Научная статья на тему 'Возможность использования интерферона-у при гриппозной инфекции'

Возможность использования интерферона-у при гриппозной инфекции Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
545
92
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ИНТЕРФЕРОН / ИНТЕРФЕРОН-У / ГРИПП / ЛЕЧЕНИЕ ГРИППА / ПРОФИЛАКТИКА ГРИППА / INTERFERON / INTERFERON GAMMA / FLU / INFLUENZA / FLU TREATMENT / PREVENTION OF INFLUENZA

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Никифоров Владимир Владимирович, Сологуб Тамара Васильевна, Токин Иван Иванович, Цветков Валерий Владимирович, Ерофеева Мариана Константиновна

Интерферон-у (ИНФ-у) представляет собой плейотропный лимфокин, обладающий множественным действием на рост и дифференцировку разных типов клеток, связанных с врожденным иммунитетом. ИНФ-у индуцирует дифференцировку миелоидных клеток, в результате чего они приобретают функциональные свойства более зрелых моноцитов, стимулирует экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) класса II и ГКГС класса I, является мощным активатором макрофагов, которые уничтожают проникшие в клетку антигенные молекулы. ИНФ-у широко применяют для лечения инфекционных, онкологических, аутоиммунных и аллергических заболеваний. Исследования, проведенные в ФГБУ «НИИ гриппа» Минздрава России, свидетельствуют о том, что препараты ИФН-у могут с успехом использоваться для профилактики гриппа и острых респираторных заболеваний (ОРЗ) в период подъема заболеваемости, а также для лечения в первые дни/часы от начала болезни. Сочетанное применение препаратов ИФН-а и ИФН-у в отношении гриппа и ОРЗ может значительно повысить как профилактическую, так и лечебную эффективность.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Никифоров Владимир Владимирович, Сологуб Тамара Васильевна, Токин Иван Иванович, Цветков Валерий Владимирович, Ерофеева Мариана Константиновна

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

The possibility of the use of interferon-gamma in Influenza infection

Interferon-gamma (IFN-y) is a pleiotropic lymphokine that have multiple effects on the growth and differentiation of various types of cells associated with innate immunity. IFN-y induces differentiation ofmyeloid cells, stimulates the expression of major histocompatibility complex (MHC) class II and class I antigens, it is a potent activator of macrophages which destroy antigenic molecules penetrating the cell. IFN-y is widely used for the treatment of infectious diseases, cancer, autoimmune and allergic diseases. Studies conducted in Research Institute ofInfluenza indicate that drugs IFN-y can be successfully usedfor prevention of influenza and acute respiratory infection (ARI) during the rise of incidence, as well as for the treatment the first few days/ hours of the onset. The concomitant use of drugs as IFN-a and IFN-y on influenza and ARI can greatly improve the prophylactic and therapeutic efficacy.

Текст научной работы на тему «Возможность использования интерферона-у при гриппозной инфекции»

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 615.373:578.245].03:616.921.5

Никифоров В.В.1, Сологуб Т.В.2, Токин И.И.2'3, Цветков В.В.2, Ерофеева М.К.2, Зарубаев В.В.2

возможность использования интерферона-у при гриппозной инфекции

ТБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский университет им. Н.И. Пирогова», Минздрава России, 117997, г. Москва, Россия; 2ФГБУ «НИИ гриппа» Минздрава России, 197376, г. Санкт-Петербург, ул. профессора Попова, 15/17, Россия; 3ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41

Интерферон-у (ИНФ-у) представляет собой плейотропный лимфокин, обладающий множественным действием на рост и дифференцировку разных типов клеток, связанных с врожденным иммунитетом. ИНФ-у индуцирует диффе-ренцировку миелоидных клеток, в результате чего они приобретают функциональные свойства более зрелых моноцитов, стимулирует экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) класса II и ГКГС класса I, является мощным активатором макрофагов, которые уничтожают проникшие в клетку антигенные молекулы. ИНФ-у широко применяют для лечения инфекционных, онкологических, аутоиммунных и аллергических заболеваний. Исследования, проведенные в ФГБУ «НИИ гриппа» Минздрава России, свидетельствуют о том, что препараты ИФН-у могут с успехом использоваться для профилактики гриппа и острых респираторных заболеваний (ОРЗ) в период подъема заболеваемости, а также для лечения в первые дни/часы от начала болезни. Сочетанное применение препаратов ИФН-а и ИФН-у в отношении гриппа и ОРЗ может значительно повысить как профилактическую, так и лечебную эффективность.

Ключевые слова: интерферон; интерферон-у; грипп, лечение гриппа, профилактика гриппа.

Для цитирования: Эпидемиология и инфекционные болезни. 2015; 20 (3): 11-16. Nikiforov V. V.1, Sologub T. V.2, Tokin 1.1.2-3, Tsvetkov V. V.2, Erofeeva M. K.2, Zarubaev V.V 2 THE POSSIBILITY OF THE USE OF INTERFERON-GAMMA IN INFLUENZA INFECTION

1 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, 1, 1, Ostrovityanova Str., Moscow, Russian Federation, 117997

2 Research Institute of Influenza, 15/17, Professora Popova Str., Saint-Petersburg, Russian Federation, 197376

3 North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, 41, Kirochnaya Str., Saint-Petersburg, Russian Federation, 191015

Interferon-gamma (IFN-y) is a pleiotropic lymphokine that have multiple effects on the growth and differentiation of various types of cells associated with innate immunity. IFN-y induces differentiation ofmyeloid cells, stimulates the expression of major histocompatibility complex (MHC) class II and class I antigens, it is a potent activator of macrophages which destroy antigenic molecules penetrating the cell. IFN-y is widely used for the treatment of infectious diseases, cancer, autoimmune and allergic diseases. Studies conducted in Research Institute ofInfluenza indicate that drugs IFN-y can be successfully usedfor prevention of influenza and acute respiratory infection (ARI) during the rise of incidence, as well as for the treatment - the first few days/ hours of the onset. The concomitant use of drugs as IFN-а and IFN-y on influenza and ARI can greatly improve the prophylactic and therapeutic efficacy.

Key words: interferon, interferon gamma, flu, influenza, flu treatment, prevention of influenza.

Citation: Epidemiologiya i Infektsionnye Bolezni. 2015; 20(3): 11-16. (In Russ.)

Феномен вирусной интерференции длительное время пытались объяснить врачи различных специальностей. Вместе с тем только сотрудники Национального института медицинских исследований в Лондоне (National Institute for Medical Research) Алик Айзекс и Жан Линденманн [1] в 1957 г. сделали гениальное открытие: при введении инактивирован-ного вируса гриппа в оболочку эмбриона цыпленка формировалось неизвестное вещество, которое пре-

Для корреспонденции: Никифоров Владимир Владимирович (Nikiforov Vladimir Vladimirovich), доктор мед. наук, проф., зав. каф. инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

пятствовало заражению вирусом гриппа ранее не инфицированного эмбриона. Данное вещество получило название интерферон (ИФН), так как в лаборатории уже давно необыкновенные флюиды именовались ИФН. Было установлено, что ИФН - это белковые молекулы, которые могут вырабатываться практически всеми клетками организма в любой момент в ответ на внедрение чужеродной информации вне зависимости от ее природы (вирусы, бактерии, грибы, онкогены). В генетическом аппарате человека закодирован «рецепт» их синтеза (ген ИФН). ИФН - это один из цитокинов сигнальных молекул, играющих важную роль в работе иммунной системы. Главный биологический смысл ИФН - участие в процессах распознавания и удаления чужеродной

информации. Уникальность свойств интерферона состоит в сочетании антивирусной, иммуномодули-рующей и антипролиферативной активности. Исходя из этого, было сформулировано понятие системы ИФН. В организме человека вырабатывается около 20 видов ИФН. В начале ИФН классифицировали по клеткам-продуцентам: лейкоцитарный ИФН-а (ИНФ-а), фибробластный ИФН-Р (ИНФ-Р) и иммунный ИФН-у (ИНФ-у). На сегодняшний день ин-терфероны подразделяют на основании иммуноген-ных свойств и отличий в генных последовательностях, которые кодируют разные популяции молекул ИФН. В зависимости от этих признаков, а также от физико-химических характеристик, механизма действия и на основании ряда других факторов ИФН подразделяют на 2 типа: I и II. ИФН I типа - а, Р, ю, О - продуцируются и секретируются большинством клеток организма в ответ на действие вирусов и некоторых других агентов. К ИФН II типа относится ИНФ-у, который продуцируется клетками иммунной системы в ответ на действие чужеродных агентов. ИНФ-у занимает особое положение в семействе ИФН не только в связи с тем что имеет собственный рецептор на поверхности клеток, но и по совокупности функциональных особенностей, сближающих его с некоторыми интерлейкинами (ИЛ). Впервые ИНФ-у в виде рекомбинантного белка был получен в 1984-1985 гг. В 90-х годах установлена его третичная структура, выявлены специфический клеточный рецептор и система передачи сигнала с рецептора в ядро клетки [2]. И у человека, и у всех животных ИНФ-у кодируется единственным геном и представляет собой белок, характеризующийся высокой видовой специфичностью. Хотя ИНФ-у был открыт по способности оказывать противовирусный эффект, в дальнейшем выяснилось, что он, как и другие, представляет собой плейотропный лимфокин, обладающий множественным действием, которое он оказывает главным образом на рост и дифференцировку разных типов клеток, связанных с природным иммунитетом. ИНФ-у индуцирует дифференцировку миелоидных клеток, в результате чего они приобретают функциональные свойства более зрелых моноцитов, стимулирует экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) класса II и ГКГС класса I, является мощным активатором макрофагов, которые уничтожают проникшие в клетку антигенные молекулы. Имея все три типичные для ИФН функции, этот вид ИФН реализует их преимущественно через иммунный механизм. Отсюда его бытовое название "иммунный интерферон".

ИНФ-у продуцируется как Т-лимфоцитами (Т-хелперами 1-го типа и цитолитическими Т-лим-фоцитами), так и естественными киллерами, В-лим-фоцитами, NKT-клетками, а также антигенпрезенти-рующими клетками (АПК): моноцитами, макрофагами и дендритными клетками [3]. Секреция ИНФ-у клетками, участвующими в реализации врожденных иммунных реакций, играет важную роль на ранних

этапах защиты организма от инфекции. На этапе развития адаптивного иммунного ответа главными источниками ИНФ-у в больших количествах являются уже Т-лимфоциты [4]. В регуляции продукции ИНФ-у принимают участие такие цитокины, как ИЛ-12 и ИЛ-18. Стимуляция макрофагов, естественных киллеров и Т-лимфоцитов этими цитокинами сопровождается повышением продукции ИНФ-у [5]. Антагонистами ИФН-у являются ИЛ-4 и ИЛ-10. Кроме того, негативная регуляция продукции и секреции ИФН-у осуществляется также под действием фактора некроза опухоли альфа (ФНОа) и глюко-кортикостероидов [6].

При секреции ИФН-у влияет как на саму секре-тирующую его клетку, так и на расположенные рядом клетки через соответствующие рецепторы [7]. ИФН-у в активном состоянии является гомодиме-ром, т. е. состоит из двух идентичных субъединиц. Специфичные к ИФН-у рецепторы локализуются на поверхности большинства клеток организма, но экспрессия этих рецепторов варьирует в различных клетках. Так, рецепторы с высокой степенью сродства локализованы на Т- и В-лимфоцитах, NK-клетках, моноцитах, макрофагах, фибробластах, нейтрофилах, эндотелиальных клетках и клетках гладкой мускулатуры. Рецептор ИФН-у также организован из двух субъединиц, поэтому образование комплекса включает в себя димеризацию рецептора, индуцированную молекулой ИФН-у [8]. Активированный рецептор ИФН-у сразу взаимодействует с транскрипционным регулятором STAT-1 и двумя типами протеинкиназ, которые являются основными в трансформации внешнего сигнала во внутриклеточный. Протеинкиназы фосфорилируют фактор STAT-1, что также приводит к его димеризации, и в такой форме он способен транспортироваться в клеточное ядро и связываться с регуляторными последовательностями генов, вовлеченных в клеточный ответ на данный стимул. Результатом активации этих генов является формирование клеточной защиты, например от вирусной инфекции, включение синтеза интерлейкинов, и в частности ИЛ-12, как важного «партнера» ИФН-у в противостоянии бактериальным и вирусным инфекциям [7]. Кроме того, известно, что ИФН-у обладает собственным сигналом ядерной локализации, поэтому в тех случаях, когда существует подавление функций сигнальных молекул, таких как STAT-1, вирусами, он способен транспортировать транскрипционные факторы в клеточное ядро.

В настоящее время достоверно известен полный геномный ответ на ИФН-у. Этот ответ не ограничен известными факторами противовирусной защиты, такими как дцРНК-зависимая протеинкиназа (РКГ), 2'-5'-олигоаденилатсинтетаза и РНКаза Ь. Перечень генов включает также НЬА I и II классов, регулятор-ные белки КО, семейство протеинкиназ, ГТФазы, факторы инициации синтеза белка, цитохром С, дцРНК-зависимую аденозиндезаминазу, молекулы

адгезии, факторы сплайсинга и ряд других белков, функции которых пока неизвестны.

Наряду с ИЛ-2, ИЛ-12 и ФНОа ИНФ-у обладает выраженным иммуномодулирующим действием, является индуктором клеточного звена иммунитета и относится к основным провоспалительным ци-токинам. Роль ИНФ-у в регуляции факторов врожденного иммунного ответа является ключевой в реализации иммунной защиты нашего организма от острых вирусных инфекций, таких как грипп и другие ОРВИ. Первыми клетками иммунной системы, которые встречаются с вирусом, являются альвеолярные макрофаги и дендритные клетки. Детекция молекулярных сигналов опасности способствует изменению функционального состояния этих клеток, что чрезвычайно важно для формирования очага воспаления, привлечения в очаг воспаления других иммунокомпетентных клеток, активации микроби-цидной активности макрофагов и регуляции последующего развития высокоспецифических иммунных реакций. Известно, что главными источниками ИНФ-у являются активированные T-лимфоциты. Таким образом, ИНФ-у, продуцируемый в большом количестве на этапе развития высокоспецифического иммунного ответа, может оказывать повторное стимулирующие действие на клетки, участвующие в реализации неспецифической иммунной защиты нашего организма. Так, активация АПК ИНФ-у сопровождается повышением на поверхности этих клеток экспрессии адгезивных молекул (ICAM-1, VCAM-1) и хемокинов (IP-10,MCP-1, MIG, MIP-1а/р, RANTES), что обеспечивает миграцию в очаг воспаления других иммунокомпетентных клеток. Кроме того, ИНФ-у повышает экспрессию на поверхности АПК молекул гистосовместимости I и II классов (MHC I—II), что необходимо для успешной передачи сигнала другим T- и B-лимфоцитам и для запуска адаптивного иммунного ответа. Если усиление экспрессии молекул MHc I и II классов происходит на инфицированной клетке, она становится более доступной мишенью для последующего разрушения. Под действием ИФН-у происходит созревание плазмацитоидных дендритных клеток с последующей продукцией ими большого количества ИФН I типа [4]. Одним из важнейших имму-номодулирующих эффектов ИНФ-у является активация бактерицидной активности макрофагов. Так, макрофаги под действием ИНФ-у приобретают способность к ускоренному пиноцитозу и фагоцитозу, а также к уничтожению чужеродных агентов. Эти механизмы реализуются за счет увеличения экспрессии макрофагами высокоафинных Fc-рецепторов (FcRI), рецепторов комплемента (CR3), а также за счет повышения секреции белков комплемента, продукции оксида азота и активных форм кислорода (ROS). Классически активированные макрофаги продуцируют в большом количестве преимущественно провоспалительные цитокины, такие как ИЛ-1, ФНОа, ИЛ-6. Активация микробицидной и

цитотоксической активности макрофагов сопровождается образованием больших количеств ROS и оксида азота. Если роль кислородзависимых механизмов микробицидной активности макрофагов в патогенезе вирусных инфекций достаточно хорошо изучена, то роль оксида азота еще только предстоит установить. Однако известно, что эндогенный оксид азота может ограничивать репликацию вируса иммунодефицита человека и ряда других вирусов [9]. Кроме того, установлено, что индуцируемый под действием ИНФ-у оксид азота через инактивацию рибонуклеиновой редуктазы клеток может воздействовать на поздние стадии репликации вируса, такие как синтез белков и созревание вирионов [10].

Иммуномодулирующее действие ИНФ-у на факторы адаптивного иммунного ответа заключается в преимущественной активации клеточного звена иммунного ответа, переключении изотипа B-лимфоцитов на IgG2a и регуляции локальных лейкоцит-эндотелиальных взаимодействий. Так известно, что ИФН-у активирует дифференциров-ку Т-клеток в сторону Т-хелперов-1 (Th1) и инги-бирует Т-хелперы-2 (Th2). Проапоптотический эффект ИНФ-у достигается преимущественно за счет регуляции продукции ИФН-регулирующего фактора-1 (IRF-1) [12]. Кроме того, ИФН-у усиливает противоопухолевую активность цитотоксических T-лимфоцитов и повышает неспецифическую активность естественных киллеров. Совместно с лимфо-токсином, образуемым как T-лимфоцитами хелпера-ми, так и цитолитическими T-лимфоцитами, ИФН-у подавляет рост опухолевых клеток. Воздействуя на ядро клетки-мишени, ИФН-у индуцирует на ее поверхности экспрессию рецепторов лимфотоксина.

Еще одним очень важным биологическим свойством ИФН-у является наличие не только опосредованного, но и прямого неспецифического противовирусного действия. Известно, что некоторые вирусы гриппа способны к ингибированию как продукции, так и защитного действия ИФН I типа [9, 10]. В этой связи противовирусные эффекты ИНФ-у представляют большой интерес в плане лечения и профилактики острых респираторных вирусных заболеваний. Механизм противовирусного действия ИНФ-у заключается в индукции ключевых противовирусных белков, таких как PKR, 2'-5'-олигоаденилатсинтетаза, ADAR, GBP1, GBP2. Про-теинкиназа разрушает фактор инициации синтеза белка с матричной РНК, что подавляет белковый синтез. Олигоаденилатсинтетаза в свою очередь активирует эндонуклеазу, которая участвует в процессах деструкции вирусных мРНК. Роль ИНФ-у в процессах ингибирования внедрения вируса в клетки и его "раздевания", репликации вирусных РНК и ДНК, синтеза и сборки вирусных белков была исследована на различных моделях вирусных инфекций в системах in vitro и in vivo [11].

ИНФ-у широко применяют для лечения инфекционных, онкологических, аутоиммунных и аллергиче-

ских заболеваний. К числу наиболее известных препаратов, содержащих его в качестве активного начала, относятся препараты c рекомбинантным ИНФ-у 1b: Immukin (Boehringer, Германия) и Actimmune (InterMune Pharm.,США), а также российский препарат «Ингарон» («Фармаклон», Россия).

Опыт применения ИНФ-у при гриппозной инфекции

В нашей стране препарат препарат ИФН-у «Ин-гарон» зарегистрирован для лечения как инфекционных, так и аутоиммунных, аллергических и онкологических заболеваний. Хорошо изучена эффективность ИФН-у в терапии различных вирусных инфекций, таких как хроническая дельта-инфекция [13], хронический гепатит В [14], хронический гепатит С [15, 16], ВИЧ-инфекция [17, 18]. В отношении гриппа и ОРВИ существует мнение, что более 90% заболеваний, вызванных вирусами и сопровождающихся поражением верхних дыхательных путей, могут быть предотвращены за счет интраназального применения препаратов ИФН а, в и у [19]. In vivo ИФН-у вызывает множество эффектов, необходимых для активации целого ряда факторов иммунной защиты человека и развития противовирусного иммунного ответа. Еще в 1995 г. T. Tomoda и соавт. [20] высказали мнение о важной роли ИФН-у в защите от гриппа и других ОРВИ. Они изучали влияние живой гриппозной интраназальной вакцины на факторы местного иммунитета и отметили важную профилактическую роль ИФН-у в регуляции местных защитных реакций. Протективная активность ИФН-у была продемонстрирована при экспериментальной гриппозной инфекции на модели животных [21].

По результатам испытаний, проведенных в ФГБУ "НИИ гриппа" Минздрава России, было показано, что ингарон проявляет выраженную противовирусную активность в отношении различных штаммов вируса гриппа. Так, с целью доклинической оценки противовирусной активности в ФГБУ "НИИ гриппа" Минздрава России было проведено тестирование ряда препаратов in vitro на модели гриппозной инфекции, вызванной вирусом гриппа свиного происхождения подтипа H1N1. В исследовании использовались культуры клеток MDCK, рекомендованных референс-центрами ВОЗ по гриппу и Минздравом России для выделения и исследования вирусов гриппа, а также клеточные культуры Vero и А459. Химио-препараты вводились по лечебно-профилактической схеме в фармакологически адекватных концентрациях. Вирус гриппа A/California/07/09 (H1N1)swl был получен из коллекции вирусов "НИИ гриппа" РАМН и пассирован в аллантоисной полости 10-12-дневных куриных эмбрионов в течение 48 ч при 37oC. Противовирусное действие оценивали путем титрования вируса. О наличии вируса судили по реакции гемагглютинации (РГА) в контрольных и опытных лунках, а за титр вируса по РГА принимали величину, обратную десятичному логарифму наибольшего

3,5-1

23456789

Длительность заболевания, дни Щ Ингарон Щ Плацебо

Рис. 1. Продолжительность течения неосложненных форм гриппа и ОРВИ у лиц, получавших препарат "Ингарон" с целью профилактики.

На гистограмме представлено число больных гриппом и ОРЗ в зависимости от продолжительности заболевания. Заболевшие гриппом и ОРЗ пациенты контрольной группы болели дольше, чем пациенты, принимающие с целью профилактики ингарон.

разведения исходного вируса, вызывающего положительную реакцию. Результаты проведенного исследования подтвердили высокую противовирусную активность препарата "Ингарон" (снижение вирусной репродукции в культурах клеток на 4,5-5,5 Кроме того, было показано, что комбинация препаратов ИФН-а и ИФН-у дает дозозависимый эффект вплоть до полного подавления репродукции вируса на уровне относительно невысоких концентраций. Учитывая этот факт, ИФН-у наряду с ИФН-а можно отнести к наиболее надежным и высокоэффективным средствам профилактики и лечения гриппа.

С целью оценки эффективности и переносимости препарата ингарон при интраназальном способе введения для профилактики гриппа и других ОРВИ у взрослых в ФГБУ "НИИ гриппа" Минздрава России проведено рандомизированное, плацебо-конт-ролируемое исследование. Курс профилактики включал два 10-дневных цикла с интервалом в одну неделю. В течение 10-дневного цикла ингарон применяли через день интраназально по 2-3 капли в каждый носовой ход, всего в течение 2 циклов 10 раз. В основную группу пациентов, получающих с целью профилактики ингарон, было включено 107 человек. Группу сравнения составили 103 пациента. Исследуемые группы пациентов были сопоставимы по возрасту и полу. На момент включения в исследование ни у одного из пациентов не было сопутствующей острой патологии, в том числе каких-либо симптомов острого респираторного заболевания. Результаты исследования показали, что профилактический курс приема ингарона обеспечил достоверное снижение частоты возникновения ОРВИ в основной группе. Кроме того, среди лиц, получавших ингарон с профилактиче-

Лихорадочная Головная Ринит реакция боль

Симптомы заболевания

Кашель

Ингарон

Плацебо + БТ

2

Q. О X S

с;

о $

л

100 90 Н 80 70605040 302010 0

1-й 2-й 3-й 4-й 5-й День болезни

6-й

7-й

Ингарон

Плацебо + БТ

Рис. 2. Продолжительность клинических симптомов в зависимости от типа терапии.

На гистограмме представлена продолжительность клинических симптомов (в днях) в зависимости от типа терапии. Среди больных гриппом и ОРЗ, получавших ингарон, длительность проявления таких симптомов, как лихорадка, головная боль, ринит, кашель, была существенно ниже, чем среди пациентов контрольной группы.

ской целью, было отмечено более легкое течение развившихся ОРВИ и уменьшение числа осложненных форм в 1,9 раза, а длительность течения неосложнен-ного ОРВИ была на 1,5 дня короче, чем в контрольной группе (рис. 1).

С целью оценки переносимости, безопасности и лечебной эффективности ингарона в терапии гриппа и ОРВИ при интраназальном способе введения у взрослых в период с 2005 по 2006 г. в ФГБУ "НИИ гриппа" Минздрава России было также проведено открытое рандомизированное контролируемое исследование. В исследование включены 155 взрослых пациентов с клинически установленным диагнозом гриппа или ОРВИ. Пациенты основной группы (п = 90) получали лечение ингароном по 2 капли в каждый носовой ход 5 раз в день в течение 5 дней. Лечение пациентов контрольной группы (п = 55) проводилось препаратами базисной терапии, не содержащими ИФН. Результаты исследования показали, что переносимость исследуемого препарата была хорошей, побочных явлений и аллергических реакций зарегистрировано не было. Терапевтический курс с использованием ингарона в течение 5 дней обеспечил уменьшение длительности основных синдромов заболевания: интоксикации в 2 раза ^ < 0,05, рис.2), а лихорадки в 1,7 раза (рис. 3). Немаловажно, что у больных ОРВИ, получавших ин-гарон с лечебной целью, также удалось сократить сроки временной нетрудоспособности.

В заключение следует подчеркнуть, что препараты ИФН-у целесообразно назначать для профилактики гриппа и ОРВИ в период подъема заболеваемости либо в первые дни/часы от начала болезни. Со-четанное применение препаратов ИФН-а и ИФН-у

Рис. 3. Динамика температурной реакции в зависимости от типа терапии.

На гистограмме представлена динамика температурной реакции (в % больных с повышением температуры тела более 37,0oC) в зависимости от типа терапии. У абсолютного большинства больных гриппом и ОРЗ, получавших ингарон, лихорадочные реакции разрешались уже к 4-5-му дню болезни, в то время как у некоторых пациентов контрольной группы лихорадка сохранялась до 7-го дня болезни.

в отношении гриппа и ОРВИ может значительно повысить как профилактическую, так и лечебную эффективность.

ЛИТЕРАТУРА

1. Isaacs A., Lindeimann J. Virus interference. I. The interferon. Proc. Roy Soc. Lond. B. Biol. Sci. 1957; 147: 258-67.

2. Subramaniam P.S., Torres B.A., Johnson H.M. So many ligands, so few transcription factors: a new paradigm for signaling through the STAT transcription factors. Cytokine. 2001; 15: 175-87.

3. Frucht D.M., Fukao T., Boqdan С., Schindler H., O'shea J.J. et al. IFN-gamma production by antigen-presenting cells: mechanisms emerge. Trends Immunol. 2001; 22: 556-60.

4. Adams D.O. Molecular interactions in macrophage activation. Immunol. Today. 1989; 10 (2): 33-5.

5. Munder M., Mallo M., Eichmann K., Modolell M. Murine macrophages secrete interferon gamma upon combined stimulation with interleukin (IL)-12 and IL-18: a novel pathway of autocrine macrophage activation. J. Exp. Med. 1998; 187: 2103-8.

6. Sen G.C. Viruses and interferons. Annu. Rev. Microbiol. 2001; 55: 255-81.

7. Young H.A., Hardy K.J. Role of interferon-gamma in immune cell regulation. J. Leukoc. Biol. 1995; 58: 373-81.

8. Bach E.A., Aguet M., Schreiber R.D. The IFN gamma receptor: a paradigm for cytokine receptor signaling. Annu. Rev. Immunol. 1997; 15: 563-91.

9. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от мо-лекул до лекарств). 2005. М.: Гэотар-Медиа; 2005.

10. Киселев О.И., Ершов Ф.И., Деева Э.Г. Гамма-интерферон: новый цитокин в клинической практике «Ингарон». М.-СПб.: Компания «Димитрэйд График Групп»; 2007.

11. Bot A., Bot S., Bona C.A. Protective role of gamma interferon during the recall response to influenza virus. J. Virol. 1998; 72 (8): 6637-45.

12. Bernabei P., Coccia E.M., Rigamonti L., Bosticardo M., Forni G., Pestka S. et al. Interferongamma receptor 2 expression as the deciding factor in human T, B, and myeloid cell proliferation or death. J. Leukoc. Biol. 2001; 70: 950-60.

13. Федорченко С. В. Комбинированная терапия рекомбинант-ным а2- и у-интерфероном больных с хронической дельта-вирусной инфекцией. Клиническая медицина. 1996; 2: 35-7.

14. Musch E., Hogemann B., Gerritzen A., Fischer H.P., Wiese M., Kruis W. et al. Phase II clinical trial of combined natural interferon-beta plus recombinant interferon-gamma treatment of chronic hepatitis B. Hepatogastroenterology. 1998; 45 (24): 2282-94.

15. Сологуб Т.В., Токин И.И., Цветков В.В., Деева Э.Г. Возможности использования интерферона-гамма в комплексной терапии больных хроническим гепатитом С. Инфекционные болезни. 2013; 11 (2): 74-80.

16. Jia Y.T., Wei L., Jiang D., Cong X., Fei R. The direct antiviral effect of interferon-gamma on hepatitis C virus replicon. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2006; 14 (1): 7-10.

17. Иола А.И. Сравнительная клинико-лабораторная и эпидемиологическая характеристика ВИЧ/СПИД инфекции, ассоциированной с туберкулезом в Нигерии и России: Дисс. ... д-ра мед. наук. М.; 2006.

18. Сологуб Т.В., Иванов А.К., Йола И. Использование интерфе-ронов и их индукторов в терапии ВИЧ-инфекции. Конгресс инфекционистов. Вашингтон; 2005.

19. Callard R., Gearing A. The cytokine facts book. In: IFN-gamma. London: Academic Press; 1994: 157-62.

20. Tomoda T., Morita H., Kurashige T., Maassab H.F. Prevention of influenza by the intranasal administration of cold-recombinant, live-attenuated influenza virus vaccine: importance of interferon-gamma production and local IgA response. Vaccine. 1995; 13 (2): 185-90.

21. Gallin I.J., Farber J.M., Holland S.M., Nutman T.B. Interferon-y in the management of infection diseases. Ann. Intern. Med. 1995; 123 (3): 216-24.

Поступила 21.04.15

REFERENCES

1. Isaacs A., Lindermann J. Virus interference. I. The interferon. Proc. Roy Soc. Lond. B. Biol. Sci. 1957; 147: 258-67.

2. Subramaniam P.S., Torres B.A., Johnson H.M. So many ligands, so few transcription factors: a new paradigm for signaling through the STAT transcription factors. Cytokine. 2001; 15: 175-87.

3. Frucht D.M., Fukao T., Boqdan C., Schindler H., O'shea J.J. et al. IFN-gamma production by antigen-presenting cells: mechanisms emerge. Trends Immunol. 2001; 22: 556-60.

4. Adams D.O. Molecular interactions in macrophage activation. Immunol. Today. 1989; 10 (2): 33-5.

5. Munder M., Mallo M., Eichmann K., Modolell M. Murine macrophages secrete interferon gamma upon combined stimulation with interleukin (IL)-12 and IL-18: a novel pathway of autocrine macrophage activation. J. Exp. Med. 1998; 187: 2103-8.

6. Sen G.C. Viruses and interferons. Annu. Rev. Microbiol. 2001; 55: 255-81.

7. Young H.A., Hardy K.J. Role of interferon-gamma in immune cell regulation. J. Leukoc. Biol. 1995; 58: 373-81.

8. Bach E.A., Aguet M., Schreiber R.D. The IFN gamma receptor: a paradigm for cytokine receptor signaling. Annu. Rev. Immunol. 1997; 15: 563-91.

9. Ershov F.I., Kiselev O.I. [Interferony I ikh Induktory (ot molekul do lekarstv)]. Moscow: Geotar-Media"; 2005. (in Russian)

10. Kiselev O.I., Ershov F.I., Deeva E.G. [Gamma-interferon: novyy citokin v klinicheskoy praktike "Ingaron"]. Moscow-St.

Petersburg: Kompaniya "Dimitreyd Grafik Grupp"; 2007. (in Russian)

11. Bot A., Bot S., Bona C.A. Protective role of gamma interferon during the recall response to influenza virus. J. Virol. 1998; 72 (8): 6637-45.

12. Bernabei P., Coccia E.M., Rigamonti L., Bosticardo M., Forni G., Pestka S. et al. Interferongamma receptor 2 expression as the deciding factor in human T, B, and myeloid cell proliferation or death. J. Leukoc. Biol. 2001; 70: 950-60.

13. Fedorchenko S.V. Klinicheskaya meditsina. 1996; 2: 35-7. (in Russian)

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

14. Musch E., Hogemann B., Gerritzen A., Fischer H.P., Wiese M., Kruis W. et al. Phase II clinical trial of combined natural interferon-beta plus recombinant interferon-gamma treatment of chronic hepatitis B. Hepatogastroenterology. 1998; 45 (24): 2282-94.

15. Sologub T.V., Tokin I.I., Tsvetkov V.V., Deeva E.G. Infektsionnye bolezni. 2013; 11 (2): 74-80. (in Russian)

16. Jia Y.T., Wei L., Jiang D., Cong X., Fei R. The direct antiviral effect of interferon-gamma on hepatitis C virus replicon. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2006; 14 (1): 7-10.

17. Iola A.I. [Sravnitel'naya kliniko-laboratornaya i epidemiologicheskaya kharakteristika VICh/SPID infektsii, assotsiirovannoy s tuberkulezom v Nigerii i Rossii]: Diss. Moscow; 2006. (in Russian)

18. Sologub T.V., Ivanov A.K., Yola I. In: Kongress infektsionistov. Vashington; 2005.

19. Callard R., Gearing A. The cytokine facts book. In: IFN-gamma. London: Academic Press; 1994: 157-62.

20. Tomoda T., Morita H., Kurashige T., Maassab H.F. Prevention of influenza by the intranasal administration of cold-recombinant, live-attenuated influenza virus vaccine: importance of interferon-gamma production and local IgA response. Vaccine. 1995; 13 (2): 185-90.

21. Gallin I.J., Farber J.M., Holland S.M., Nutman T.B. Interferon-y in the management of infection diseases. Ann. Intern. Med. 1995; 123 (3): 216-24.

Received 21.04.15

Сведения об авторах:

Сологуб Тамара Васильевна, доктор мед. наук, проф., заместитель директора по научной и клинической работе ФГБУ «НИИ гриппа» Минздрава России, e-mail: tomarasologub@ rambler.ru; Токин Иван Иванович, канд. мед. наук, зав. отделением экспериментальной терапии вирусных гепатитов ФГБУ «НИИ гриппа» Минздрава России, доцент кафедры инфекционных болезней ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, e-mail: [email protected]; Цветков Валерий Владимирович, аспирант, науч. сотр. ФГБУ «НИИ гриппа» Минздрава России, e-mail: suppcolor@gmail. com; Ерофеева Мариана Константиновна, доктор мед. наук, руководитель лаб. испытания новых средств защиты от вирусных инфекций ФГБУ «НИИ гриппа» Минздрава России, e-mail: [email protected]; Зарубаев Владимир Викторович, канд. биол. наук, ст. науч. сотр. ФГБУ «НИИ гриппа» Минздрава России, e-mail: vladimir.zarubaev@ influenza.spb.ru

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.