CC BY
97
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 615.373:578.245].03:616.921.5
Никифоров В.В.1, Сологуб Т.В.2, Токин И.И.2'3, Цветков В.В.2, Ерофеева М.К.2, Зарубаев В.В.2
возможность использования интерферона-у при гриппозной инфекции
ТБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский университет им. Н.И. Пирогова», Минздрава России, 117997, г. Москва, Россия; 2ФГБУ «НИИ гриппа» Минздрава России, 197376, г. Санкт-Петербург, ул. профессора Попова, 15/17, Россия; 3ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41
Интерферон-у (ИНФ-у) представляет собой плейотропный лимфокин, обладающий множественным действием на рост и дифференцировку разных типов клеток, связанных с врожденным иммунитетом. ИНФ-у индуцирует диффе-ренцировку миелоидных клеток, в результате чего они приобретают функциональные свойства более зрелых моноцитов, стимулирует экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) класса II и ГКГС класса I, является мощным активатором макрофагов, которые уничтожают проникшие в клетку антигенные молекулы. ИНФ-у широко применяют для лечения инфекционных, онкологических, аутоиммунных и аллергических заболеваний. Исследования, проведенные в ФГБУ «НИИ гриппа» Минздрава России, свидетельствуют о том, что препараты ИФН-у могут с успехом использоваться для профилактики гриппа и острых респираторных заболеваний (ОРЗ) в период подъема заболеваемости, а также для лечения в первые дни/часы от начала болезни. Сочетанное применение препаратов ИФН-а и ИФН-у в отношении гриппа и ОРЗ может значительно повысить как профилактическую, так и лечебную эффективность.
Ключевые слова: интерферон; интерферон-у; грипп, лечение гриппа, профилактика гриппа.
Для цитирования: Эпидемиология и инфекционные болезни. 2015; 20 (3): 11-16. Nikiforov V. V.1, Sologub T. V.2, Tokin 1.1.2-3, Tsvetkov V. V.2, Erofeeva M. K.2, Zarubaev V.V 2 THE POSSIBILITY OF THE USE OF INTERFERON-GAMMA IN INFLUENZA INFECTION
1 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, 1, 1, Ostrovityanova Str., Moscow, Russian Federation, 117997
2 Research Institute of Influenza, 15/17, Professora Popova Str., Saint-Petersburg, Russian Federation, 197376
3 North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, 41, Kirochnaya Str., Saint-Petersburg, Russian Federation, 191015
Interferon-gamma (IFN-y) is a pleiotropic lymphokine that have multiple effects on the growth and differentiation of various types of cells associated with innate immunity. IFN-y induces differentiation ofmyeloid cells, stimulates the expression of major histocompatibility complex (MHC) class II and class I antigens, it is a potent activator of macrophages which destroy antigenic molecules penetrating the cell. IFN-y is widely used for the treatment of infectious diseases, cancer, autoimmune and allergic diseases. Studies conducted in Research Institute ofInfluenza indicate that drugs IFN-y can be successfully usedfor prevention of influenza and acute respiratory infection (ARI) during the rise of incidence, as well as for the treatment - the first few days/ hours of the onset. The concomitant use of drugs as IFN-а and IFN-y on influenza and ARI can greatly improve the prophylactic and therapeutic efficacy.
Key words: interferon, interferon gamma, flu, influenza, flu treatment, prevention of influenza.
Citation: Epidemiologiya i Infektsionnye Bolezni. 2015; 20(3): 11-16. (In Russ.)
Феномен вирусной интерференции длительное время пытались объяснить врачи различных специальностей. Вместе с тем только сотрудники Национального института медицинских исследований в Лондоне (National Institute for Medical Research) Алик Айзекс и Жан Линденманн [1] в 1957 г. сделали гениальное открытие: при введении инактивирован-ного вируса гриппа в оболочку эмбриона цыпленка формировалось неизвестное вещество, которое пре-
Для корреспонденции: Никифоров Владимир Владимирович (Nikiforov Vladimir Vladimirovich), доктор мед. наук, проф., зав. каф. инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
пятствовало заражению вирусом гриппа ранее не инфицированного эмбриона. Данное вещество получило название интерферон (ИФН), так как в лаборатории уже давно необыкновенные флюиды именовались ИФН. Было установлено, что ИФН - это белковые молекулы, которые могут вырабатываться практически всеми клетками организма в любой момент в ответ на внедрение чужеродной информации вне зависимости от ее природы (вирусы, бактерии, грибы, онкогены). В генетическом аппарате человека закодирован «рецепт» их синтеза (ген ИФН). ИФН - это один из цитокинов сигнальных молекул, играющих важную роль в работе иммунной системы. Главный биологический смысл ИФН - участие в процессах распознавания и удаления чужеродной
информации. Уникальность свойств интерферона состоит в сочетании антивирусной, иммуномодули-рующей и антипролиферативной активности. Исходя из этого, было сформулировано понятие системы ИФН. В организме человека вырабатывается около 20 видов ИФН. В начале ИФН классифицировали по клеткам-продуцентам: лейкоцитарный ИФН-а (ИНФ-а), фибробластный ИФН-Р (ИНФ-Р) и иммунный ИФН-у (ИНФ-у). На сегодняшний день ин-терфероны подразделяют на основании иммуноген-ных свойств и отличий в генных последовательностях, которые кодируют разные популяции молекул ИФН. В зависимости от этих признаков, а также от физико-химических характеристик, механизма действия и на основании ряда других факторов ИФН подразделяют на 2 типа: I и II. ИФН I типа - а, Р, ю, О - продуцируются и секретируются большинством клеток организма в ответ на действие вирусов и некоторых других агентов. К ИФН II типа относится ИНФ-у, который продуцируется клетками иммунной системы в ответ на действие чужеродных агентов. ИНФ-у занимает особое положение в семействе ИФН не только в связи с тем что имеет собственный рецептор на поверхности клеток, но и по совокупности функциональных особенностей, сближающих его с некоторыми интерлейкинами (ИЛ). Впервые ИНФ-у в виде рекомбинантного белка был получен в 1984-1985 гг. В 90-х годах установлена его третичная структура, выявлены специфический клеточный рецептор и система передачи сигнала с рецептора в ядро клетки [2]. И у человека, и у всех животных ИНФ-у кодируется единственным геном и представляет собой белок, характеризующийся высокой видовой специфичностью. Хотя ИНФ-у был открыт по способности оказывать противовирусный эффект, в дальнейшем выяснилось, что он, как и другие, представляет собой плейотропный лимфокин, обладающий множественным действием, которое он оказывает главным образом на рост и дифференцировку разных типов клеток, связанных с природным иммунитетом. ИНФ-у индуцирует дифференцировку миелоидных клеток, в результате чего они приобретают функциональные свойства более зрелых моноцитов, стимулирует экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) класса II и ГКГС класса I, является мощным активатором макрофагов, которые уничтожают проникшие в клетку антигенные молекулы. Имея все три типичные для ИФН функции, этот вид ИФН реализует их преимущественно через иммунный механизм. Отсюда его бытовое название "иммунный интерферон".
ИНФ-у продуцируется как Т-лимфоцитами (Т-хелперами 1-го типа и цитолитическими Т-лим-фоцитами), так и естественными киллерами, В-лим-фоцитами, NKT-клетками, а также антигенпрезенти-рующими клетками (АПК): моноцитами, макрофагами и дендритными клетками [3]. Секреция ИНФ-у клетками, участвующими в реализации врожденных иммунных реакций, играет важную роль на ранних
этапах защиты организма от инфекции. На этапе развития адаптивного иммунного ответа главными источниками ИНФ-у в больших количествах являются уже Т-лимфоциты [4]. В регуляции продукции ИНФ-у принимают участие такие цитокины, как ИЛ-12 и ИЛ-18. Стимуляция макрофагов, естественных киллеров и Т-лимфоцитов этими цитокинами сопровождается повышением продукции ИНФ-у [5]. Антагонистами ИФН-у являются ИЛ-4 и ИЛ-10. Кроме того, негативная регуляция продукции и секреции ИФН-у осуществляется также под действием фактора некроза опухоли альфа (ФНОа) и глюко-кортикостероидов [6].
При секреции ИФН-у влияет как на саму секре-тирующую его клетку, так и на расположенные рядом клетки через соответствующие рецепторы [7]. ИФН-у в активном состоянии является гомодиме-ром, т. е. состоит из двух идентичных субъединиц. Специфичные к ИФН-у рецепторы локализуются на поверхности большинства клеток организма, но экспрессия этих рецепторов варьирует в различных клетках. Так, рецепторы с высокой степенью сродства локализованы на Т- и В-лимфоцитах, NK-клетках, моноцитах, макрофагах, фибробластах, нейтрофилах, эндотелиальных клетках и клетках гладкой мускулатуры. Рецептор ИФН-у также организован из двух субъединиц, поэтому образование комплекса включает в себя димеризацию рецептора, индуцированную молекулой ИФН-у [8]. Активированный рецептор ИФН-у сразу взаимодействует с транскрипционным регулятором STAT-1 и двумя типами протеинкиназ, которые являются основными в трансформации внешнего сигнала во внутриклеточный. Протеинкиназы фосфорилируют фактор STAT-1, что также приводит к его димеризации, и в такой форме он способен транспортироваться в клеточное ядро и связываться с регуляторными последовательностями генов, вовлеченных в клеточный ответ на данный стимул. Результатом активации этих генов является формирование клеточной защиты, например от вирусной инфекции, включение синтеза интерлейкинов, и в частности ИЛ-12, как важного «партнера» ИФН-у в противостоянии бактериальным и вирусным инфекциям [7]. Кроме того, известно, что ИФН-у обладает собственным сигналом ядерной локализации, поэтому в тех случаях, когда существует подавление функций сигнальных молекул, таких как STAT-1, вирусами, он способен транспортировать транскрипционные факторы в клеточное ядро.
В настоящее время достоверно известен полный геномный ответ на ИФН-у. Этот ответ не ограничен известными факторами противовирусной защиты, такими как дцРНК-зависимая протеинкиназа (РКГ), 2'-5'-олигоаденилатсинтетаза и РНКаза Ь. Перечень генов включает также НЬА I и II классов, регулятор-ные белки КО, семейство протеинкиназ, ГТФазы, факторы инициации синтеза белка, цитохром С, дцРНК-зависимую аденозиндезаминазу, молекулы
адгезии, факторы сплайсинга и ряд других белков, функции которых пока неизвестны.
Наряду с ИЛ-2, ИЛ-12 и ФНОа ИНФ-у обладает выраженным иммуномодулирующим действием, является индуктором клеточного звена иммунитета и относится к основным провоспалительным ци-токинам. Роль ИНФ-у в регуляции факторов врожденного иммунного ответа является ключевой в реализации иммунной защиты нашего организма от острых вирусных инфекций, таких как грипп и другие ОРВИ. Первыми клетками иммунной системы, которые встречаются с вирусом, являются альвеолярные макрофаги и дендритные клетки. Детекция молекулярных сигналов опасности способствует изменению функционального состояния этих клеток, что чрезвычайно важно для формирования очага воспаления, привлечения в очаг воспаления других иммунокомпетентных клеток, активации микроби-цидной активности макрофагов и регуляции последующего развития высокоспецифических иммунных реакций. Известно, что главными источниками ИНФ-у являются активированные T-лимфоциты. Таким образом, ИНФ-у, продуцируемый в большом количестве на этапе развития высокоспецифического иммунного ответа, может оказывать повторное стимулирующие действие на клетки, участвующие в реализации неспецифической иммунной защиты нашего организма. Так, активация АПК ИНФ-у сопровождается повышением на поверхности этих клеток экспрессии адгезивных молекул (ICAM-1, VCAM-1) и хемокинов (IP-10,MCP-1, MIG, MIP-1а/р, RANTES), что обеспечивает миграцию в очаг воспаления других иммунокомпетентных клеток. Кроме того, ИНФ-у повышает экспрессию на поверхности АПК молекул гистосовместимости I и II классов (MHC I—II), что необходимо для успешной передачи сигнала другим T- и B-лимфоцитам и для запуска адаптивного иммунного ответа. Если усиление экспрессии молекул MHc I и II классов происходит на инфицированной клетке, она становится более доступной мишенью для последующего разрушения. Под действием ИФН-у происходит созревание плазмацитоидных дендритных клеток с последующей продукцией ими большого количества ИФН I типа [4]. Одним из важнейших имму-номодулирующих эффектов ИНФ-у является активация бактерицидной активности макрофагов. Так, макрофаги под действием ИНФ-у приобретают способность к ускоренному пиноцитозу и фагоцитозу, а также к уничтожению чужеродных агентов. Эти механизмы реализуются за счет увеличения экспрессии макрофагами высокоафинных Fc-рецепторов (FcRI), рецепторов комплемента (CR3), а также за счет повышения секреции белков комплемента, продукции оксида азота и активных форм кислорода (ROS). Классически активированные макрофаги продуцируют в большом количестве преимущественно провоспалительные цитокины, такие как ИЛ-1, ФНОа, ИЛ-6. Активация микробицидной и
цитотоксической активности макрофагов сопровождается образованием больших количеств ROS и оксида азота. Если роль кислородзависимых механизмов микробицидной активности макрофагов в патогенезе вирусных инфекций достаточно хорошо изучена, то роль оксида азота еще только предстоит установить. Однако известно, что эндогенный оксид азота может ограничивать репликацию вируса иммунодефицита человека и ряда других вирусов [9]. Кроме того, установлено, что индуцируемый под действием ИНФ-у оксид азота через инактивацию рибонуклеиновой редуктазы клеток может воздействовать на поздние стадии репликации вируса, такие как синтез белков и созревание вирионов [10].
Иммуномодулирующее действие ИНФ-у на факторы адаптивного иммунного ответа заключается в преимущественной активации клеточного звена иммунного ответа, переключении изотипа B-лимфоцитов на IgG2a и регуляции локальных лейкоцит-эндотелиальных взаимодействий. Так известно, что ИФН-у активирует дифференциров-ку Т-клеток в сторону Т-хелперов-1 (Th1) и инги-бирует Т-хелперы-2 (Th2). Проапоптотический эффект ИНФ-у достигается преимущественно за счет регуляции продукции ИФН-регулирующего фактора-1 (IRF-1) [12]. Кроме того, ИФН-у усиливает противоопухолевую активность цитотоксических T-лимфоцитов и повышает неспецифическую активность естественных киллеров. Совместно с лимфо-токсином, образуемым как T-лимфоцитами хелпера-ми, так и цитолитическими T-лимфоцитами, ИФН-у подавляет рост опухолевых клеток. Воздействуя на ядро клетки-мишени, ИФН-у индуцирует на ее поверхности экспрессию рецепторов лимфотоксина.
Еще одним очень важным биологическим свойством ИФН-у является наличие не только опосредованного, но и прямого неспецифического противовирусного действия. Известно, что некоторые вирусы гриппа способны к ингибированию как продукции, так и защитного действия ИФН I типа [9, 10]. В этой связи противовирусные эффекты ИНФ-у представляют большой интерес в плане лечения и профилактики острых респираторных вирусных заболеваний. Механизм противовирусного действия ИНФ-у заключается в индукции ключевых противовирусных белков, таких как PKR, 2'-5'-олигоаденилатсинтетаза, ADAR, GBP1, GBP2. Про-теинкиназа разрушает фактор инициации синтеза белка с матричной РНК, что подавляет белковый синтез. Олигоаденилатсинтетаза в свою очередь активирует эндонуклеазу, которая участвует в процессах деструкции вирусных мРНК. Роль ИНФ-у в процессах ингибирования внедрения вируса в клетки и его "раздевания", репликации вирусных РНК и ДНК, синтеза и сборки вирусных белков была исследована на различных моделях вирусных инфекций в системах in vitro и in vivo [11].
ИНФ-у широко применяют для лечения инфекционных, онкологических, аутоиммунных и аллергиче-
ских заболеваний. К числу наиболее известных препаратов, содержащих его в качестве активного начала, относятся препараты c рекомбинантным ИНФ-у 1b: Immukin (Boehringer, Германия) и Actimmune (InterMune Pharm.,США), а также российский препарат «Ингарон» («Фармаклон», Россия).
Опыт применения ИНФ-у при гриппозной инфекции
В нашей стране препарат препарат ИФН-у «Ин-гарон» зарегистрирован для лечения как инфекционных, так и аутоиммунных, аллергических и онкологических заболеваний. Хорошо изучена эффективность ИФН-у в терапии различных вирусных инфекций, таких как хроническая дельта-инфекция [13], хронический гепатит В [14], хронический гепатит С [15, 16], ВИЧ-инфекция [17, 18]. В отношении гриппа и ОРВИ существует мнение, что более 90% заболеваний, вызванных вирусами и сопровождающихся поражением верхних дыхательных путей, могут быть предотвращены за счет интраназального применения препаратов ИФН а, в и у [19]. In vivo ИФН-у вызывает множество эффектов, необходимых для активации целого ряда факторов иммунной защиты человека и развития противовирусного иммунного ответа. Еще в 1995 г. T. Tomoda и соавт. [20] высказали мнение о важной роли ИФН-у в защите от гриппа и других ОРВИ. Они изучали влияние живой гриппозной интраназальной вакцины на факторы местного иммунитета и отметили важную профилактическую роль ИФН-у в регуляции местных защитных реакций. Протективная активность ИФН-у была продемонстрирована при экспериментальной гриппозной инфекции на модели животных [21].
По результатам испытаний, проведенных в ФГБУ "НИИ гриппа" Минздрава России, было показано, что ингарон проявляет выраженную противовирусную активность в отношении различных штаммов вируса гриппа. Так, с целью доклинической оценки противовирусной активности в ФГБУ "НИИ гриппа" Минздрава России было проведено тестирование ряда препаратов in vitro на модели гриппозной инфекции, вызванной вирусом гриппа свиного происхождения подтипа H1N1. В исследовании использовались культуры клеток MDCK, рекомендованных референс-центрами ВОЗ по гриппу и Минздравом России для выделения и исследования вирусов гриппа, а также клеточные культуры Vero и А459. Химио-препараты вводились по лечебно-профилактической схеме в фармакологически адекватных концентрациях. Вирус гриппа A/California/07/09 (H1N1)swl был получен из коллекции вирусов "НИИ гриппа" РАМН и пассирован в аллантоисной полости 10-12-дневных куриных эмбрионов в течение 48 ч при 37oC. Противовирусное действие оценивали путем титрования вируса. О наличии вируса судили по реакции гемагглютинации (РГА) в контрольных и опытных лунках, а за титр вируса по РГА принимали величину, обратную десятичному логарифму наибольшего
3,5-1
23456789
Длительность заболевания, дни Щ Ингарон Щ Плацебо
Рис. 1. Продолжительность течения неосложненных форм гриппа и ОРВИ у лиц, получавших препарат "Ингарон" с целью профилактики.
На гистограмме представлено число больных гриппом и ОРЗ в зависимости от продолжительности заболевания. Заболевшие гриппом и ОРЗ пациенты контрольной группы болели дольше, чем пациенты, принимающие с целью профилактики ингарон.
разведения исходного вируса, вызывающего положительную реакцию. Результаты проведенного исследования подтвердили высокую противовирусную активность препарата "Ингарон" (снижение вирусной репродукции в культурах клеток на 4,5-5,5 Кроме того, было показано, что комбинация препаратов ИФН-а и ИФН-у дает дозозависимый эффект вплоть до полного подавления репродукции вируса на уровне относительно невысоких концентраций. Учитывая этот факт, ИФН-у наряду с ИФН-а можно отнести к наиболее надежным и высокоэффективным средствам профилактики и лечения гриппа.
С целью оценки эффективности и переносимости препарата ингарон при интраназальном способе введения для профилактики гриппа и других ОРВИ у взрослых в ФГБУ "НИИ гриппа" Минздрава России проведено рандомизированное, плацебо-конт-ролируемое исследование. Курс профилактики включал два 10-дневных цикла с интервалом в одну неделю. В течение 10-дневного цикла ингарон применяли через день интраназально по 2-3 капли в каждый носовой ход, всего в течение 2 циклов 10 раз. В основную группу пациентов, получающих с целью профилактики ингарон, было включено 107 человек. Группу сравнения составили 103 пациента. Исследуемые группы пациентов были сопоставимы по возрасту и полу. На момент включения в исследование ни у одного из пациентов не было сопутствующей острой патологии, в том числе каких-либо симптомов острого респираторного заболевания. Результаты исследования показали, что профилактический курс приема ингарона обеспечил достоверное снижение частоты возникновения ОРВИ в основной группе. Кроме того, среди лиц, получавших ингарон с профилактиче-
Лихорадочная Головная Ринит реакция боль
Симптомы заболевания
Кашель
Ингарон
Плацебо + БТ
2
Q. О X S
с;
о $
л
100 90 Н 80 70605040 302010 0
1-й 2-й 3-й 4-й 5-й День болезни
6-й
7-й
Ингарон
Плацебо + БТ
Рис. 2. Продолжительность клинических симптомов в зависимости от типа терапии.
На гистограмме представлена продолжительность клинических симптомов (в днях) в зависимости от типа терапии. Среди больных гриппом и ОРЗ, получавших ингарон, длительность проявления таких симптомов, как лихорадка, головная боль, ринит, кашель, была существенно ниже, чем среди пациентов контрольной группы.
ской целью, было отмечено более легкое течение развившихся ОРВИ и уменьшение числа осложненных форм в 1,9 раза, а длительность течения неосложнен-ного ОРВИ была на 1,5 дня короче, чем в контрольной группе (рис. 1).
С целью оценки переносимости, безопасности и лечебной эффективности ингарона в терапии гриппа и ОРВИ при интраназальном способе введения у взрослых в период с 2005 по 2006 г. в ФГБУ "НИИ гриппа" Минздрава России было также проведено открытое рандомизированное контролируемое исследование. В исследование включены 155 взрослых пациентов с клинически установленным диагнозом гриппа или ОРВИ. Пациенты основной группы (п = 90) получали лечение ингароном по 2 капли в каждый носовой ход 5 раз в день в течение 5 дней. Лечение пациентов контрольной группы (п = 55) проводилось препаратами базисной терапии, не содержащими ИФН. Результаты исследования показали, что переносимость исследуемого препарата была хорошей, побочных явлений и аллергических реакций зарегистрировано не было. Терапевтический курс с использованием ингарона в течение 5 дней обеспечил уменьшение длительности основных синдромов заболевания: интоксикации в 2 раза ^ < 0,05, рис.2), а лихорадки в 1,7 раза (рис. 3). Немаловажно, что у больных ОРВИ, получавших ин-гарон с лечебной целью, также удалось сократить сроки временной нетрудоспособности.
В заключение следует подчеркнуть, что препараты ИФН-у целесообразно назначать для профилактики гриппа и ОРВИ в период подъема заболеваемости либо в первые дни/часы от начала болезни. Со-четанное применение препаратов ИФН-а и ИФН-у
Рис. 3. Динамика температурной реакции в зависимости от типа терапии.
На гистограмме представлена динамика температурной реакции (в % больных с повышением температуры тела более 37,0oC) в зависимости от типа терапии. У абсолютного большинства больных гриппом и ОРЗ, получавших ингарон, лихорадочные реакции разрешались уже к 4-5-му дню болезни, в то время как у некоторых пациентов контрольной группы лихорадка сохранялась до 7-го дня болезни.
в отношении гриппа и ОРВИ может значительно повысить как профилактическую, так и лечебную эффективность.
ЛИТЕРАТУРА
1. Isaacs A., Lindeimann J. Virus interference. I. The interferon. Proc. Roy Soc. Lond. B. Biol. Sci. 1957; 147: 258-67.
2. Subramaniam P.S., Torres B.A., Johnson H.M. So many ligands, so few transcription factors: a new paradigm for signaling through the STAT transcription factors. Cytokine. 2001; 15: 175-87.
3. Frucht D.M., Fukao T., Boqdan С., Schindler H., O'shea J.J. et al. IFN-gamma production by antigen-presenting cells: mechanisms emerge. Trends Immunol. 2001; 22: 556-60.
4. Adams D.O. Molecular interactions in macrophage activation. Immunol. Today. 1989; 10 (2): 33-5.
5. Munder M., Mallo M., Eichmann K., Modolell M. Murine macrophages secrete interferon gamma upon combined stimulation with interleukin (IL)-12 and IL-18: a novel pathway of autocrine macrophage activation. J. Exp. Med. 1998; 187: 2103-8.
6. Sen G.C. Viruses and interferons. Annu. Rev. Microbiol. 2001; 55: 255-81.
7. Young H.A., Hardy K.J. Role of interferon-gamma in immune cell regulation. J. Leukoc. Biol. 1995; 58: 373-81.
8. Bach E.A., Aguet M., Schreiber R.D. The IFN gamma receptor: a paradigm for cytokine receptor signaling. Annu. Rev. Immunol. 1997; 15: 563-91.
9. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от мо-лекул до лекарств). 2005. М.: Гэотар-Медиа; 2005.
10. Киселев О.И., Ершов Ф.И., Деева Э.Г. Гамма-интерферон: новый цитокин в клинической практике «Ингарон». М.-СПб.: Компания «Димитрэйд График Групп»; 2007.
11. Bot A., Bot S., Bona C.A. Protective role of gamma interferon during the recall response to influenza virus. J. Virol. 1998; 72 (8): 6637-45.
12. Bernabei P., Coccia E.M., Rigamonti L., Bosticardo M., Forni G., Pestka S. et al. Interferongamma receptor 2 expression as the deciding factor in human T, B, and myeloid cell proliferation or death. J. Leukoc. Biol. 2001; 70: 950-60.
13. Федорченко С. В. Комбинированная терапия рекомбинант-ным а2- и у-интерфероном больных с хронической дельта-вирусной инфекцией. Клиническая медицина. 1996; 2: 35-7.
14. Musch E., Hogemann B., Gerritzen A., Fischer H.P., Wiese M., Kruis W. et al. Phase II clinical trial of combined natural interferon-beta plus recombinant interferon-gamma treatment of chronic hepatitis B. Hepatogastroenterology. 1998; 45 (24): 2282-94.
15. Сологуб Т.В., Токин И.И., Цветков В.В., Деева Э.Г. Возможности использования интерферона-гамма в комплексной терапии больных хроническим гепатитом С. Инфекционные болезни. 2013; 11 (2): 74-80.
16. Jia Y.T., Wei L., Jiang D., Cong X., Fei R. The direct antiviral effect of interferon-gamma on hepatitis C virus replicon. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2006; 14 (1): 7-10.
17. Иола А.И. Сравнительная клинико-лабораторная и эпидемиологическая характеристика ВИЧ/СПИД инфекции, ассоциированной с туберкулезом в Нигерии и России: Дисс. ... д-ра мед. наук. М.; 2006.
18. Сологуб Т.В., Иванов А.К., Йола И. Использование интерфе-ронов и их индукторов в терапии ВИЧ-инфекции. Конгресс инфекционистов. Вашингтон; 2005.
19. Callard R., Gearing A. The cytokine facts book. In: IFN-gamma. London: Academic Press; 1994: 157-62.
20. Tomoda T., Morita H., Kurashige T., Maassab H.F. Prevention of influenza by the intranasal administration of cold-recombinant, live-attenuated influenza virus vaccine: importance of interferon-gamma production and local IgA response. Vaccine. 1995; 13 (2): 185-90.
21. Gallin I.J., Farber J.M., Holland S.M., Nutman T.B. Interferon-y in the management of infection diseases. Ann. Intern. Med. 1995; 123 (3): 216-24.
Поступила 21.04.15
REFERENCES
1. Isaacs A., Lindermann J. Virus interference. I. The interferon. Proc. Roy Soc. Lond. B. Biol. Sci. 1957; 147: 258-67.
2. Subramaniam P.S., Torres B.A., Johnson H.M. So many ligands, so few transcription factors: a new paradigm for signaling through the STAT transcription factors. Cytokine. 2001; 15: 175-87.
3. Frucht D.M., Fukao T., Boqdan C., Schindler H., O'shea J.J. et al. IFN-gamma production by antigen-presenting cells: mechanisms emerge. Trends Immunol. 2001; 22: 556-60.
4. Adams D.O. Molecular interactions in macrophage activation. Immunol. Today. 1989; 10 (2): 33-5.
5. Munder M., Mallo M., Eichmann K., Modolell M. Murine macrophages secrete interferon gamma upon combined stimulation with interleukin (IL)-12 and IL-18: a novel pathway of autocrine macrophage activation. J. Exp. Med. 1998; 187: 2103-8.
6. Sen G.C. Viruses and interferons. Annu. Rev. Microbiol. 2001; 55: 255-81.
7. Young H.A., Hardy K.J. Role of interferon-gamma in immune cell regulation. J. Leukoc. Biol. 1995; 58: 373-81.
8. Bach E.A., Aguet M., Schreiber R.D. The IFN gamma receptor: a paradigm for cytokine receptor signaling. Annu. Rev. Immunol. 1997; 15: 563-91.
9. Ershov F.I., Kiselev O.I. [Interferony I ikh Induktory (ot molekul do lekarstv)]. Moscow: Geotar-Media"; 2005. (in Russian)
10. Kiselev O.I., Ershov F.I., Deeva E.G. [Gamma-interferon: novyy citokin v klinicheskoy praktike "Ingaron"]. Moscow-St.
Petersburg: Kompaniya "Dimitreyd Grafik Grupp"; 2007. (in Russian)
11. Bot A., Bot S., Bona C.A. Protective role of gamma interferon during the recall response to influenza virus. J. Virol. 1998; 72 (8): 6637-45.
12. Bernabei P., Coccia E.M., Rigamonti L., Bosticardo M., Forni G., Pestka S. et al. Interferongamma receptor 2 expression as the deciding factor in human T, B, and myeloid cell proliferation or death. J. Leukoc. Biol. 2001; 70: 950-60.
13. Fedorchenko S.V. Klinicheskaya meditsina. 1996; 2: 35-7. (in Russian)
14. Musch E., Hogemann B., Gerritzen A., Fischer H.P., Wiese M., Kruis W. et al. Phase II clinical trial of combined natural interferon-beta plus recombinant interferon-gamma treatment of chronic hepatitis B. Hepatogastroenterology. 1998; 45 (24): 2282-94.
15. Sologub T.V., Tokin I.I., Tsvetkov V.V., Deeva E.G. Infektsionnye bolezni. 2013; 11 (2): 74-80. (in Russian)
16. Jia Y.T., Wei L., Jiang D., Cong X., Fei R. The direct antiviral effect of interferon-gamma on hepatitis C virus replicon. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2006; 14 (1): 7-10.
17. Iola A.I. [Sravnitel'naya kliniko-laboratornaya i epidemiologicheskaya kharakteristika VICh/SPID infektsii, assotsiirovannoy s tuberkulezom v Nigerii i Rossii]: Diss. Moscow; 2006. (in Russian)
18. Sologub T.V., Ivanov A.K., Yola I. In: Kongress infektsionistov. Vashington; 2005.
19. Callard R., Gearing A. The cytokine facts book. In: IFN-gamma. London: Academic Press; 1994: 157-62.
20. Tomoda T., Morita H., Kurashige T., Maassab H.F. Prevention of influenza by the intranasal administration of cold-recombinant, live-attenuated influenza virus vaccine: importance of interferon-gamma production and local IgA response. Vaccine. 1995; 13 (2): 185-90.
21. Gallin I.J., Farber J.M., Holland S.M., Nutman T.B. Interferon-y in the management of infection diseases. Ann. Intern. Med. 1995; 123 (3): 216-24.
Received 21.04.15
Сведения об авторах:
Сологуб Тамара Васильевна, доктор мед. наук, проф., заместитель директора по научной и клинической работе ФГБУ «НИИ гриппа» Минздрава России, e-mail: tomarasologub@ rambler.ru; Токин Иван Иванович, канд. мед. наук, зав. отделением экспериментальной терапии вирусных гепатитов ФГБУ «НИИ гриппа» Минздрава России, доцент кафедры инфекционных болезней ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, e-mail: ivan.i.tokin@rambler.ru; Цветков Валерий Владимирович, аспирант, науч. сотр. ФГБУ «НИИ гриппа» Минздрава России, e-mail: suppcolor@gmail. com; Ерофеева Мариана Константиновна, доктор мед. наук, руководитель лаб. испытания новых средств защиты от вирусных инфекций ФГБУ «НИИ гриппа» Минздрава России, e-mail: mariana.erofeeva@influenza.spb.ru; Зарубаев Владимир Викторович, канд. биол. наук, ст. науч. сотр. ФГБУ «НИИ гриппа» Минздрава России, e-mail: vladimir.zarubaev@ influenza.spb.ru
