CC BY
45
ПЛЕНАРНЫЙ ДОКЛАД
Клинические, методологические и эконмические аспекты паллиативной лучевой терапии в современных условиях
Ключевые слова: паллиативная лучевая терапия, субтотальное облучение тела, стереотаксическая лучевая терапия, метастазы, олигометастатическая болезнь
Keywords:
palliative radiotherapy, subtotal body irradiation, stereotactic radiation therapy, metastases, oligometastases
Важенин А.В.1, Шарабура Т.М.1, Шимоткина И.Г.1,2, Важенин И.А.1, Чернова Л.Ф.1, Саевец В.В.1
1 ГБУЗ «Челябинский областной клинический онкологический диспансер» 454087, Россия, Челябинск, ул. Блюхера, д. 42
2 ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России 454048, Россия, Челябинск, ул. Воровского, д. 64
Clinical, methodological and economic aspects of palliative radiotherapy today
Vazhenin A.V.\ Sharabura T.M.\ Shimotkina I.G.12, Vazhenin I.A.1, Chernova L.F.1, Saevets V.V.1
1 Chelyabinsk Regional Clinical Oncology Center 42, Blyukhera Str., Chelyabinsk, 454087, Russia
2 South Ural State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation 64, Vorovskogo Str., Chelyabinsk, 454048, Russia
Ежегодно в России от злокачественных новообразований погибает около 300 000 онкологических больных. Лучевая терапия занимает лидирующие позиции в структуре методов паллиативной терапии, основная цель которой заключается в устранении или предупреждении тягостных симптомов, связанных с прогрессией опухоли или ее метастазов. Современная радиотерапия располагает различными способами доставки энергии излучения, различными технологиями планирования лечения. Дистанционная конвенциональная ЛТ с 2-D планированием наиболее доступный, универсальный и быстро реализуемый метод лечения. Высокопрецизионные виды дистанционной лучевой терапии (ДЛТ), такие как, 3-D конформная ЛТ, стереотаксическая ЛТ и радиохирургия требуют специального, более дорогого и сложного оборудования, продолжительной предлучевой подготовки при участии команды специалистов. Но эти методы, несомненно, имеют преимущество в определенных клинических ситуациях. Пирамиду потребности и доступности существующих методов ЛТ в современных российских условиях венчает радионуклидная терапия. Доступность технологий, имеющиеся технические и материальные возможности отчасти облегчают выбор специалиста, который должен руководствоваться интересами больного, необходимостью достижения быстрого и стойкого эффекта.
Стандартизация методов лечения, приведение в соответствие потребностей и возможностей, необходимая, но трудно реализуемая задача в паллиативной терапии. Оправдывает ли цель средства или скорее определяет их можно проследить на примере лечения пациентов с одиночными или множественными метастазами в головной мозг и печень. Не стихают споры относительно правомерности облучения всего головного мозга при метастазах с учетом ставшей широко доступной радиохирургии, позволяющей воздействовать локально на отдельные очаги поражения. Результаты мета-анализа 3 рандомизированных исследований, озвученные Sahgal et al на 55 конгрессе ASTRO в 2013 г, свидетельствуют об увеличении медианы времени до появления новых метастазов с 4,5 до 6,5 меся-
цев за счет облучения всего головного мозга после сте-реотаксической ЛТ у пациентов с удовлетворительным общим статусом, имеющих 4 и менее метастазов в головной мозг [1]. С учетом результатов этого и других исследований 1\1СС1\1 рекомендует отдать предпочтение радиохирургии при 1-3 метастазах в головной мозг и благоприятном прогнозе. Облучение всего головного мозга — метод выбора при множественных метастазах и ожидаемой продолжительности жизни менее 3 месяцев [2]. Отрицательное отношение многих специалистов к облучению всего головного мозга связано с риском когнитивных нарушений, обусловленных лучевым повреждением гиппокампа. Вместе с тем, забота о гиппокампе, требующая применение современных высокоточных, дорогостоящих технологий представляется гипертрофированной, поскольку метастатическое поражение головного мозга и интоксикация так же могут влиять на когнитивные функции. Иначе представляется проблема выбора метода облучения у пациентов с метастазами в печень. Стереотаксическая ЛТ открывает новые возможности лечения одиночных и небольших по размеру метастатических очагов в печени. Высокий локальный контроль, достигающий 85-95%, минимальная токсичность и непродолжительность лечения оправдывают затраты, связанные с необходимостью имплантировать рентгено-контрастные метки, использовать специальное оборудование и привлекать специалистов высокого уровня. Для целого ряда пациентов этот метод является безальтернативным, а у больных с олигометастатической болезнью позволяет достичь длительной ремиссии, и сопоставим по эффекту с хирургическим удалением метастазов. При этом нельзя забывать и возможности конвенционального облучения всей печени при множественных метастазах и болевом синдроме, обусловленном растяжением капсулы. К сожалению возможности метода ограничены толерантностью печени, хотя подведение дозы 18-20 Гр позволяет обеспечить симптоматический эффект в 90% случаев при допустимой токсичности.
Методика субтотального облучения тела, предложенная в 80-е годы прошлого столетия для лечения рас-
пространенного опухолевого процесса при отсутствии эффективной системной терапии, была на некоторое время забыта в связи с бурным развитием химиотерапии. Не все надежды, связанные с новыми препаратами оправдались. В наши дни специалисты пересматривают отношение к субтотальному облучению тела при таких радиочувствительных опухолях, как лимфомы, рак яичников, саркома Юинга [3]. Терапевтический эффект может быть сопоставим с химиотерапией при меньшей стоимости лечения, а современные технологи позволяют снизить токсичность. В 2015 г. Tanguturi et al. [4] опубликовали результаты опроса 38 экспертов Европы, Австралии и Америки относительно необходимости тотального облучения легких у пациентов с легочными метастазами саркомы Юинга по достижению полного рентгенологического ответа после химиотерапии и удаления первичной опухоли. 2/3 экспертов поддержали тотальное облучение легких у пациентов до 45 лет, а половина экспертов высказались за тотальное облучение легких у пациентов до 60 лет. NCCN включило в рекомендации 2 версии за 2017 г тотальное облучение легких при метастазах Саркомы Юинга после завершения ХТ или после удаления метастазов в дозе 15 Гр за 10 фракций для пациентов моложе 14 лет и в дозе 18 Гр за 12 фракций в возрастной группе старше 14 лет.
Прогрессирующему опухолевому процессу нередко сопутствуют боль, кровоточивость, компрессия и обструкция. ДЛТ позволяет получить симптоматический эффект при этих состояниях за счет уменьшения размеров опухоли, уменьшения сопутствующего воспаления и отека. Применение укрупненных фракций сокращает продолжительность лечения и ускоряет достижение эффекта в сравнении с режимом классического фракционирования при сопоставимой эффективности, что получило подтверждение в различных исследованиях. Falk et al. (2009) сообщают о результатах паллиативной ЛТ рака желудка с использованием различных режимом фракционирования: 8 Гр за 1 фракцию, 20-25 Гр за 4-5 фракций, 30 Гр за 10 фракций и 40 Гр за 20 фракций. При наличии боли и кровоточивости симптоматический эффект, независимо от режима облучения, был достигнут в 50-75% и сохранялся от 4 до 18 месяцев [5]. Опыт Челябинского областного клинического онкологического диспансера (ЧОКОД) свидетельствует о сопоставимом паллиативном эффекте и низкой токсичности ЛТ нерезектабельного рака желудка в режиме гипофракционирования с суммарной дозой 25 Гр за 5 фракций и ЛТ в режиме динамического фракционирования с суммарной дозой 34-38 Гр за 14-16 фракций. При этом боль была купирована в 82%, диспепсия — в 50%, уменьшение выраженности дисфа-гии отмечено в 100%.
Местно-распространенному раку легких сопутствует ряд тяжелых симптомов, требующих безотлагательного проведения ЛТ, обеспечивающей быстрое достижение эффекта. Клинический опыт опровергает сложившееся мнение об угрозе кровотечения и, в этой связи, наличии противопоказаний к ЛТ у пациентов, имеющих рак легких, осложненный кровохарканьем. Sundstr0m et al/[6] опубликовали в 2004 г. результаты исследования, в котором пациенты раком легких были рандомизированны
на получивших 17 Гр за 2 фракции, 42 Гр за 15 фракций и 50 Гр за 25 фракций. При наличии боли, кровохарканья, одышки и кашля симптоматический эффект и медиана продолжительности жизни были сопоставимы. Причем именно при боли и кровохарканье паллиативный эффект был наибольшим и достигался в 60-80% случаев.
Одним из тяжелых осложнений рака легких является синдром сдавления верхней полой вены (ССВПВ). ССВПВ тяжелой степени сопровождается резким нарастанием одышки в горизонтальном положении, что затрудняет проведение ЛТ. В ЧОКОД предложена оригинальная методика экстракорпорального кава-кавального шунтирования, позволяющая в течение нескольких часов снизить давление в системе верхней полой вены и приступить к облучению. ЛТ в режиме динамического фракционирования с подведением первых трех фракций по 4,0 Гр и последующих — по 2,0 Гр позволяет достигать симптоматический эффект быстрее и при меньшем значении суммарной дозы в сравнении с режимом традиционного фракционирования. Опухоль крупных бронхов может вызвать сужение их просвета с развитием ателектаза, проявляющегося одышкой и обструктивной пневмонией. Одним из методов быстрого восстановления проходимости бронхов служит эндобронхиальная брахитерапия (ЭББТ), которая может применяться в дополнении к дистанционному облучению или самостоятельно, если возможности ДЛТ исчерпаны. Следующим шагом в борьбе за эффект стало совмещение сеансов ЭББТ и фотодинамической терапии [7]. Так шаг за шагом современные технологии все больше внедряются в область паллиативного лечения для улучшения качества жизни онкологических больных. Накоплен опыт внутрипросветной БТ рака пищевода, позволяющей за 1-2 сеанса уменьшить выраженность дис-фагии и восстановить питание пациента.
Боль и, как следствие, ограничение подвижности — самые тяжкие и самые частые проявления костных метастазов. Ситуация усугубляется тем, что костное метастази-рование характерно для наиболее часто встречающихся рака легких, рака молочной и предстательной железы. Известно, что независимо от радиочувствительности первичной опухоли, ЛТ является наиболее эффективным методом лечения костных метастазов. Стремление ускорить достижение противоболевого эффекта послужило основанием для применения режимов гипофракциони-рования. Lutz et al. в 2011 г. [8] опубликовали результаты рандомизированного исследования, в котором у 775 пациентов с косными метастазами проводилась ЛТ с подведением одной фракции по 8,0 Гр или 10 фракций по 3,0 Гр или 4 фракций по 5,0 Гр. Противоболевой эффект был достигнут в 78% во всех исследуемых группах при сопоставимой токсичности. В 23% случаев после облучения в дозе 8,0 Гр потребовалось повторное облучение, которое оказалось не менее эффективным. За 20 лет проведено 9 рандомизированных исследований с участием более 4000 пациентов, подтвердивших эффективность однократного облучения в дозе 8 Гр.
При множественных метастазах в кости внимание специалистов вновь привлекла методика субтотального облучения тела. Poulter et al. в 1992 г. [9] опубликовали результаты рандомизированного исследования RTOG
82-06, включавшее 444 пациента с отдаленными метастазами. Дополнение локального облучения костных метастазов, сопровождавшихся болью, субтотальным облучением тела в дозе 8,0 Гр (с ограничением дозы на легкие 7 Гр при верхнем СТОТ) привело к увеличению медианы времени до прогрессии с 6,3 до 12,6 месяцев. Гематологическая токсичность 3-4 степени тяжести значимо чаще встречалась в группе СТОТ, но не превышала 5%, не было значимых различий в гастроинтестинальной токсичности.
Исследование II фазы, проведенное Berg et al., 2009 [10], позволило оценить токсичность и эффективность субтотального облучения тела в дозе 7,0 Гр на верхнюю половину туловища и 8,0 Гр — на нижнюю. Противоболевой эффект был получен в 78%, при этом в 9% случаев болевой синдром был купирован. Диарея, пульмонит и рвота не превышали 2 степени тяжести.
Дробление дозы СТОТ позволило снизить токсичность лечения. При этом эффективность фракционного облучения оказалась сопоставимой с однократным СТОТ. Международное агентство по ядерной энергии в 2001 г. опубликовало результаты рандомизированного исследования, показавшие сопоставимый эффект СТОТ с дозой 15 Гр за 5 фракций в течение 5 дней и 12 Гр за 4 фракции в течение 2 дней. Противоболевой эффект фракционного СТОТ был достигнут в 91%, причем в 46% эффект был полный [11].
В последние годы получила распространение системная радионуклидная терапия костных метастазов с использованием Стронция-89 хлорид и Самария-153 оксабифор. По данным различных авторов в 68-80% достигается противоболевой эффект продолжительностью от 3 до 18 месяцев. Несомненным преимуществом метода следует считать непродолжительность лечения, заключающегося в однократном введении препарата. Вместе с тем, РНТ явно уступает СТОТ, реализуемому на гамма-терапевтических аппаратах, по стоимости и доступности при сопоставимой эффективности. Приведенные данные свидетельствуют о СТОТ, как об эффективном методе лечения множественных костных метастазов, включая оккультные, достойной альтернативе системным методам лечения, включая радионуклидную терапию.
Несмотря на модернизацию радиотерапевтических отделений России, дистанционная гамма-терапия (ДГТ) остается надежной основой паллиативной лучевой терапии. ДГТ позволяет реализовать любые программы паллиативного облучения, включая локальное гипофракционное облучение укрупненными разовыми дозами и СТОТ, наиболее полно обеспечивая соответствие цены эффекту.
Продолжительность жизни онкологических больных с распространенным опухолевым процессом ограничена. Опыт двух крупных онкологических центров Англии (Sussex Cancer Centre, Royal Sussex County Hospital, Brighton, Department of Clinical Oncology, Addenbrooke's Hospital, Cambridge) свидетельствует о гибели после завершения паллиативного облучения в течение месяца около 10% пациентов и не менее 47% пациентов с общим статусом по шкале ECOG 3-4, еще 19% пациентов погибает в течение 42 дней [11, 12]. С учетом вышесказанного, очевиден приоритет интенсивных и непродолжительных схем лучевого лечения, обеспечивающих быстрый эффект, сохраняющийся в течение оставшейся жизни.
Основными принципами паллиативной лучевой терапии онкологических больных должны быть доступность технологий, эффективность и непродолжительность схем лечения. Идеальная модель организации паллиативного лечения предполагает проведение полного цикла диагностических и лечебных мероприятий в течение 1 дня. При согласованной работе всех специалистов, задействованных в этом процессе, пребывание пациента в лечебном учреждении может быть ограничено несколькими часами. В эти требования не укладываются современные технологии ДЛТ: 3-D конформная ЛТ, ЛТ с модуляцией интенсивности, радиохирургия, требующие времени для подготовки планов лечения, привлечения специалистов высокого класса, что неизбежно увеличивает и расходы. Высокая стоимость современных высокопрецизионных методов ЛТ не означает отказ от их применения с паллиативной целью, но свидетельствует о необходимости индивидуализации подходов к выбору оптимального для пациента метода лечения. Примером может служить новое направление в паллиативной онкологии, связанное с понятием олигометастатической болезни. Пациенты с распространенным опухолевым процессом весьма неоднородны по прогнозу в зависимости от целого ряда прогностических факторов. В частности, пациенты с ограниченным, не более 5, количеством отдаленных метастазов, локализованных в одном или двух органах при излеченной или контролируемой первичной опухоли, могут прожить много лет при условии противоопухолевого воздействия на визуализируемые опухолевые очаги. Reyes et al., 2015 [14] сообщают о 20-летней общей выживаемости 26-52% среди пациенток с олигометастазами рака молочной железы. Очевидно, что в этих случаях оправдана лучевая терапия по принципам и с применением технологий радикального лечения.
Таким образом, расширение и углубление наших представлении о течении опухолевого процесса, заставляет по-новому взглянуть на проблему паллиативной лучевой терапии. Простые, доступные и дешевые методики паллиативной гамма-терапии не уступают по эффекту высокопрецизионным и дорогостоящим методам облучения, если речь идет о необходимости быстрого облегчения тягостных симптомов в терминальной стадии заболевания. В то же время благодаря успехам современной противоопухолевой терапии появилась возможность превратить онкологическое заболевание на стадии генерализации в хронический процесс, поддерживаемый в течение более или менее продолжительного времени, в том числе за счет применения современных технологий лучевой терапии. Вопрос лишь в том, готово ли общество платить за столь длительное и дорогостоящее лечение. Сокращение бюджетного финансирования здравоохранения в 2017 г. в 2 раза свидетельствует об отрицательном ответе. В этой связи, сегодня перед радиотерапевтом стоит непростая задача выбора оптимального плана лечения с учетом физического и психологического состояния пациента, особенностей заболевания, прогноза, доступных технологии и в пределах ресурсов, предоставленных обществом, что может иметь определяющее значение.
Список литературы:
1. Sahgal A, Aoyama H, KocherM, et al. Phase 3 trials of stereotactic radiosurgery with or without whole-brain radiation therapy for 1 to 4 brain metastases: individual patient data meta-analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015; 91(4): 710-7.
2. National Comprehensive Cancer Network (NCCN).NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Central Nervous System Cancers Version 1.2016.
3. Whelan JS, Burcombe RJ, Janinis J, Baldelli AM, Cassoni AM. A systematic review of the role of pulmonary irradiation in the management of primary bone tumors. Ann Oncol. 2002 Jan; 13(1): 23-30.
4. Tanguturi SK, George S, Marcus KJ, Demetri GD, Baldini EH. Whole Lung Irradiation in Adults with Metastatic Ewing Sarcoma: Practice Patterns and Implications for Treatment. Sarcoma. 2015; 2015: 591698.
5. Kondoh C, Shitara K, Nomura M. Efficacy of palliative radiotherapy for gastric bleeding in patients with unresectable advanced gastric cancer: a retrospective cohort study. BMC Palliat Care. 2015;14:37.
6. Sundstr0m S, Bremnes R, Aaseb0 U, et al. Hypofractionated palliative radiotherapy (17 Gy per two fractions) in advanced non-small-cell lung carcinoma is comparable to standard fractionation for symptom control and survival: a national phase III trial. J Clin Oncol. 2004; 22: 801-10.
7. Weinberg BD, Allison RR, Sibata C, Parent T, Downie G. Results of combined photodynamic therapy (PDT) and high dose rate brachytherapy (HDR) in treatment of obstructive endobronchial non-smallcell lung cancer (NSCLC). Photodiagnosis Photodyn Ther. 2010 Mar; 7(1): 50-8.
8. Lutz S, Berk L, Chang E, et al. Palliative Radiotherapy for Bone Metastases: An ASTRO Evidence-Based Guideline. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Mar 15;79(4):965-76
9. Poulter CA, Cosmatos D, Rubin P, et al. A report of RTOG 8206: a phase III study of whether the addition of single dose hemibody irradiation to standard fractionated local field irradiation is more effective than local field irradiation alone in the treatment of symptomatic osseous metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992; 23(1): 207-14.
10. Berg R.S., Yilmaz M.K., H0yer M., et al. Half body irradiation of patients with multiple bone metastases: A phase II trial. Acta Oncol. 2009;48(4):556-61
11. Salazar OM, Sandhu T, da Motta NW, et al. Fractionated half-body irradiation (HBI) for the rapid palliation of widespread, symptomatic, metastatic bone disease: a randomized Phase III trial of the International Atomic Energy Agency (IAEA). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001 Jul 1; 50(3): 765-75.
12. Dennis K., Wong K., Zhang L. et al. Palliative Radiotherapy for Bone Metastases in the Last 3 Months of Life: Worthwhile or Futile? Clinical Oncology. 2011; 23: 709-15.
13. Treece SJ, Jephcott CR. Mortality following palliative radiotherapy - are we over-using fractionated treatments? Department of Clinical Oncology, Addenbrooke'sHospital, Cambridge. rcr. ac.uk>sites...files..,oncology/pdf/Treece_2012.pdf
14. Reyes DK, Pienta KJ. The biology and treatment of oligometastatic cancer. Oncotarget. 2015; 6(11): 8491-524.
