CC BY
58
линический случай
Клинический случай применения Пиоглитазона при стероидном диабете у пациента с болезнью Иценко-Кушинга
Е.А. Пигарова, Л.К. Дзеранова, Г.Р. Галстян
ГУ Эндокринологический научный центр РАМН (дир. - акад. РАН и РАМН И.И. Дедов), Москва
Исулинорезистентность и гиперинсулинемия встречаются при различных эндокринных заболеваниях и часто сочетаются с такими факторами риска, как ожирение, дислипидемия, гипертензия и нарушение толерантности к глюкозе. Впервые заболевание, включающее все выше перечисленные признаки, было описано Харвеем Кушингом в 1932 году и носит теперь его имя. Его причиной чаще всего является избыточная секреция глюкокортикои-дов надпочечниками, вследствие повышенной продукции гипофизом адренокортикотропного гормона (АКТГ). У ряда больных заболевание развивается вследствие первичного поражения коры надпочечников (опухоли или гиперплазии), при эктопированной секреции АКТГ или кортиколиберина, а также вследствие передозировки экзогенных глюкокортикоидов при лечении различных системных заболеваний [1]. Примечательно, но пятьдесят шесть лет спустя Ривен объединил все ту же группу обменных нарушений понятием метаболический синдром, при котором дисли-пидемия, гипертензия, нарушение углеводного обмена, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия развиваются вследствие висцерального ожирения, а уровень глюкокортикоидов в периферической крови остается нормальным. Связующее звено между метаболическим синдромом и избытком глюкокортикоидов было обнаружено с открытием участия 11p-HSD-1 (11р-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа) в висцеральной жировой ткани, которая конвертирует циркулирующий в крови неактивный 11-дегидрокортикостерон (кортизон) в активный кортикостерон (кортизол) [2], что приводит к усилению действия глюкокортикоидов на внутриклеточные рецепторы. В основе развития нарушения углеводного обмена в условиях избытка глю-кокортикоидов лежит инсулинорезистентность периферических тканей. Наибольшее клиническое значение имеет потеря чувствительности к инсулину мышечной, жировой и печеночной тканей [3-10].
В 1997 году на фармакологическом рынке появился первый препарат из принципиально новой группы лекарственных средств, тиазолидиндионов (ТЗД), повышающих чувствительность тканей к инсулину и являю-
щихся агонистами РРАЯу (гамма изоформа ядерных рецепторов, активируемых пероксисомальным проли-фератором), троглитазон. В марте 2000 года троглита-зон был снят с производства в связи с регистрацией ряда случаев развития печеночной недостаточности и предполагаемой высокой гепатотоксичностью, связанной с наличием в его структуре а-токоферола. В последующем были созданы препараты, в структуре которых отсутствовала боковая цепь а-токоферола, обладающие свойствами агонистов РРАЯу. В России зарегистрированы два препарата из группы ТЗД: пиоглитазон (Актос) и розиглитазон (Авандия). Молекулярные механизмы их действия представлены на рис. 1.
РРАЯу является фактором транскрипции, который активируется тиазолидиндионами. PPARY в большом количестве экспрессируются в жировой ткани, в меньшем — в р-клетках поджелудочной железы, эндотелии сосудов и макрофагах. Самый низкий уровень экспрессии наблюдается в печени, сердце и скелетных мышцах. При ДНК зависимой трансактивации, изоформа РРАЯу гетеродимеризуется с рецептором 9-цис-ретиноивой кислоты (RXR) и распознает специфический чувствительный элемент на молекуле ДНК (элемент ответа PPAR (PPRЕ)) в промоторном участке гена мишени. Это инициирует транскрипцию генов мишеней PPARY. После связывания с лигандом, PPAR подвергаются конформационной трансформации, приводящей к присоединению кофакторных белков и коактиваторов. Коактиваторы взаимодействуют с ядерными рецепторами в лиганд-зависимой манере и модифицируют транскрипционную активность ряда генов. При трансрепрессии РРАЯ могут репрессировать транскрипцию генов, негативно взаимодействуя с другими путями передачи сигнала, например, путем передачи сигнала ядерного фактора-^В (NF-ЛB) без необходимости связывания с молекулой ДНК [12]. В общей сложности ТЗД регулируют экспрессию более 100 генов, имеющих различные функции в организме. В настоящее время исследовано влияние ТЗД лишь на некоторые из них [11].
Тканевые эффекты тиазолидиндионов представлены на рисунке 2. Тиазолидиндионы увеличивают ли-
25
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 3'2005
26
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 3'2005
погенез в жировой ткани, тем самым, снижая концентрацию свободных жирных кислот в плазме крови, и способствуют перераспределению жировой клетчатки в сторону увеличения объема подкожно-жировой клетчатки и снижения массы висцерального жира [13]. Под их воздействием в жировой ткани увеличивается экспрессия и концентрация в крови адипонек-тина, что совместно со снижением уровней СЖК в крови, способствует повышению инсулиночувстви-тельности гепатоцитов, снижению жировой составляющей печени, подавлению продукции глюкозы печенью. Последнее, приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови. Концентрации инсулина в плазме снижаются, как следствие увеличения инсули-ночувствительности и повышения утилизации глюкозы тканями. Было показано, что тиазолидиндионы снижают почечные маркеры кардиоваскулярного риска и сосудистого воспаления, такие как ингибитор активатора плазминогена 1 типа, С-реактивный белок, матричная металлопротеиназа-9 (ММР-9), снижают экскрецию эндотелина почками [8,11].
Розиглитазон и пиоглитазон в настоящее время разрешены для лечения больных с сахарным диабетом 2 типа в большинстве стран мира, как для монотерапии, так и в комбинации с препаратами сульфонилмо-чевины, бигуанидами, препаратами инсулина.
Болезнь Иценко-Кушинга является моделью выраженного нарушения основных видов обмена веществ. Опыта применения тиазолидиндионов для коррекции нарушений углеводного обмена при данной патологии в настоящее время в России нет. Мы представляем клинический случай успешного применения пиогли-тазона у больной со стероидным сахарным диабетом, осложнившим течение болезни Иценко-Кушинга.
Больная К., 45 лет поступила в ЭНЦ РАМН в июле 2002 г. с жалобами на повышение АД до 180/100 мм рт. ст., с максимальными подъемами до 260/160 мм рт. ст., боли в сердце колющего характера, одышку в покое, отеки ног, язвенный дефект правой голени, боли в костях, избыточный вес, головокружения и выраженную общую слабость, периодически возникающие жажду и сухость во рту.
Из анамнеза: увеличение массы тела на 50 кг, появление и прогрессирование имеющихся на момент поступления жалоб отмечала в течение предшествующих 10 лет (с 1992 г.). По месту жительства лечилась мочегонными препаратами; неоднократно госпитализировалась в кардиологические стационары, где проводился подбор антигипертензивной терапии без значительного эффекта; предпринимала самостоятельные попытки похудеть (различные диеты, разгрузочные дни, гидроколонотерапия).
В 1999 г. по месту жительства при госпитализации выявлен повышенный уровень кортизола крови в 8:00 — 845 нмоль/л, на КТ головного мозга и надпочечников патологических изменений не выявлено, несмотря на наличие гиперкортицизма, диагноз болезни Иценко-Кушинга поставлен не был.
В феврале 2002 г. диагностирован сахарный диабет 2 типа, по поводу которого назначен манинил 5 мг в сутки.
Впервые диагноз болезни Иценко-Кушинга заподозрен в 2002 г. (кортизол крови 1045-1824 нмоль/л), в связи с чем, для верификации диагноза больная была направлена в ЭНЦ РАМН.
При обследовании: Рост — 164 см, вес — 95 кг, ИМТ — 34 кг/м2. АД — 170/110 мм рт. ст., пульс — 100 уд в 1
мин. Т тела — 36,6оС. На правой голени язвенный дефект размерами 5 х 7 см.
Гликемический профиль: в течение дня перед приемами пищи от 8.2 до 17,0 ммоль/л. Гликированный гемоглобин (НЬА1с) — 11,2% (норма — до 6,4).
Биохимический анализ крови: гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия.
Гормональный анализ крови:
Время Гормон Содержание Норма Единицы измерения
8:00 АКТГ 110 СО 4 0 пг/мл
кортизол 825 150 - 650 нмоль/л
23:00 АКТГ 50,1 6 4 0 пг/мл
кортизол 409 130 -270 нмоль/л
Больной проводилась большая дексаметазоновая проба по крови: исходно кортизола крови в 8:00 — 820 нмоль/л; через 12 часов после приема 8 мг дексамета-зона — 70 нмоль/л. Суточная экскреция свободного кортизола: 1695 нмоль/л (120 — 400).
При проведении МРТ головного мозга с контрастированием выявлена эндоселлярная аденома гипофиза; при МРТ надпочечников — диффузная гиперплазия левого надпочечника.
В отделении с целью компенсации сахарного диабета к терапии манинилом добавлен метформин (Си-офор) в дозе 850 х 2 раза, без эффекта, в связи с чем, оба препарата отменены и назначен пиоглитазон (Ак-тос) в дозе 30 мг/сут. На фоне лечения пиоглитазоном через 10 дней отмечено снижение уровня гликемии до 6,8-10,2 ммоль/л. Местное лечение язвенного дефекта проводилось с использованием атравматических повязок (Атравман — 1 раз в сутки). На фоне проводимого лечения, наряду с нормализацией гликемических показателей была зарегистрирована высокая скорость заживления язвенного дефекта — 0,2 м2/день; полная эпителизация достигнута за 8 недель.
Через два месяца после первой госпитализации в октябре 2002 года проведено облучение области гипофиза пучком протонов в дозе 60,2 Грей. К этому времени у больной произошло заметное перераспределение жировой клетчатки в пользу подкожно-жирового слоя. Показатели гликемии оставались стабильно удовлетворительными (6,2-7,8 ммоль/л). После про-тонотерапии пиоглитазон был заменен на манинил в дозе 3,5 мг 2 раза в день, с последующей отменой в течение 7 месяцев, с учетом достижения состояния нор-могликемии. Надо заметить, что остаточная активность болезни Иценко-Кушинга по данным лабораторных анализов сохранялась.
На момент последней госпитализации в декабре 2004 года у больной произошла полная ремиссия болезни Иценко-Кушинга, что подтверждалось сохраненными ритмами секреции АКТГ и кортизола крови. Гликемия — в пределах нормальных значений; НЬА1с — 6,0%.
В представленном случае для преодоления инсули-норезистентности препаратом выбора стал пиоглита-зон, на фоне применения которого отмечено восстановление углеводного и жирового обмена.
PPARy , ■
центр связывания коактиватора
Трансактивация
Лиганды
Коактиватор
фрагмент коактиватора центр связывания с лигандом
Трансрепрессия
f _ '*
¥ ‘
Взаимодействие с коактиватором
PPRE PPRE
Гены-мишени PPAR
т
Лиганды
Активация лиганда
p65 p50 Fos Jun STAT1/^STAT3
if. * *
NF-kB-RE TRE
ISGF-RE
Рис. 1. Молекулярные механизмы действия тиазолидиндионов по К Yki-Jarvmen, NEJM, 2004 (11)
STAT - проводники сигнала и активаторы транскрипции. ISGF - RE - элемент ответа интерферон ■ стимулированного генного фактора. TRE элемент ответа ТРА, где ТРА является эфиром форбола
• повышение массы тела
• увеличение п/ж клетчатки
• повышение адипонектина
• снижение СЖК
• снижение глюкозы
• снижение или не изменение ТГ
• увеличение холестерина ЛПВП
• снижение или не изменение холестерина ЛПВП
повышение чувствительности к инсулину не влияет на внутримышечные липиды
• снижение жира в печени
• повышение инсулиночувствительности в печени
• снижение ММП-9
• снижение интерлейкина-6
• снижение С-реактивного белка
• снижение экскреции эндотелина почками
• снижение ингибитора активатора плазминогена-1
• снижение инсулина
Рис. 2. Эффекты тиазолидиндионов на ткани организма по H. Yki-Jarvinen, NEJM, 2004 (11)
Публикации последних трех лет привнесли много нового в понимание о механизмах действия агонистов PPARy при гиперкортицизме различного генеза, в частности при болезни Иценко-Кушинга. Так, выделяют два направления действия тиазолидиндионов: прямое, заключающееся в снижении роста и секреторной активности опухоли гипофиза [14,15], и периферическое, при котором отмечается антагонизм влиянию глюко-кортикоидов на клетки-мишени [3].
Heaney et al. [14] в своей работе показали, что рецепторы PPARy экспрессируются в АКТГ-секретирующих клетках гипофиза здоровых людей, а их экспрессия в АКТГ-секретиру-ющих аденомах гипофиза человека повышена в несколько раз. Агонисты PPARy индуцировали Gq/Gj угнетение клеточного цикла и апоптоз в клетках АКТГ-секрети-рующих опухолей гипофиза у человека и мышей. Также по данным этих же авторов розиг-литазон предотвратил рост 4 из 5 АКТГ-секре-тирующих опухолей у мышей (А^Г20), причем, уровни секреции кортизола и АКТГ были подавлены у всех 5 мышей, получавших терапию розиглитазоном, что, по мнению авторов, может говорить об обнаружении нового подхода к лечению болезни Иценко-Кушинга. Экспрессия PPARy рецепторов была также подтверждена авторами и для других гормонально активных опухолей гипофиза (СТГ, ПРЛ, ЛГ) [15].
Работы Heaney и соавторов вдохновили и многие другие исследовательские группы к изучению влияния тиазолидиндионов на различные неопластические процессы [16-21], при этом были описаны как отрицательное действие на рост опухолей, так и индук-
ция их развития. B. Ambrosi и соавторы [22], опираясь на данные работ Heaney провели исследование по изучению эффекта розиглитазона (8 мг/день) у 14 пациентов с болезнью Иценко-Кушинга, в ходе которого было отмечено значительное снижение уровня секреции кортизола и АКТГ в крови, уровня экскреции свободного кортизола в суточной моче почти у 50% пациентов в течение 30-60 дней после начала лечения. При гистохимическом исследовании опухолей гипо-
27
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 3'2005
28
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 3'2005
физа 2 пациентов, не ответивших на терапию розигли-тазоном, был обнаружен высокий уровень экспрессии рецепторов PPARy в половине клеток. Hull и коллеги [23] успешно применили розиглитазон в качестве предоперационной подготовки у двух больных с болезнью Иценко-Кушинга.
По-видимому, не все тиазолидиндионы обладают ингибирующим эффектом на рост и активность АКТГ-секретирующих опухолей, что может быть связано с различием в степени аффинности розиглитазо-на и пиоглитазона в пользу первого. Это подтверждают данные исследований, где использовался пиогли-тазон у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга и не получивших значимых различий показателей до и после лечения [24]. Необходимо заметить, что в некоторых таких работах оценка действия препарата проводилась в течение нескольких часов или нескольких дней [25], в то время как, развитие эффекта, в частности при сахарном диабете, может быть отсрочено на несколько недель [26].
В периферических тканях большая роль в действии тиазолидиндионов отводится 11р-гидроксистероидде-гигрогеназе 1 типа (11pHSD-1), которая экспрессируется в таких метаболически активных тканях организ-
ма, как печень, жировая ткань (преимущественно висцеральная), а также в бета-клетках поджелудочной железы, селезенке [27, 28]. При трансгенной избыточной экспрессии 11pHSD-1 у мышей в белой жировой ткани, происходит развитие висцерального ожирения, инсулинорезистентности, сахарного диабета, дисли-пидемии и гипертензии [29], при этом нет повышения уровня кортизола крови. Данное обстоятельство позволяет предположить наличие связи с метаболическим синдромом или, так называемым, сальниковым «синдромом Кушинга» [30]. По данным нескольких исследований, при висцеральном ожирении возрастает суммарная активность 11pHSD-1 в адипоцитах и повышается концентрация кортизола в системе портальной вены [2, 28, 30]. При этом развивается локальный гиперкортицизм в печени и жировой ткани. При активации РРАЯу происходит снижение экспрессии 11pHSD-1, тем самым, предотвращается избыточность действие глюкокортикоидов в этих тканях [11].
Таким образом, применение тиазолидиндионов при гиперкортицизме по результатам представленного клинического описания и обзора литературы, является эффективным и перспективным с точки зрения многоплановой и комплексной терапии.
Литература
1. Дедов. И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология: Учебник. М: Медицина, 2000.
2. Wang M. The role of glucocorticoid action in the pathophysiology of the Metabolic Syndrome. Nutrition and Metabolism, 2:3 doi: 10.1186/1743-7075-2-3, 2005.
3. Willi S.M., Kennedy A., Wallace P. et al. Troglitazone antagonizes metabolic effects of glucocorticoids in humans. Diabetes, Vol. 51, Oct 2002.
4. Weinstein S.P., Wilson C.M., Pritsker A. et al. Dexamethasone inhibits insulin-stimulated recruitment of GLUT4 to the cell surface in rat skeletal muscle. Metabolism 47: 3-6, 1998.
5. Laplante M., Sell H., MacNaul K.L. et al. PPAR-gamma activation mediates adipose deport-specific effects on gene expression and lipoprotein lipase activity. Diabetes, Vol. 52: 2003.
6. Kim H., Ahn Y. Role of peroxisome proliferators-activated receptor-gamma in the glucose-sensing apparatus of liver and beta-cells. Diabetes, Vol. 53, S1, 2004.
7. Nagi D.K., Vani D.H. Diabetic fatty liver. Diabetes UK. Diabetic Medicine,
22, 1-21, 2005.
8. Ferre P. The biology of peroxisome proliferators-activated receptors: relationship with lipid metabolism and insulin sensitivity. Diabetes, Vol. 53: S1, 2004.
9. Diabetes prevention program research group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 346: 393-403, 2002.
10. Jarvinen H. Insulin resistance in type 2 diabetes. Oxford, England: Blackwell, 2003: 22.1-22.19.
11. Jarvinen H. Tiazolidindiones; drug therapy. New Engl J Med 351: 1106-1118, 2004.
12. Desvergne B., Wahli W. Peroxisome proliferators-activated receptors: nuclear control of metabolism. Endocrine Reviews 20 (5): 649-688, 1999.
13. Miyazaki Y., Mahankali A., Matsuda M., et al. Effect of pioglitazone on abdominal fat distribution and insulin sensitivity in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol and Metabol 87(6): 2784-2791, 2002.
14. Heaney A.P., Fernando M., Young W.H. et al. Functional PPAR-gamma receptor is a novel therapeutic target for ACTH-secreting pituitary adenomas. Nature Medicine, Vol. 8, 11:1281-1286, 2002.
15. Heaney A.P., Fernando M., Melmed S. PPAR-gamma receptor ligands: novel therapy for pituitary adenomas. J Clin Investigation, Vol. 111, 9:1381 -1388, 2003.
16. Schaefer K.L., Wada K., Takahashi H. et al. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma inhibition prevents adhesion to the extracellular matrix and induces apoptosis in hepatocellular carcinoma cells. Cancer Res. 2005 Mar 15; 65(6):2251-9.
17. Keshamouni V.G., Arenberg D.A., Reddy R.C. et al. PPAR-gamma activation inhibits angiogenesis by blocking ELR+CXC chemokine production in non-small cell lung cancer. Neoplasia. 2005 Mar; 7(3):294-301.
18. Takashima T., Fujiwara Y., Hamaguchi M. et al.. Relationship between peroxisome proliferator-activated receptor-gamma expression and differentiation of human esophageal squamous cell carcinoma. Oncol Rep. 2005 Apr; 13(4): 601-6.
19. Ceni E., Mello T., Tarocchi M. et al. Antidiabetic thiazolidinediones induce ductal differentiation but not apoptosis in pancreatic cancer cells. World J Gastroenterol. 2005 Feb 28; 11(8):1122-30.
20. Gruszka A., Kunert-Radek J., Pawlikowski M. Rosiglitazone, PPAR-gamma receptor ligand, decreases the viability of rat prolactin-secreting pituitary tumor cells in vitro. Neuro Endocrinol Lett. 2005 Feb; 26(1 ):51 -4.
21. Huang J.W., Shiau C.W., Yang Y.T. et al.Peroxisome proliferator-activated receptor gamma-independent ablation of cyclin D1 by thiazolidinediones and their derivatives in breast cancer cells. Mol Pharmacol. 2005 Apr; 67(4):1342-8. Epub 2005 Jan 13.
22. Ambrosi B., Dall'Asta C., Cannavo S. et al. Effects of chronic administration of PPAR-gamma ligand rosiglitazone in Cushing disease. Eur J of Endocrinology, Vol. 151: 173-178, 2004.
23. Hull S., Sheridan B., Atkinson A.B. Pre-operative medical therapy with rosiglita-zone in two patients with newly diagnosed pituitary-dependent Cushing's syndrome. J Clin Endocrinology, 62: 258-262, 2005.
24. Suri D., Weiss R.E. Effect of pioglitazone on adrenocorticotropic hormone and cortisol secretion in Cushing's disease. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Mar; 90(3):1340-6. Epub 2004 Dec 7.
25. Cannavo S., Arosio M., Vigo T. et al. Effects of the administration of PPAR-gamma receptor ligand - rosiglitazone on base line and CRH-stimulated ACTH and cortisol levels in Cushing disease. Abstracts. ENEA Napoli, 2004.
26. Wagstaff A.J., Goa K.L. Rosiglitazone: a review of its use in the management of type 2 diabetes mellitus. Drugs, 62: 1805-1837.
27. Basu R, Singh R.J., Basu A. et al. Splanchnic cortisol production occurs in humans. Diabetes, Vol. 53, 2004.
28. Walker B.R. Commentary: Is Cushing disease of the “omentum” an affliction of mouse and men? Diabetologia 47: 767-769, 2004.
29. Masuzaki H., Paterson J., Shinyama H. et al. A transgenic model f visceral obesity and the metabolic syndrome. Science 294: 2166-2170, 2001.
30. Bujalska I.J., Kumar S., Stewart P.M. Does central obesity reflect “Cushing's disease of the omentum”? Lancet 349: 1210-1213, 1997.
