФН I типа, отмечалась в мононуклеарных клетках периферической крови и поврежденных тканях у пациентов с другими аутоиммунными заболеваниями: первичным синдромом Шегрена [83, 84], дерматомиозитом, полимиозитом, ревматоидным артритом, склеродермией [85].
Как упоминалось, основным продуцентом ИФН I типа являются рБС, которых в организме немного, но они в течение 24 ч после активации синтезируют до 109 молекул ИФН-а на клетку [6]. В норме синтез ИФН I типа индуцируется вирусами, бактериями или микробными нуклеиновыми кислотами в ответ на их обнаружение рецепторами распознавания «образа патогена» (PRR). Гены ИФН I типа строго контролируются, и, как правило, у здоровых людей конститутивная продукция ИФН-а практически не наблюдается. Если же регуляция синтеза ИФН нарушена, ИФН-а способен вызывать повышенную экспрессию аутоантигенов, таких как Ro52 [86, 87], и стимулировать высвобождение ауто-антигенов путем индукции апоптоза [88], что в сочетании с активацией иммунной системы может способствовать развитию аутоиммунных реакций. В этой связи важной находкой явилось то, что сыворотка крови пациентов с СКВ, содержащая ИК, способна специфически активировать рБС [89]. В последующем показано, что такие интерферогенные ИК содержат нуклеиновые кислоты [90] и аутоантигены в интерферогенных ИК, содержащих нуклеиновые кислоты, образуются из клеток, подвергшихся некрозу или апоптозу [91], который у пациентов с СКВ повышен [92]. Недавние исследования показали, что нейтрофилы, подвергшиеся так называемому нетозу (МЕТ^), также способствуют образованию интерферогенных аутоантигенов [93, 94], демонстрируя тем самым, что существует несколько путей активации рБС и продукции ИФН-а при СКВ.
ИК, содержащие как ДНК, так и РНК, способны активировать рБС, но РНК-содержащие ИК, распознаваемые TLR7, являются более мощными эндогенными индукторами ИФН-а [95, 96]. Примером могут служить ИК, содержащие аутоантитела против малых ядерных рибонуклеопротеинов (эпКЫР) или ингибитора сплайсинга сплайсостатина А ^А) и соответствующие ауто-антигены. Некоторые из этих аутоантител появляются на несколько лет раньше, чем клинические проявления СКВ [97], и демонстрируют перекрестную реактив-
ность с вирусными эпитопами [98], что может свидетельствовать о том, что триггером образования ауто-антител, способных индуцировать продукцию ИФН-а, может быть вирусная инфекция.
Важно отметить, что образование ИК, способных активировать рБС на продукцию ИФН-а, может быть вызвано аутоантителами от пациентов со всеми заболеваниями, характеризующимися повышенной экспрессией генов, регулируемых ИФН I типа [99-101].
Имеются свидетельства, что ИФН-а может играть важную роль в развитии некоторых клинических проявлений аутоиммунных заболеваний. Так еще в 1992 г. S. Shiozawa и соавт. обнаружили ИФН-а в определяемых количествах в спинномозговой жидкости у пациентов с волчаночным психозом [102], что звучит интригующе, принимая во внимание тот факт, что лечение ИФН-а может сопровождаться НЯ в виде нейро-психических расстройств [10]. В дальнейшем было показано, что в спинномозговой жидкости у пациентов с СКВ, имеющих психоневрологические нарушения, присутствуют аутоантитела, способные вместе с РНК-содержащими аутоантигенами образовывать ИК с выраженной интерферогенной активностью [103]. Эти ИК способны индуцировать продукцию других хемо-кинов и провоспалительных цитокинов, которые могут обусловливать клинические проявления со стороны ЦНС, часто наблюдаемые при СКВ, что указывает на то, что интерферогенные ИК могут быть непосредственно вовлечены в патогенез нейропсихических нарушений при СКВ [6]. Данные экспериментальных исследований свидетельствуют о роли ИФН-а в развитии волчаночного нефрита и хронической почечной недостаточности при СКВ [104]. Роль ИФН-а в развитии преждевременного атеросклероза, обычно наблюдаемого у пациентов с СКВ, окончательно не выяснена, но система ИФН I типа может способствовать атеросклерозу посредством нескольких механизмов [105]. Так, ИФН-а способны нарушать дифференцировку эндоте-лиальных клеток [106] и функцию тромбоцитов [107], а также способствуют образованию пенистых клеток [108]. Кроме того, рБС обнаружены в атеросклеро-тических бляшках сонных артерий, где они посредством продукции ИФН-а могут способствовать усилению воспаления и дестабилизации бляшек [109].
Таким образом, данные исследований свидетельствуют о том, что терапия ИФН-а может вызывать аутоиммунные реакции и течение ряда аутоиммунных заболеваний сопровождается постоянной продукцией ИФН I типа. Это позволяет сделать предположение о том, что система ИФН I типа играет ключевую роль в этиопатогенезе этих заболеваний.
Нежелательные эффекты ИФН II типа
Несмотря на убедительные доказательства роли ИФН-у в противоопухолевом иммунитете, растет число сообщений о том, что при определенных обстоятельствах ИФН-у может способствовать росту опухолей. Считается, что ИФН-у обладает как анти-, так и протуморогенной активностью, что зависит от микроокружения (клеточного, биохимического, молекулярного), поэтому лечение препаратами ИФН-у является обоюдоострым мечом [60]. В любом из двух сценариев ИФН-у оказывает прямое действие на опухолевые клетки, а также влияет на пролиферацию, рекрутирование и/или активацию клеток иммунного ответа. Антитуморогенный эффект ИФН-у заключается в прямом ингибировании роста опухолевых клеток, а также усилении их распознавания и элиминации клетками иммунного ответа. С другой стороны, ИФН-у способен оказывать протуморогенное действие посредством активации программ пролиферации и антиапоптоза, а также участия в механизмах избегания опухолевыми клетками распознавания и цитолиза со стороны ЦТЛ и НК. Какая сторона ИФН-у в конечном итоге возьмет верх, будет зависеть от вида
Рис. 2. Роль системы ИФН I типа в этиопатогенезе системных аутоиммунных заболеваний [6].
Fig. 2. The role of the type I IFN system in the etiopathogenesis of systemic autoimmune diseases [6].
Dr УФ-лучм
Вирусная инфекция индуцирует продукцию ИФН-а рЭС и высвобождение аутоантигенов из гибнущих клеток (апоптоз, некроз, нетоз). Образовавшийся ИФН-а активирует клетки как врожденного, так и адаптивного иммунитета. У людей с генетической предрасположенностью, которая обусловливает избыточную продукцию ИФН-а и/или выраженный ответ ИФН-а, иммунологическая толерантность нарушена, что вызывает образование антител против аутоантигенов, содержащих нуклеиновые кислоты. Данные антитела и аутоантигены образуют интерферогенные ИК, которые стимулируют синтез ИФН-а рЭС и увеличение продукции аутоантител В-клетками. Это приводит к образованию порочного круга с непрерывной продукцией ИФН-а и продолжающейся аутоиммунной реакцией. НК стимулируют выработку ИФН-а, а активированные моноциты ингибируют НК, но эта последняя функция, по-видимому, недостаточна при СКВ [6].
опухоли, факторов микроокружения и интенсивности передачи сигналов [60].
Свидетельства протуморогенного эффекта ИФН-у появились почти в то же время, что и данные о его роли в качестве многообещающего противоопухолевого агента. Показано, что ИФН-у по сравнению с ИФН-а и ИФН-ß значительно сильнее увеличивал колонизацию легких инокулированными внутривенно клетками меланомы В16 [110]. Внутриопухолевая экспрессия ИФН-у ассоциируется с экспрессией молекул МНС II класса и более агрессивным фенотипом меланомы человека [111]. Аутокринная передача сигнала ИФН-у увеличивала способность к метастазированию в клеточной линии рака молочной железы TS/A после трансфекции гена ИФН-у, что связано с формированием резистентности к НК [112].
R. Schreiber и соавт. сформулирована концепция «им-муноредактирования» (immunoediting), описывающая борьбу между системой иммунного надзора и механизмами, позволяющими опухоли «перепрограммировать» иммунные клетки и избегать иммунного ответа. В этой концепции авторы отвели центральную роль ИФН-у [113]. Данная концепция предполагает, что, хотя большинство трансформированных (т.е. получивших в результате мутации способность неограниченно делиться) клеток распознается и уничтожается иммунной системой (стадия элиминации), части из них удается выжить и существовать в «дремлющем» состоянии многие годы, когда иммунная система уже не способна их уничтожить, но еще сдерживает рост опухоли (стадия равновесия). Дальнейшее накопление мутаций может привести к тому, что опухолевые клетки приобре-
тают свойство не только пассивно избегать уничтожения, но и активно подавлять иммунный ответ (стадия избегания), что приводит к росту опухоли и появлению метастазов. Ряд доказательств свидетельствовал о том, что ИФН-у играет ключевую роль на этапе элиминации [114]. Однако сегодня имеются данные, что ИФН-у может быть вовлечен в стадию равновесия и/или избегания и оказывать протуморогенное действие. Одним из механизмов, посредством которого ИФН-у «переходит на сторону опухоли», может быть его гомеостатическая функция. Хотя общеизвестно, что основная роль ИФН-у - усиление воспалительного ответа, он также выполняет важную функцию в ограничении деструкции тканей в ходе воспаления. Считается, что такое действие ИФН-у связано с регуляцией функции клеток (макрофагов, НК и ЦТЛ), участвующих в процессах регенерации и ремоделирова-нии поврежденных тканей в очаге воспаления. Это влияние направлено на защиту нормальных клеток от вторичного повреждения, связанного с данными процессами, однако эти же механизмы могут помогать трансформированным клеткам скрывать онкогенные мутации, чтобы избегать уничтожения и создавать состояние равновесия с системой иммунного надзора [60]. Эта идея согласуется с теорией иммунологической привилегии опухолей, выдвинутой A. Mellor и D. Munn, согласно которой местное воспаление создает иммуносупрессивное и толерантное к опухоли микроокружение [115].
Ключевую роль в механизмах избегания опухолевыми клетками уничтожения со стороны иммунной системы играет супрессия НК- и ЦТЛ-опосредованного иммунного ответа, и целый ряд исследований подтверждает непосредственное участие ИФН-у в этих иммуносупрес-сивных механизмах. ИФН-у стимулирует регуляторные Т-клетки и подавляет активность ЦТЛ путем увеличения экспрессии индоламин-2,3-диоксигеназы в клетках ме-ланомы [116-118]. ИФН-у уменьшает инфильтрацию тканей нейтрофилами и миелоидными клетками [119, 120] и стимулирует постоянную экспрессию CIITA (трансактиватор MHC II класса) в меланоме. Это ведет к увеличению антигенов MHC Il класса, которые ассоциируются с опухолевой прогрессией и резистентностью к ^азЬ+)-Т-клеточному апоптозу [121-123]. В двух отдельных исследованиях показано, что инкубация клеточных линий меланомы IGR39D, FO-1 и MELA с ИФН-у вызывала угнетение НК-опосредованного цитолиза, как с участием антигенов MHC II класса, так и без них [124, 125]. На модели колоректального рака G. Beatty и соавт. продемонстрировали, что ИФН-у увеличивает экспрессию молекул MHC I класса, это приводит к снижению распознавания опухолевых клеток и ЦТЛ-опо-средованного лизиса [126].
Присутствие в опухолевом микроокружении супрес-сорных клеток миелоидного происхождения (MDSC) моноцитарного и гранулоцитарного типа, оба из которых зависят от ИФН-у, вызывает подавление Т-клеточ-ного ответа ИФН-у [127]. Неклассические молекулы МНС I класса (например, HLA-G и HLA-E) участвуют в формировании резистентности к НК- и ЦТЛ-опосре-дованному иммунному ответу и избегании опухолью иммунного надзора при многих видах рака [128-130]. Также показано, что в гистологических препаратах ме-ланомы присутствуют макрофаги, продуцирующие ИФН-у, что согласуется с предполагаемой ролью макрофагов в установлении ИФН-у-опосредованного про-туморогенного микроокружения в коже, подвергшейся ультрафиолетовому облучению [131, 132]. Также следует отметить, что присутствие ИФН-у в сыворотке крови является независимым прогностическим показателем рецидива заболевания у пациентов с мелано-мой [133].
Таким образом, на сегодняшний день имеются доказательства тумориндуцирующих эффектов ИФН-у. ИФН-у, по-видимому, обладает способностью запускать
ранее не известные клеточные и молекулярные механизмы воспалительного ответа, которые могут лежать в основе трансформации, избегания иммунного надзора, выживания и/или роста опухолевых клеток. Какие эффекты ИФН-у - анти- или протуморогенные будут реализованы в борьбе иммунной системы и опухоли, зависит от вида опухоли, факторов микроокружения и интенсивности передачи сигналов [60]. В настоящее время ИФН-у не одобрен FDA для лечения онкологических заболеваний [10].
Влияние ИФН на гемопоэтические стволовые клетки
ГСК - полипотентные клетки, присутствующие в костном мозге и являющиеся родоначальниками всех клеток крови и иммунной системы. Обычно они находятся в неактивном, «дремлющем» состоянии, однако под действием стимулов начинают делиться и дифференцироваться в определенный клеточный тип, чтобы восполнить клетки, утраченные (например, кровопотеря) или погибшие в результате выполнения иммунных функций (воспаление, апоптоз). Недавние исследования показали, что не только унипо-тентные клетки - предшественники миело- и лимфо-поэза, но и ГСК пролиферируют в ответ на системную инфекцию с целью компенсировать погибшие эф-фекторные иммунные клетки [134]. Функция ГСК регулируется непосредственно цитокиновыми сигналами, среди которых важнейшая роль принадлежит ИФН-а/р и ИФН-у.
В исследованиях in vivo показано, что введение ИФН-а мышам стимулировало «дремлющие» ГСК вступать в цикл клеточного деления посредством как прямых, так и непрямых механизмов, используя классический JAK-STAT-сигнальный путь [65, 66, 135]. Это означает, что ИФН-а/р являются важными молекулами, стимулирующими ГСК к пролиферации в ответ на вирусную инфекцию, но чрезмерная активация данного сигнального пути может приводить к истощению ГСК и как следствие - тормозить пролиферацию клеток костного мозга [134].
ИФН-у подавляет деление унипотентных клеток-предшественников гемопоэза [136, 137], а также рост CD 34+ клеток костного мозга путем индуцирования дифференцировки и апоптоза [138, 139]. В то же время существуют исследования, свидетельствующие о противоположном эффекте ИФН-у на ГСК. Показано, что, как и ИФН I типа, ИФН-у способен стимулировать ГСК к пролиферации [140-143]. Кроме того, показано, что ИФН-у способен направлять компартмент клеток-предшественников в сторону миелоидной дифференциации. Так, после заражения мышей Plasmodium cha-baudi образовывался пул клеток-предшественников IL-7Ra+c-Kithi, который обладал как лимфоидным, так и миелоидным пролиферативным потенциалом in vitro. После переноса в организм неинфицирован-ных алимфоидных или инфицированных малярией мышей популяция IL-7Ra+c-Kithi генерировала преимущественно клетки миелоидного ряда, которые способствовали клиренсу инфицированных эритроцитов у инфицированных хозяев [144]. Также показано, что ИФН-у стимулирует ГСК мышей к пролиферации in vivo, а хроническая стимуляция может со временем приводить к анергии ГСК или гибели [145]. Чрезмерное действие ИФН-у может быть звеном патогенеза некоторых заболеваний человека. Так полиморфизм, связанный с повышенной продукцией ИФН-у, чаще встречается у пациентов с апластической анемией или паро-ксизмальной ночной гемоглобинурией [146, 147]. Мие-лодиспластический синдром, характеризующийся неэффективным гемопоэзом и цитопенией, также ассоциируется с повышенным уровнем ИФН-у [148].
В целом все эти данные говорят о том, что ИФН напрямую стимулируют ГСК и, хотя нормальная передача сигнала ИФН играет решающую роль в адекватном им-
мунном ответе, чрезмерная хроническая стимуляция может оказывать негативное влияние на функцию ГСК.
Заключение
ИФН - перспективные, но не до конца изученные препараты с противовирусным, иммуномодулирую-щим и противоопухолевым действием. Клинические исследования позволили получить достаточную доказательную базу для терапии ИФН при некоторых тяжелых вирусных и прогрессирующих опухолевых заболеваниях, хотя в большинстве случаев их эффективность умеренная. При этом профиль НЯ от терапии ИФН значительный, а при использовании их в высоких дозах могут развиваться НЯ, представляющие угрозу жизни, в связи с чем перед началом терапии препаратами ИФН необходимо сопоставление пользы и вреда от их применения. Важно помнить о четырех основных категориях токсичности ИФН: конституциональной, психоневрологической, печеночной и гематологической, а также о вероятности развития аутоиммунных заболеваний и возможном негативном влиянии ИФН на пролиферацию клеток, включая ГСК. Необходимы постоянный мониторинг НЯ и строгий учет показаний к использованию ИФН в клинической практике. Применение ИФН вне утвержденных показаний следует предпринимать только в рамках клинических исследований с детальной оценкой иммунологических мишеней, на которые действуют препараты ИФН, а также непосредственных и отдаленных эффектов терапии. Необходимы также дополнительные исследования, касающиеся этиопатогенеза НЯ, связанных с терапией ИФН, поскольку они будут способствовать разработке более безопасных схем применения ИФН у пациентов с вирусными и онкологическими заболеваниями.
В России и некоторых странах постсоветского пространства в аптеках доступны ИФН-содержащие безрецептурные средства в виде капель, мазей, свечей, гелей, а также индукторы ИФН в виде таблеток, капсул, капель и других форм, позиционируемые производителями для применения при различных заболеваниях, в частности для лечения ОРВИ. При этом, по данным Всемирной организации здравоохранения, не существует ни рандомизированных многоцентровых клинических исследований эффективности, ни систематизированных наблюдений применения ИФН для лечения гриппа и ОРВИ [149].
В России очень популярны индукторы ИФН - препараты, стимулирующие в организме человека продуцирование или высвобождение собственных ИФН. Рутинное неконтролируемое применение ИФН и индукторов ИФН, воздействующих на жизненно важные сигнальные системы организма, может приводить к тяжелым отдаленным последствиям (в том числе негативному влиянию на процессы пролиферации клеток костного мозга). С этим связан тот факт, что для лечения ОРВИ за пределами стран бывшего СССР индукторы ИФН и ИФН не используются. По мере развития клинической иммунологии определяются все новые механизмы действия ИФН, что заставляет подходить к их назначению более дифференцированно.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The author declares no conflict of interest.
Литература/References
1. Khanna N R, Gerriets V. Interferon. In: StatPearIs [Internet]. StatPearIs PubIishing 2020. https://www.ncbi.nIm.nih.gov/books/NBK555932/
2. Lazear HM, Schoggins JW, Diamond MS. Shared and Distinct Functions of Type I and Type III Interferons. Immunity 2019; 50 (4): 907-23.
3. Schneider WM, CheviIIotte MD, Rice CM. Interferon-stimuIated genes: a compIex web of host defenses. Annu Rev ImmunoI 2014; 32: 513-45.
4. Isaacs A, Lindenmann J. Virus interference. I. The interferon. Proc R Soc Lond B BioI Sci 1957; 147: 258-67.
5. Booy S, Hofland L, van Eijck C. Potentials of interferon therapy in the treatment of pancreatic cancer. J Interferon Cytokine Res 2015; 35: 327-39.
6. Rönnblom L. The type I interferon system in etiopathogenesis of autoimmune diseases. Upsala J Med Sci 2011; 116: 227-37.
7. Asmana Ningrum R. Human interferon alpha-2b: a therapeutic protein for cancer treatment. Scientifica (Cairo) 2014; 2014: 970315.
8. Thomas H, Foster G, Platis D. Mechanisms of action of interferon and nucleoside analogues. J Hepatol 2003; 39 (Suppl. 1): S93-8.
9. Farrar MA, Schreiber RD. The molecular cell biology of interferon-gamma and its receptor. Annu Rev Immunol 1993; 11: 571-611.
10. Razaghi A, Owens L, Heimann K. Review of the recombinant human interferon gamma as an immunotherapeutic: Impacts of production platforms and glycosyla-tion. J Biotechnol 2016; 240: 48-60.
11. Samuel CE. Antiviral actions of interferons. Clin Microbiol Rev 2001; 14: 778-809.
12. Alspach E, Lussier DM, Schreiber RD. Interferon y and its important roles in promoting and inhibiting spontaneous and therapeutic cancer immunity. Cold Spring Harb Perspect Biol 2019; 11: a028480.
13. Kotenko SV, Gallagher G, Baurin VV et al. IFN-lambdas mediate antiviral protection through a distinct class II cytokine receptor complex. Nat Immunol 2003; 4: 69-77.
14. Sheppard P, Kindsvogel W, Xu W et al. IL-28, IL-29 and their class II cytokine receptor IL-28R. Nat Immunol 2003; 4: 63-8.
15. Sleijfer S, Bannink M, Van Gool AR et al. Side effects of interferon-alpha therapy. Pharm World Sci 2005; 27 (6): 423-31.
16. Torkildsen 0, Myhr KM, B0 L. Disease-modifying treatments for multiple sclerosis - a review of approved medications. Eur J Neurol 2016; 23 (1): 18-27.
17. Miller CH, Maher SG, Young HA. Clinical Use of Interferon-gamma. Ann N Y Acad Sci 2009; 1182: 69-79.
18. Lasfar A, Zloza A, Cohen-Solal KA. IFN-lambda therapy: current status and future perspectives. Drug Discov Today 2016; 21 (1): 167-71.
19. Cascinelli N, Belli F, MacKie RM et al. Effect of long-term adjuvant therapy with interferon alpha-2a in patients with regional node metastases from cutaneous melanoma: a randomized trial. Lancet 2001; 358: 866-9.
20. McHutchison JG, Lawitz EJ, Shiffman ML et al. Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection. N Engl J Med 2009; 361: 580-93.
21. Reichard O, Norkrans G, Fryden A et al. Randomised, double-blind, placebo-controlled trial of interferon alpha-2b with and without ribavirin for chronic hepatitis C. Lancet 1998; 351: 83-7.
22. Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet 2005; 365: 123-9.
23. Yao JC, Guthrie KA, Moran C et al. Phase III prospective randomized comparison trial of depot octreotide plus interferon alfa-2b versus depot octreotide plus beva-cizumab in patients with advanced carcinoid tumors: SWOG S0518. J Clin Oncol 2017; 35: 1695-703.
24. Eggermont AM, Suciu S, Santinami M et al. Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation alone in resected stage III melanoma: final results of EORTC 18991, a randomized phase III trial. Lancet 2008; 372: 117-26.
25. Hansson J, Aamdal S, Bastholt L et al. Two different durations of adjuvant therapy with intermediate-dose interferon alfa-2b in patients with high-risk melanoma (Nordic IFN trial): a randomized phase 3 trial. Lancet Oncol 2011; 12: 144-52.
26. Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX et al. Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005; 352: 2682-95.
27. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001; 358: 958-65.
28. Hauser SL, Bar-Or A, Comi G et al. Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2017; 376: 221-34.
29. Kappos L, Wiendl H, Selmaj K et al. Daclizumab HYP versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2015; 373: 1418-28.
30. Khan UT, Tanasescu R, Constantinescu CS. PEGylated IFNb-1a in the treatment of multiple sclerosis. Expert Opin Biol Ther 2015; 15: 1077-84.
31. Newsome SD, Kieseier BC, Arnold DL et al. Subgroup and sensitivity analyses of annualized relapse rate over 2 years in the ADVANCE trial of peginterferon beta-1a in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. J Neurol 2016; 263: 1778-87.
32. Bayas A, Gold R. Lessons from 10 years of interferon beta-1b (Betaferon/Betaseron) treatment. J Neurol 2003; 250 (4): IV3-IV8.
33. Heim MH. 25 years of interferon-based treatment of chronic hepatitis C: an epoch coming to an end. Nat Rev Immunol 2013; 13 (7): 535-42.
34. Sarasin-Filipowicz M, Oakeley EJ, Duong FHT et al. Interferon signaling and treatment outcome in chronic hepatitis C. Proceed Nat Acad Sci 2008; 105 (19): 7034-9.
35. Huang Y, Li M-H, Hou M. Peginterferon alfa-2a for the treatment of chronic hepatitis C in the era of direct-acting antivirals. Hepatobil Pancreat Dis Intern 2017; 16 (5): 470-9.
36. Dash S, Aydin Y, Widmer KE et al. Hepatocellular Carcinoma Mechanisms Associated with Chronic HCV Infection and the Impact of Direct-Acting Antiviral Treatment. J Hepatocell Carcinoma 2020; 7: 45-76.
37. Morgan RL, Baack B, Smith BD et al. Eradication of hepatitis C virus infection and the development of hepatocellular carcinoma a meta-analysis of observational studies. Ann Intern Med 2013; 158 (5): 329.
38. Rutledge SM, Zheng H, Li DK et al. No evidence for higher rates of hepatocellular carcinoma after direct-acting antiviral treatment: a meta-analysis. Hepatol Res 2019; 5: 31.
39. Waziry R, Hajarizadeh B, Grebely J et al. Hepatocellular carcinoma risk following direct-acting antiviral HCV therapy: a systematic review, meta-analyses, and meta-re-gression. J Hepatol 2017; 67 (6): 1204-12.
40. Greenberg HB, Pollard RB, Lutwick LI et al. Effect of Human Leukocyte Interferon on Hepatitis B Virus Infection in Patients with Chronic Active Hepatitis. New Eng J Med 1976; 295 (10): 517-22.
41. Yang J, Zhao LS. Clinical significance of 4 patients with chronic hepatitis B achieving HBsAg clearance by treated with pegylated interferon alpha-2a for less than 1 year: a short report. Virol J 2009; 6: 97.
42. Sun J, Ding H, Chen G et al. Sustained serological and complete responses in HBeAg-positive patients treated with Peginterferon alfa-2b: a 6-year long-term follow-up of a multicenter, randomized, controlled trial in China. BMC Gastroenterol 2019; 19 (1): 65.
43. Terrault NA, Bzowej NH, Chang K-M et al. AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B. Hepatology 2015; 63 (1): 261-83.
44. Tarhini AA, Lee SJ, Li X et al. E3611-A Randomized Phase II Study of Ipilimumab at 3 or 10 mg/kg Alone or in Combination with High-Dose Interferon-a2b in Advanced Melanoma. Clin Cancer Res 2019; 25 (2): 524-32.
45. Di Trolio R, Simeone E, Di Lorenzo G et al. The use of interferon in melanoma patients: A systematic review. Cytokine Growth Factor Rev 2015; 26 (2): 203-12.
46. Mocellin S, Pasquali S, Rossi CR et al. Interferon alpha adjuvant therapy in patients with high-risk melanoma: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2010; 102: 493-501.
47. Jacobs L, O'Malley J, Freeman A et al. Intrathecal interferon reduces exacerbations of multiple sclerosis. Science 1981; 214 (4524): 1026-8.
48. Bose P, Verstovsek S. Updates in the management of polycythemia vera and essential thrombocythemia. Ther Adv Hematol 2019; 10: 2040620719870052.
49. Kiladjian JJ, Cassinat B, Chevret S et al. Pegylated interferon-alfa-2a induces complete hematologic and molecular responses with low toxicity in polycythemia vera. Blood 2008; 112: 3065-72.
50. Mascarenhas JO, Kosiorek HE, Prchal JT et al. Results of the myeloproliferative neoplasms -research consortium (MPN-RC) 112 randomized trial of pegylated interferon alfa-2a (PEG) versus hydroxyurea (HU) therapy for the treatment of high risk polycythemia vera (PV) and high risk essential thrombocythemia (ET). Blood 2018; 132: 577.
51. Gisslinger H, Klade C, Georgiev P et al. Evidence for superior efficacy and disease modification after three years of prospective randomized controlled treatment of polycythemia vera patients with ropeginterferon alfa-2b vs. HU/BAT. Blood 2018; 132: 579.
52. Меликян АЛ., Суборцева И.Н., Гилязитдинова Е.А. и др. Цепэгинтерферон альфа^ в лечении хронических миелопролиферативных заболеваний. Терапевтический архив. 2018; 90 (7): 23-9.
[Melikyan A.L., Subortseva I.N., Gilyazitdinova E.A. et al. Cepeginterferon alfa-2b in the treatment of chronic myeloproliferative diseases. Therapeutic Archive. 2018; 90 (7): 23-9 (in Russian).]
53. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis: I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1993; 43 (4): 655-61.
54. Dhib-Jalbut S, Marks S. Interferon-beta mechanisms of action in multiple sclerosis. Neurology 2009; 74 (1): 17-24.
55. Goodin DS, Ebers GC, Cutter G et al. Cause of death in MS: long-term follow-up of a randomised cohort, 21 years after the start of the pivotal IFNb-1b study. BMJ Open 2012; 2 (6): e001972.
56. Jakimovski D, Kolb C, Ramanathan M et al. Interferon ß for multiple sclerosis. Cold Spring Harb Perspect Med 2018; 8: a032003.
57. Armstrong-James D, Teo IA, Shrivastava S et al. Exogenous Interferon-y Immunot-herapy for Invasive Fungal Infections in Kidney Transplant Patients. Am J Transplant 2010; 10 (8): 1796-803.
58. Gamaletsou MN, Sipsas NV, Kontoyiannis DP et al. Successful salvage therapy of refractory HIV-related cryptococcal meningitis with the combination of liposomal amphotericin B, voriconazole, and recombinant interferon-y. Diagnos Microbiol Infect Dis 2012; 74 (4): 409-11.
59. Jonasch E, Haluska FG. Interferon in oncological practice: review of interferon biology, clinical applications, and toxicities. Oncologist 2001; 6: 34-55.
60. Zaidi MR, Merlino G. The two faces of interferon-gamma in cancer. Clin Cancer Res 2011; 17: 6118-24.
61. Hauschild A, Gogas H, Tarhini A et al. Practical guidelines for the management of interferon-alpha-2b side effects in patients receiving adjuvant treatment for melanoma: expert opinion. Cancer 2008; 112 (5): 982-94.
62. Kirkwood JM, Bender C, Agarwala S et al. Mechanisms and management of toxici-ties associated with high-dose Interferon Alfa-2b therapy. J Clin Oncol 2002; 20 (3): 3703-18.
63. Verma DS, Spitzer G, Zander AR et al. Human leucocyte interferon preparation-mediated block of granulopoietic differentiation in vitro. Exp Hematol 1981; 9 (1):
63-76.
64. Ortega JA, Ma A, Shore NA et al. Suppressive effect of interferon on erythroid cell proliferation. Exp Hematol 1979; 7 (3): 145-9.
65. Essers MAG, Offner S, Blanco-Bose WE et al. IFNa activates dormant haematopoietic stem cells in vivo. Nature 2009; 458 (7240): 904-8.
66. Sato T, Onai N, Yoshihara H et al. Interferon regulatory factor-2 protects quiescent hematopoietic stem cells from type I interferon-dependent exhaustion. Nat Med 2009; 15 (6): 696-700.
67. Chakrabarti D, Hultgren B, Stewart TA. IFN-alpha induces autoimmune T cells through the induction of intracellular adhesion molecule-1 and B72. J Immunol 1996; 157 (2): 522-8.
68. Nishiwaki H, Ogura Y, Miyamoto K et al. Interferon alfa induces leucocyte capillary trapping in rat retinal microcirculation. Arch Ophthalmol 1996; 114 (6): 726-30.
69. Gutman H, Schachter J, Stopel E et al. Impaired platelet aggregation in melanoma patients treated with interferon- alpha-2b adjuvant therapy. Cancer 2002; 94 (3): 780-5.
70. Islam M, Frye RF, Richards TJ et al. Differential effect of IFNalpha-2b on the cytochrome P450 enzyme system: a potential basis of IFN toxicity and its modulation by other drugs. Clin Cancer Res 2002; 8 (8): 2480-7.
71. VanGool AR, Kruit WH, Engels FK et al. Neuropsychiatric side effects of interferonalfa therapy. Pharm World Sci 2003; 25 (1): 11-20.
72. Pinto EF, Andrade C. Interferon-Related Depression: A Primer on Mechanisms, Treatment, and Prevention of a Common Clinical Problem. Curr Neuropharmacol 2016; 14 (7): 743-8.
73. Kolb-MKurer A, Goebeler M, MKurer M. Cutaneous Adverse Events Associated with Interferon-ß Treatment of Multiple Sclerosis. Int J Mol Sci 2015; 16: 14951-60.
74. Ozlu E, Karadag AS, Akdeniz N et al. Morphea secondary to interferon beta1b injection: a case and review of the literature. Dermatol Online J 2019; 25 (4): 10.
75. Gao D, He M, Xu Q et al. Neuromyelitis optica spectrum disorder occurred after interferon alpha therapy in malignant melanoma. Mult Scler Relat Dis 2019; 32: 33-6.
76. Burman P, Karlsson FA, Eberg K et al. Autoimmune thyroid disease in interferon-treated patients. Lancet 1985; 2: 100-1.
77. Karlsson-Parra A, Burman P, Hagberg H et al. Autoantibodies to epithelial cells in patients on long-term therapy with leucocyte-derived interferon-alpha (IFN-a). Clin Exp Immunol 1990; 81: 72-5.
78. Rönnblom LE, Alm GV, Eberg KE. Possible induction of systemic lupus erythematosus by interferon-a treatment in a patient with a malignant carcinoid tumour. J Intern Med 1990; 227 (3): 207-10.
79. Rönnblom LE, Alm GV, Eberg KE. Autoimmunity after a-interferon therapy for malignant carcinoid tumors. Ann Intern Med 1991; 115: 178-83.
80. Hooks JJ, Moutsopoulos HM, Geis SA et al. Immune interferon in the circulation of patients with autoimmune disease. N Engl J Med 1979; 301 (1): 5-8.
81. Ytterberg SR, Schnitzer TJ. Serum interferon levels in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1982; 25: 401-6.
82. Bengtsson A, Sturfelt G, Truedsson L et al. Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not antiretroviral antibodies. Lupus 2000; 9: 664-71.
83. Hjelmervik TO, Petersen K, Jonassen I et al. Gene expression profiling of minor salivary glands clearly distinguishes primary Sjogren's syndrome patients from healthy control subjects. Arthritis Rheum 2005; 52: 1534-44.
84. Baechler EC, Batliwalla FM, Reed AM et al. Gene expression profiling in human autoimmunity. Immunol Rev 2006; 210: 120-37.
85. Higgs BW, Liu Z, White B et al. Patients with systemic lupus erythematosus, myosi-tis, rheumatoid arthritis and scleroderma share activation of a common type I interferon pathway. Ann Rheumatic Dis 2011; 70 (11): 2029-36.
86. Bennett L, Palucka AK, Arce E et al. Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood. J Exp Med 2003; 197: 711-23.
87. Baechler EC, Batliwalla FM, Karypis G et al. Interferon-inducible gene expression signature in peripheral blood cells of patients with severe lupus. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 2610-5.
88. Strandberg L, Ambrosi A, Espinosa A et al. Interferon-a induces upregulation and nuclear translocation of the Ro52 autoantigen as detected by a panel of novel Ro52-specific monoclonal antibodies. J Clin Immunol 2008; 28 (3): 220-31.
89. Vallin H, Perers A, Alm GV et al. Anti-doublestranded DNA antibodies and immuno-stimulatory plasmid DNA in combination mimic the endogenous IFN-a inducer in systemic lupus erythematosus. J Immunol 1999; 163: 6306-13.
90. Bave U, Magnusson M, Eloranta M-L et al. FcgRIIa is expressed on natural IFN-a producing cells (plasmacytoid dendritic cells) and is required for the IFN-a production induced by apoptotic cells combined with lupus IgG. J Immunol 2003; 171: 3296-302.
91. Lövgren T, Eloranta ML, Bave U et al. Induction of interferon-a production in plas-macytoid dendritic cells by immune complexes containing nucleic acid released by necrotic or late apoptotic cells and lupus IgG. Arthritis Rheum 2004; 50: 1861-72.
92. Munoz LE, van Bavel C, Franz S et al. Apoptosis in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. Lupus 2008; 17: 371-5.
93. Lande R, Ganguly D, Facchinetti V et al. Neutrophils activate plasmacytoid dendritic cells by releasing self-DNA-peptide complexes in systemic lupus erythematosus. Sci Transl Med 2011; 3: 73ra19.
94. Garcia-Romo GS, Caielli S, Vega B et al. Netting neutrophils are major inducers of type I IFN production in pediatric systemic lupus erythematosus. Sci Transl Med 2011; 3: 73ra20.
95. Vollmer J, Tluk S, Schmitz C et al. Immune stimulation mediated by autoantigen binding sites within small nuclear RNAs involves Toll-like receptors 7 and 8. J Exp Med 2005; 202: 1575-85.
96. Lövgren T, Eloranta ML, Kastner B et al. Induction of interferon-a by immune complexes or liposomes containing systemic lupus erythematosus autoantigen- and Sjögren's syndrome autoantigenassociated RNA. Arthritis Rheum 2006; 54: 1917-27.
97. Arbuckle MR, McClain MT, Rubertone MV et al. Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2003; 349: 1526-33.
98. McClain MT, Heinlen LD, Dennis GJ et al. Early events in lupus humoral autoimmu-nity suggest initiation through molecular mimicry. Nat Med 2005; 11: 85-9.
99. Bave U, Nordmark G, Lövgren T et al. Activation of the type I interferon system in primary Sjögren's syndrome: a possible etiopathogenic mechanism. Arthritis Rheum 2005; 52: 1185-95.
100. Eloranta ML, Barbasso SH, Ulfgren AK et al. A possible mechanism for endogenous activation of the type I interferon system in myositis patients with anti-Jo-1 or anti-Ro52/Ro60 autoantibodies. Arthritis Rheum 2007; 56: 3112-24.
101. Eloranta ML, Franck-Larsson K, Lovgren T et al. Type I interferon system activation and association with disease manifestations in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2010; 69: 1396-402.
102. Shiozawa S, Kuroki Y, Kim M et al. Interferon-a in lupus psychosis. Arthritis Rheum 1992; 35: 417-22.
103. Santer DM, Yoshio T, Minota S et al. Potent induction of IFN-a and chemokines by autoantibodies in the cerebrospinal fluid of patients with neuropsychiatric lupus. J Immunol 2009; 182: 1192-201.
104. Fairhurst AM, Mathian A, Connolly JE et al. Systemic IFN-a drives kidney nephritis in B6. Sle123 mice. Eur J Immunol 2008; 38: 1948-60.
105. Kaplan MJ, Salmon JE. How does IFN-alpha insult the vasculature? Let me count the ways. Arthritis Rheum 2011; 63: 334-6.
106. Denny MF, Thacker S, Mehta H et al. Interferon-a promotes abnormal vasculogenesis in lupus: a potential pathway for premature atherosclerosis. Blood 2007; 110: 2907-15.
107. Lood C, Amisten S, Gullstrand B et al. Platelet transcriptional profile and protein expression in patients with systemic lupus erythematosus: up-regulation of the type I interferon system is strongly associated with vascular disease. Blood 2010; 116: 1951-7.
108. Li J, Fu Q, Cui H et al. Interferon-a priming promotes lipid uptake and macrop-hage-derived foam cell formation: a novel link between interferon-a and atherosclerosis in lupus. Arthritis Rheum 2011; 63: 492-502.
109. Niessner A, Shin MS, Pryshchep O et al. Synergistic proinflammatory effects of the antiviral cytokine interferon-a and Toll-like receptor 4 ligands in the atherosclerotic plaque. Circulation 2007; 116: 2043-52.
110. Taniguchi K, Petersson M, Hfloglund P et al. Interferon gamma induces lung colonization by intravenously inoculated B16 melanoma cells in parallel with enhanced expression of class I major histocompatibility complex antigens. Proc Natl Acad Sci U S A 1987; 84: 3405-9.
111. Bröcker EB, Zwadlo G, Holzmann B et al. Inflammatory cell infiltrates in human melanoma at different stages of tumor progression. Int J Cancer 1988; 41: 562-7.
112. Lollini PL, Bosco MC, Cavallo F et al. Inhibition of tumor growth and enhancement of metastasis after transfection of the gamma-interferon gene. Int J Cancer 1993; 55: 320-9.
113. Schreiber RD, Old LJ, Smyth MJ. Cancer immunoediting: integrating immunity's roles in cancer suppression and promotion. Science 2011; 331: 1565-70.
114. Dunn GP, Koebel CM, Schreiber RD. Interferons, immunity and cancer immunoediting. Nat Rev Immunol 2006; 6: 836-48.
115. Mellor AL, Munn DH. Creating immune privilege: active local suppression that benefits friends, but protects foes. Nat Rev Immunol 2008; 8: 74-80.
116. Brody JR, Costantino CL, Berger AC et al. Expression of indoleamine 2,3-dioxyge-nase in metastatic malignant melanoma recruits regulatory T cells to avoid immune detection and affects survival. Cell Cycle 2009; 8: 1930-4.
117. Katz JB, Muller AJ, Prendergast GC. Indoleamine 2,3-dioxygenase in T-cell tolerance and tumoral immune escape. Immunol Rev 2008; 222: 206-21.
118. Prendergast GC. Immune escape as a fundamental trait of cancer: focus on IDO. Oncogene 2008; 27:3 889-900.
119. Irmler IM, Gajda M, Br€auer R. Exacerbation of antigen-induced arthritis in IFN-gamma-deficient mice as a result of unrestricted IL-17 response. J Immunol 2007; 179: 6228-36.
120. Manoury-Schwartz B, Chiocchia G, Bessis N et al. High susceptibility to collagen-induced arthritis in mice lacking IFN-gamma receptors. J Immunol 1997; 158: 5501-6.
121. Herlyn M, Guerry D, Koprowski H. Recombinant gamma-interferon induces changes in expression and shedding of antigens associated with normal human mela-nocytes, nevus cells, and primary and metastatic melanoma cells. J Immunol 1985; 134: 4226-30.
122. Tsujisaki M, Igarashi M, Sakaguchi K et al. Immunochemical and functional analysis of HLA class II antigens induced by recombinant immune interferon on normal epidermal melanocytes. J Immunol 1987; 138: 1310-6.
123. Hemon P, Jean-Louis F, Ramgolam K et al. MHC class II engagement by its ligand LAG-3 (CD223) contributes to melanoma resistance to apoptosis. J Immunol 2011; 186: 5173-83.
124. Maio M, Altomonte M, Tatake R et al. Reduction in susceptibility to natural killer cell-mediated lysis of human FO-1 melanoma cells after induction of HLA class I antigen expression by transfection with B2m gene. J Clin Invest 1991; 88: 282-9.
125. Peña J, Alonso C, Solana R. et al. Natural killer susceptibility is independent of HLA class I antigen expression on cell lines obtained from human solid tumors. Eur J Immunol 1990; 20: 2445-8.
126. Beatty GL, Paterson Y. IFN-gamma can promote tumor evasion of the immune system in vivo by down-regulating cellular levels of an endogenous tumor antigen. J Immunol 2000; 165: 5502-8.
127. Ostrand-Rosenberg S, Sinha P. Myeloid-derived suppressor cells: linking inflammation and cancer. J Immunol 2009; 182: 4499-506.
128. Wischhusen J, Waschbisch A, Wiendl H. Immune-refractory cancers and their little helpers-an extended role for immunetolerogenic MHC molecules HLA-G and HLA-E? Semin Cancer Biol 2007; 17: 459-68.
129. Gobin SJ, van den Elsen PJ. Transcriptional regulation of the MHC class Ib genes HLA-E, HLA-F, and HLA-G. Hum Immunol 2000; 61: 1102-7.
130. Cho HI, Lee YR, Celis E. Interferon у limits the effectiveness of melanoma peptide vaccines. Blood 2011; 117: 135-44.
131. Zaidi MR, Davis S, Noonan FP et al. Interferon-y links ultraviolet radiation to mela-nomagenesis in mice. Nature 2011; 469: 548-53.
132. DeNardo DG, Barreto JB, Andreu P et al. CD4() T cells regulate pulmonary metastasis of mammary carcinomas by enhancing protumor properties of macrophages. Cancer Cell 2009; 16: 91-102.
133. Porter GA, Abdalla J, Lu M et al. Significance of plasma cytokine levels in melanoma patients with histologically negative sentinel lymph nodes. Ann Surg Oncol 2001; 8: 116-22.
134. Baldridge MT, King KY, Goodell MA. Inflammatory signals regulate hematopoietic stem cells. Trends Immunol 2011; 32: 57-65.
135. Passegue, E. Wagers AJ, Giuriato S et al. Global analysis of proliferation and cell cycle gene expression in the regulation of hematopoietic stem and progenitor cell fates. J Exp Med 2005; 202: 1599-611.
136. Selleri C, Sato T, Anderson S et al. Interferon-gamma and tumor necrosis facto-ralpha suppress both early and late stages of hematopoiesis and induce programmed cell death. J Cell Physiol 1995; 165: 538-46.
137. Broxmeyer HE, Williams DE, Lu L et al. The suppressive influences of human tumor necrosis factors on bone marrow hematopoietic progenitor cells from normal donors and patients with leukemia: synergism of tumor necrosis factor and interfe-ron-gamma. J Immunol 1986; 136: 4487-95.
138. Hwang JH, Kim SW, Lee HJ et al. Interferon gamma has dual potential in inhibiting or promoting survival and growth of hematopoietic progenitors: interactions with stromal cell-derived factor 1. Int J Hematol 2006; 84: 143-50.
139. Zeng W, Miyazato A, Chen G et al. Interferon-gamma-induced gene expression in CD34 cells: identification of pathologic cytokine-specific signature profiles. Blood 2006; 107: 167-75.
140. Caux C, Moreau I, Saeland S et al. Interferon-gamma enhances factor-dependent myeloid proliferation of human CD34+ hematopoietic progenitor cells. Blood 1992; 79: 2628-35.
141. Brugger W, MOcklin W, Heimfeld S et al. Ex vivo expansion of enriched peripheral blood CD34+ progenitor cells by stem cell factor, interleukin-1 beta (IL-1 beta), IL-6, IL-3, interferon-gamma, and erythropoietin. Blood 1993; 81: 2579-84.
142. Kawano Y, Takaue Y, Hirao A et al. Synergistic effect of recombinant interferon-gamma and interleukin-3 on the growth of immature human hematopoietic progenitors. Blood 1991; 77: 2118-21.
143. Zhao X, Ren G, Liang L et al. Brief Report: Interferon у Induces Expansion of Lin-Sca 1 + C Kit+ Cells. Stem cells. 2010; 28 (1): 122-6.
144. Belyaev NN, Brown DE, Diaz AIG et al. Induction of an IL7-R+ c-Kit hi myelolym-phoid progenitor critically dependent on IFN-y signaling during acute malaria. Nat Immunol 2010; 11 (6): 477-85.
145. Baldridge MT, King KY, Boles NC et al. Quiescent haematopoietic stem cells are activated by IFN-g in response to chronic infection. Nature 2010; 465: 793-7.
146. Fermo E, Bianchi P, Barcellini W et al. Immunoregulatory cytokine polymorphisms in Italian patients affected by paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and aplastic anaemia. Eur J Immunogen 2004; 31: 267-9.
147. Young NS, Scheinberg P, Calado RT. Aplastic anemia. Curr Opin Hematol 2008; 15: 162-8.
148. Kitagawa M, Saito I, Kuwata T et al. Overexpression of tumor necrosis factor (TNF)-alpha and interferon (IFN)-gamma by bone marrow cells from patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia 1997; 11: 2049-54.
149. WHO Pharmacological Management of Pandemic Influenza A (H1N1) 2009 Part II: Review of Evidence: Revised February 2010. Geneva. World Health Organisation, 2010; p. 21-61. There are no published clinical randomized controlled trials or observational studies of current intranasal interferon preparations for the treatment of influenza.
150. Роговая O.C., Измайлова Л.Ш., Сербина О.О. К вопросу об изучении патогенеза антипролиферативного действия противовирусных препаратов. Инфекционные болезни. 2020; 18 (2): 48-56.
[Rogovaia O.C., Izmailova L.Sh., Serbina O.O. K voprosu ob izuchenii patogeneza antiproliferativnogo deistviia protivovirusnykh preparatov. Infektsionnye bolezni. 2020; 18 (2): 48-56 (in Russian).]
Информация об авторе / Information about the author
Валиев Тимур Теймуразович - д-р мед. наук, зав. детским отд-нием Timur T. Valiev - D. Sci. (Med.), Blokhin National Medical Research Center
химиотерапии гемобластозов ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина». of Oncology. E-mail: timurvaliev@mail.ru; ORCID: 0000-0002-1469-2365
E-mail: timurvaliev@mail.ru; ORCID: 0000-0002-1469-2365
Статья поступила в редакцию / The article received: 07.07.2020 Статья принята к печати / The article approved for publication: 09.10.2020
