Метастазы в кости рака молочной железы: механизм развития, осложнения, современный взгляд на сочетание бисфосфонатов и лучевой терапии Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Перейти в содержание Вестника РНЦРР МЗ РФ N11.

Текущий раздел: Обзоры

Метастазы в кости рака молочной железы: механизм развития, осложнения, современный взгляд на сочетание бисфосфонатов и лучевой терапии.

Большакова С.А., ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздравсоцразвития РФ, г.Москва.

Адрес документа для ссылки: http://vestnik.mcrr.ru/vestnik/v11/papers/bolsh_v11.htm Статья опубликована 30 сентября 2011 года.

Идентификационный номер статьи в ФГУП НТЦ “ИНФОРМРЕГИСТР”:

Сведения об авторе:

Рабочий адрес:

117485, Москва, ул. Профсоюзная, 86, ФГУ «РНЦРР»

Большакова Светлана Алексеевна : врач - онколог РНЦРР, тел. +7(495)333-93-60, bolshakovasvetlana@rambler.ru

Резюме

В статье представлена информация относительно современного взгляда на проблемы метастазирования в кости рака молочной железы, лечения, в частности, на сочетанное использование различных режимов фракционирования лучевой терапии и препаратов из группы бисфосфонатов.

Ключевые слова: костные метастазы, рак молочной железы, режимы

фракционирования лучевой терапии, бисфосфонаты.

Bone metastases of breast cancer: mechanism of development, complications, new approaches in the treatment with combination of bisphosphonates and radiotherapy. Bolshakova S.A.

Federal State Establishment Russian Scientific Center of Roentgenoradiology (RSCRR) of Ministry of Health and Social Development of Russian Federation, Moscow

Summary

This review contains the modern view on the development of breast cancer bone metastases, treatment, especially on the problems of different palliative fractionated radiotherapy in combination with bisphosphonates.

Key words: bone metastases, breast cancer, different fractionated radiotherapy,

bisphosphonates.

Оглавление:

Введение

Современный взгляд на процессы костного метастазирования

• Сигнальные пути и факторы транскрипции

• Физические факторы

Бисфосфонаты и их роль в лечении костных метастазов Проблема ведения многокомпонентного болевого синдрома

Роль лучевой терапии в лечении болевого синдрома, возникшего на фоне костного метастазирования

Способы оценки эффективности лучевой терапии, качества жизни пациенток Рентгенологическая оценка костных метастазов, подвергшихся лучевой терапии, осложнения, возникающие на фоне метастатического поражения костей Дозы и режимы фракционирования лучевой терапии

Потенцирующий эффект комбинации лучевой терапии и системного введения

бисфосфонатов

Заключение

Список литературы

Введение

Рак молочной железы (РМЖ) является одной из ведущих причин онкологической смертности среди женщин. В случае диагностики заболевания на этапе регионарного метастазирования уровень 5-тилетней выживаемости составляет 83%, при наличии отдаленных метастазов он составляет 26% [1].

Костные метастазы довольно часто встречаются у пациентов с диссеминированной

формой РМЖ, бывают остеолитические, остеобластические и смешанные. Эти процессы

являются результатом разбалансировки между остеобластными медиаторами костной

формации и остеокластными медиаторами костной резорбции. При раке молочной железы

в 80% случаев выявляются остеолитические очаги [2], они характеризуются увеличением

активности остеокластов и ускорением деструктивных процессов [3], в 20% случаев

2

выявляются остеобластические и смешанные метастазы. Причиной остеобластического типа метастазирования является увеличение остеобластной активности по отношению к уровню резорбции костной ткани остеокластами, что способствует образованию патологической костной ткани. Как остеобластические, так и остеолитические костные метастазы могут вызывать ряд осложнений, таких как костные боли, патологические переломы, компрессионные переломы позвоночника со сдавлением спинного мозга, гиперкальциемию [4]. Такие патологические состояния ухудшают качество жизни и уменьшают ее продолжительность [3-6].

Перейти в оглавление статьи >>>

Современный взгляд на процессы костного метастазирования

Метастазирование в кости является многоступенчатым процессом Опухолевые клетки отделяются от первичной опухоли и путем локальной миграции внедряются в кровеносные сосуды. Находясь в кровотоке, они могут адгезироваться на поверхность кости, их взаимодействие с костным микроокружением способствует появлению клеточных циклов с опухолевым ростом и костной деструкцией [2,6]. Опухолевые клетки секретируют факторы, которые стимулируют деструкцию кости посредством воздействия на остеокласты, что способствует появлению более агрессивного опухолевого фенотипа. Перейти в оглавление статьи >>>

Сигнальные пути, факторы транскрипции

Опухолевые клетки и остеоциты могут высвобождаться посредством одних и тех же сигнальных путей и факторов транскрипции, способствующих их взаимодействию в области метастазов. Этот феномен получил название «остеомимикрии» части опухолевых клеток [7]. Например, метастатические клетки РМЖ экспрессируют костный сиалопротеин [8] под контролем Runx2 и MSX2 факторов транскрипции, которые также являются важными факторами регуляции функции остеобластов. Активность Runx2 как в опухолевых клетках, так и в остеобластах, стимулирует продукцию и высвобождение ангиогенных факторов матрикс металлопротеиназ (ММР) в микроокружение кости и надрегуляцию адгезии протеинов, что позволяет опухоли и клеткам кости связываться [9]. Гиперэкспрессия Runx2 опухолевыми клетками может также поддерживать индуцированный опухолью остеокластогенез. Гиперэкспрессия костных сиалопротеинов и секреция факторов транскрипции позволяет сосуществовать этим двум типам клеток и способствует росту метастатических очагов.

Считается, что костное микроокружение играет критическую роль в развитии дефектных циклов, путем изменения фенотипа опухолевых клеток и формирования высоко агрессивных метастатических очагов. Костный матрикс богат различными факторами роста, такими как трансформирующий фактор роста - в (ТОБ-Р), инсулиноподобные факторы роста I и II (1ОБ-1 и ЮБ-П), которые высвобождаются при остеолизисе и могут стимулировать пролиферацию костных и опухолевых клеток. Физические факторы в костном матриксе, включая низкий уровень оксигенации, кислотный pH и высокий внеклеточный уровень концентрации Са2+, обеспечивают создание условий, благоприятных для опухолевого роста. Гипоксия, ацидоз, высокий уровень Са2+, а также факторы роста ТОБ-Р, 1ОБ-1 и ЮБ-П способствуют в комбинации развитию дефектных циклов и появлению костных метастазов.

Как упоминалось выше, при разрушении кости остеокластами высвобождаются Са2+ и факторы роста. Первый рассматриваемый нами фактор роста - ТОБ-Р играет ведущую роль в развитии остеолитических метастазов. ТОБ-Р прикрепляется к гетеродимерным рецепторам и может активировать Бшаё-зависимый или Бшаё-независимый сигнальные пути посредством регулирования сигналов от внеклеточной сигнал-регулирующей киназы 1/2, р38 митоген-активированной протеинкиназы и е-1ип-КН2 терминальной киназы [10]. ТОБ-Р накапливается в костном матриксе при помощи остеобластов, высвобождается и активируется во время резорбции остеокластов [11]. Он регулирует развитие и ремоделирование костной ткани [12]. При распространенных формах рака часто не происходит блокады процессов роста фактором ТОБ-Р, он является медиатором процессов метастазирования, активизирует инвазию опухолевых клеток, увеличивает уровень ангиогенеза и подавляет иммунное окружение вокруг опухолевых клеток[13].

ТОБ-Р стимулирует рост костных метастазов путем индукции экспрессии протеолитического гена в опухолевых клетках и протеина, высвобождаемого паратиреоидным гормоном (РТНгР), что играет центральную роль. РТНгР экспрессия наблюдается в клеточных линиях при остеолитическом варианте костного метастазирования рака молочной железы и предстательной железы [14,15]. Повышение его экспрессии характерно для очагов костного метастазирования [16]. Среди факторов, высвобождаемых из кости во время процессов резорбции, только ТОБ-Р увеличивает продукцию РТНгР [14], что происходит через Бшаё-зависимый и Бшаё-независимый сигнальные пути [17].

РТНгР не является единственным фактором, регулируемым ТОБ-Р.

Циклооксигеназа-2 экспрессируется у 87% пациентов с костными метастазами [18]. ТОБ-Р

4

повышает экспрессию циклооксигеназы-2 в остеобластах, стромальных клетках костного мозга и опухолевых клетках РМЖ, в то время как блокада костной резорбции бисфосфонат резидронатом снижает стабильность циклооксигеназы-2 в кости [18]. Экспрессия циклооксигеназы-2 коррелирует с увеличением продукции интерлейкина-8. Интерлейкин-8 (ИЛ-8) индуцирует активность остеокластов [19] и может также активизировать интерлейкин-11 (ИЛ-11) [20]. ИЛ-11 воздействует на остеокласты посредством RANK (рецептор-активатор ядерного фактора каппа-В) лиганд [21] и путем регуляции ГМ-КСФ (гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора) [22]. Однако гиперэкспрессия ИЛ-11 не влияет на развитие костных метастазов в отсутствие других прометастатических факторов, таких как остеопонтин, фактора роста соединительной ткани и хемокин-рецептора 4 [23]. ИЛ-11, фактор роста соединительной ткани, хемокин-рецептор 4 и ММР-1 являются надрегуляторами генной структуры РМЖ, они ответственны за формирование остеолитических костных метастазов [23]. Остеопонтин - это белок, секретируемый остеобластами и вовлеченный в минерализацию костного матрикса [24]. Его экспрессия регулируется посредством Runx2 [25], уровень которого в клетках рака молочной железы возрастает при участии TGF-P [26]. Опухолевые клетки, являющиеся источником костных метастазов, часто секретируют протеазы ММР-9 и ММР-13 и катепсин-К [27]. Протеазы вовлечены в процессы костной резорбции [28], а катепсин-К необходим для нормального костного метаболизма.

Другие факторы роста - IGF-I и IGF-II являются наиболее часто встречаемыми и важными протеинами костной ткани [29]. Сигнальные IGF также важны для опухоли и ее метастазов, они стимулируют процессы трансформации и ангиогенеза, индуцируют пролиферацию клеток и их инвазию, являясь антиапоптотиками [30].

Перейти в оглавление статьи >>>

Физические факторы

Теперь перейдем к рассмотрению физических факторов, способствующих

созданию условий, благоприятных для роста костных метастазов. Так, например, гипоксия

регулирует продукцию веществ, способствующих пролиферации опухолевых клеток.

Солидные опухоли особенно быстро растут в условиях гипоксии, при этом сосуды

развиваются по типу патологической васкуляризации, уровень оксигенации клеток не

может отвечать метаболическим потребностям растущих тканей, что также способствует

поддержанию состояния гипоксии. Кость имеет гипоксичное микроокружение, способное

потенцировать рост опухолевых клеток, так как гипоксия регулирует в норме костный

гематопоэз и дифференциацию хондроцитов. У человека парциальное давление кислорода

5

(рО2) в костномозговом канале составляет 5% от уровня общего О2 [31]. Опухолевые клетки, способные развиваться в условиях гипоксии, могут расти в гипоксичном костном микроокружении и участвовать в порочном круге костного метастазирования.

Гипоксией индуцированный фактор - 1 (HIF-1) является медиатором гипоксичных сигналов [32]. Этот фактор транскрипции является гетеродимером форм HIF-1a и HIF-1ß. Регуляция экспрессии HIF-1 а происходит в ответ на уровень оксигенации, в то время как HIF-1ß экспрессируется постоянно. При нормальном уровне оксигенации оксиген-зависимые пролилгидроксилазы преобразуют HIF-1a в специфические остатки. На гидроксилированный HTF-1 а воздействует опухолевый супрессор Гиппель-Ландау (von Hippel-Landau) [33]. При низком уровне кислорода не происходит распада HIF-1a под воздействием пролилгидроксилаз, а образуются гетеродимеры с HIF-1ß. HIF-1 гетеродимер внедряется в ядро, где он соединяется с ДНК, являясь медиатором процессов транскрипции генов, контролирующих состояние гипоксии.

Гиперэксипрессия HIF-1a наблюдается, как правило, при диссеминированных стадиях заболевания [34]. Предполагается, что повышение уровня HIF-1a ассоциируется с более агрессивным, склонным к метастазированию, опухолевым фенотипом. HIF-1a увеличивает уровень транскрипции факторов, ускоряющих патологические циклы развития костного метастазирования. МЕТ является рецептором тирозинкиназы, который связывается с фактором роста гепатоцитов, его гиперэкспрессия при распространенной форме РМЖ ассоциируется с процессами инвазии и метастазирования. Медиатором МЕТ экспрессии выступает HIF-1a в состоянии гипоксии. При совместной гиперэкспрессии HIF-1 а. и МЕТ в образцах первичной опухоли пациентов с РМЖ, которым выполнена модифицированная радикальная мастэктомия, выявлена корреляция с метастазированием и снижением 10-тилетней безрецидивной выживаемости [35]. HIF-1 также участвует в регуляции процессов экспрессии других факторов, таких как адреномедулин, хемоксин-рецептор 4, фактор роста соединительной ткани, чья роль в канцерогенезе и опухолевом метастазировании доказана [23,36-38].

При нормальном уровне О2, стабилизация HIF-1a регулируется рядом факторов роста, таких как IGF, фактором роста фибробластов, эпидермальным фактором роста (EGF) и фактором-a некроза опухоли. Гиперэкспрессия этих факторов опухолевыми клетками ассоциируется с ускорением пролиферации и распространением опухолевых клеток. Гипоксия и сигнальные пути факторов роста могут взаимодействовать синергично и способствовать развитию патологического цикла костного метастазирования.

В нескольких исследованиях были показаны «перекресты» между гипоксией и

сигнальными путями факторов роста. Например, TGF-ß усиливает гипоксические сигналы

6

путем селективной блокады пролилгидроксилазы 2 и уменьшает HIF-1a деградацию [39]. Как упоминалось выше, TGF-P является важным фактором в развитии остеолитических костных метастазов. Имеющиеся данные указывают на то, что TGF-P потенцирует сигналы HIF-1 в гипоксичном микроокружении кости.

Как регулятор опухолевой прогрессии и метастазирования, сигнальный путь гипоксии является важной химиотерапевтической мишенью. Блокада этого пути может способствовать предотвращению резистентности к ХТ и ЛТ, медиатором которой является HTF. Сейчас в разработке находятся несколько молекул-ингибиторов сигнального пути гипоксии. Одним из таких ингибиторов является 2-метоксиэстрадиол, один из метаболитов эстрогена и микротубулярный деполимеризирующий агент с антиангиогенными и противоопухолевыми свойствами [40]. 2-метоксиэстрадиол снижает уровень HIF-1a и экспрессию мРНК васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGF) in vitro и, таким образом, индуцируется апоптоз опухолевых клеток [41,42]. В I и II фазах исследований изучается 2-метоксиэстрадиол в лечении ряда опухолевых заболеваний, планируется исследование его более мощных аналогов, усиливающих антиангиогенный и противоопухолевые эффекты [43]. Другие молекулы антигипоксических препаратов, включая ингибиторы топоизомеразы I и II, такие как GL331, а также ингибиторы фосфатидилиностинол-3-киназы, такие как LY294002 могут ингибировать генную транскрипцию посредством HIF [44]. Так как метаболический путь HIF-1 перекрещивается со многими сигнальными путями, то блокады только сигнала гипоксии может быть недостаточно для остановки роста и распространения опухоли [45]. Однако эти маленькие молекулярные ингибиторы могут быть эффективны в комбинации с другими препаратами для разрыва порочного круга метастазирования.

Следующим физическим фактором, потенцирующим развитие костного

метастазирования, является ацидоз костного микроокружения. Уровень внеклеточного рН

в кости имеет большое влияние на функцию остеокластов и остеобластов. В результате

внеклеточной ацидификации происходит усиление процессов остеокластной резорбции,

при этом максимальная стимуляция остеокластов происходит при уровне рН<6,9 [46].

Процессы минерализации и формирования кости значительно замедляются в кислой среде

[47]. Высвобождение щелочных костных минералов из костей влияет как на остеокласты,

так и на остеобласты и является компенсаторной реакцией на ацидоз. Опухолевые

метастазы в первую очередь локализуются в костях в местах наибольшего ацидоза [46].

Происходит повышение уровня гликолиза и продукции молочной кислоты в результате

пролиферации опухолевых клеток и снижения буферной способности интерстициальной

жидкости [48]. Имеется гипотеза о том, что индуцированная кислотой опухолевая инвазия

7

меняет метаболизм глюкозы в опухолевых клетках, что способствует стимуляции процессов их пролиферации, в результате чего образуется более инвазивный опухолевый фенотип [49]. Ацидоз изменяет поверхностное клеточное взаимодействие между опухолью и нормальными тканями, индуцируя апоптоз в близлежащих нормальных клетках, и облегчает процессы экстрацеллюлярной деградации матрикса путем высвобождения протеолитических ферментов. В отличие от нормальных клеток, опухолевые клетки имеют компенсаторный механизм, который способствует индукции пролиферации и процессов метастазирования даже при низком уровне внеклеточного рН, они становятся нечувствительны к апоптозу, индуцированному кислой средой.

Гипоксия в дальнейшем вызывает развитие ацидоза в опухолевых клетках опосредованно через ШБ-гиперэкспрессию гликолитических энзимов и повышает продукцию молочной кислоты [50]. Гипоксия и рН совместно регулируют механизмы контроля продолжительности жизни и пролиферацию опухолевых клеток.

Опухолевый ацидоз способствует высвобождению и активации протеинов, таких как катепсины В, Б, и Ь и ММРб, которые снижают степень дифференцировки внеклеточного матрикса и облегчают процессы метастазирования [49]. Катепсин В относится к группе цистеиновых протеаз, экспрессируемых опухолевыми клетками, которые активизируются в кислой среде и могут участвовать в порочном круге костного метастазирования [51]. Следует отметить, что костные метастазы экспрессируют в большом количестве активированный катепсин В. Предполагается, что протеазная активность изменяется при взаимодействии опухолевых клеток и костного микроокружения [52].

Ацидоз, вызванный гипоксией, также активирует некоторые стрессовые сигнальные каскады в опухолевых клетках, включая ядерный фактор-кВ, и активирует патологический сигнальный путь протеина-1, который попеременно регулирует транскрипцию прометастатических факторов, таких как ИЛ-8, цитокинов, важных для подвижности клеток, пролиферации и ангиогенеза [53]. Экспрессия ИЛ-8 индуцируется при помощи длительной гипоксии, при этом снижается внутриклеточный рН в опухолевых клетках [54]. Его гиперэкспрессия коррелирует с уменьшением степени дифференцировки опухоли и увеличением уровня метастазирования при многих злокачественных опухолях, в том числе и РМЖ.

Гипоксия и ацидоз совместно ассоциированы со степенью резистентности раковых

клеток к облучению и химиотерапии. Внеклеточная кислотность влияет на резистентность

к химиотерапии через рН градиент, что предотвращает внутриклеточную аккумуляцию

еженедельно назначаемых препаратов, таких как адриамицин [50]. Опухолевый ацидоз

8

является прямым следствием длительной гипоксии. Таким образом, терапевтические подходы, которые воздействуют на гипоксию, могут способствовать коррекции рН в опухолевых клетках, делая их более восприимчивыми к определенным видам ЛТ и ХТ.

Следующим физическим фактором, воздействующим на процессы костного метастазирования, является кальций, высвобождаемый из костного матрикса. Кальций вовлекается в порочный круг метастазирования при помощи нескольких механизмов. Он является изначально неорганическим компонентом костного матрикса и в костном микроокружении, уровень его поддерживается в узких физиологических границах (1,1-1,3 ммоль/л) [55]. Активная резорбция кости остеокластами вызывает повышение уровня внеклеточного кальция (Са2) от 8 до 40 нмоль/л [56]. Воздействие Са2+ осуществляется опосредованно через кальциево-специфичные рецепторы (СаБЯ), О-протеин парные рецепторы, которые в присутствии высокого уровня Са2+ блокируют АМР и активируют фосфолипазу С [57]. СаБЯ экспрессируется в нормальных тканях; его гиперэкспрессия отмечена при нескольких типах опухолей, в том числе и РМЖ [58,59]. СаБЯ регулирует секрецию РТНгР, чья роль в развитии остеолитических костных метастазов обсуждалась раннее [58]. В нормальном эпителии молочной железы СаБЯ отвечает на низкий уровень Са2+ путем повышения концентрации РТНгР, который активирует костную резорбцию и

высвобождает кальций костного матрикса. Продукция РТНгР из этих клеток снижается

2+

при высоком уровне Са или агонистов СаБЯ [60]. В отличие от нормальных маммальных эпителиальных клеток, раковые клетки молочной железы секретируют повышенный уровень РТНгР в ответ на действие известных агонистов СаБЯ: высокий уровень Са2+, спермина и неомицина [58]. Клинически гиперэкспрессия цитоплазматического СаБЯ в образцах опухоли молочной железы коррелирует с появлением костных метастазов, также с развитием висцеральных метастазов. Предполагается, что СаБЯ может быть хорошим потенциальным маркером, предсказывающим появление костных метастазов [61]. Действие препаратов из групп кальцимиметиков и/или кальцилитиков осуществляется опосредованно через СаБЯ. Возможно их использование для предотвращения кальциевой активации СаБЯ и высвобождения РТНгР опухолевыми клетками, что может прервать порочный круг костного метастазирования.

Взаимодействие между опухолевыми клетками и костным микроокружением

возникает в результате сочетания множества факторов и сигнальных путей. Костное

микроокружение состоит из ряда физических факторов, таких как гипоксия, ацидоз и

внеклеточный кальций и факторов роста, таких как ТОБ-Р, которые вовлечены в

порочный круг. Эти факторы активируют сигнальные пути в опухолевых клетках,

способствуя появлению более агрессивного опухолевого фенотипа. Понимание

9

взаимодействия между опухолью и костью может помочь в определении потенциальной мишени для химиотерапии, для остановки роста опухоли и костного метастазирования. Перейти в оглавление статьи >>>

Бисфосфонаты и их роль в лечении костных метастазов

Бисфосфонаты широко используются в клинике для лечения состояний, связанных с резорбцией костной ткани. Впервые о них заговорили в конце 60-х годов, и с тех пор они успешно применяются в клинике уже более трех десятилетий, однако только недавно мы поняли клеточный и молекулярный механизмы их действия. Большинство бисфосфонатов, используемых в клинике, содержат гидроксильную группу в качестве одной из дополнительных цепей, которая отвечает за сродство к катионам Са2+, что повышает тропность препарата к костной ткани. Вторая дополнительная цепь у бисфосфонатов различается, она отвечает за антирезорбтивный потенциал препарата. Препараты первого поколения характеризовались дополнительными цепями простой химической структуры (клодронат, этидронат). При добавлении одной аминогруппы (памидронат, аледронат) отмечено увеличение антирезорбтивного потенциала по сравнению с этидронатом. Добавление метильной и пентильной групп к аминогруппе аледроната характерно для ибандроната, что еще больше увеличивает антирезорбтивный потенциал препарата. Последнее поколение бисфосфонатов содержит нитрогенную кольцевую структуру, что еще значительнее усиливает его свойства ингибировать костную резорбцию (рисунок 1). На сегодняшний день это поколение бисфосфонатов считается наиболее эффективным (ризедронат, золедронат и минодронат) [62].

Простые бисфосфонаты

О

^1 и-ОН Н-.Г

О

11 ^ОН

о о о

Медроиат К.юдронат Эщцдропащ

Нитроген-содержащие бисфосфонаты.

О

Тилудрфпат

Рисунок 1. Химическая структура бифосфонатов.

Пероральная биодоступность бисфосфонатов невелика из-за низких липофильных свойств и составляет 1% - 10%. Абсорбция начинается в тонкой кишке через процессы пассивной диффузии, уровень абсорбции уменьшается, когда препарат принимается с едой, напитками (кофе, чай, апельсиновый сок) или в присутствии Са2+ [63]. В качестве альтернативы бисфосфонаты назначают в виде в/в медленной инфузии. Период полувыведения бисфосфонатов составляет 0,5-2 часа.

Высокое сродство бисфосфонатов к костной ткани, богатой Са2+ обеспечивает их абсорбцию и удержание в костях до тех пор, пока не произойдет их высвобождение при помощи процессов остеокластной резорбции. Они могут индуцировать апоптоз остеокластов, что было продемонстрировано в исследованиях in vivo и in vitro [64]. Дополнительно следует отметить, что бисфосфонаты индуцируют ультраструктурные изменения в остеокластах, например, уменьшение или полную потерю гофрированной каймы [65-67]. Этот процесс ассоциируется с разрушением цитоскелета и потерей F-актиновых колец [67,68]. Гофрированная кайма и F-актиновые кольца являются высокоспециализированными структурами в остеокластах, они считаются неотъемлемой частью процесса костной резорбции. Этот феномен был открыт Miller с соавторами много лет назад [66,69]. Лечение бисфосфонатами получило название «парадоксального», оно ассоциируется с увеличением количества и размеров остеокластов [70]. Нитрогенсодержащие бисфосфонаты ингибируют внутриклеточный энзим фарнисил-пирофосфат синтазу (FPP) [71-73]. FPP синтаза является метаболическим ферментом в мевалонатном метаболическом пути. Недавние исследования позволили нам детально понять, как N-

бисфосфонаты блокируют ферменты и объяснить различия в степени блокады FPP-синтазы у разных N-бисфосфонатов, используемых в клинике [74,75].

Бисфосфонаты широко используются в лечении пациентов с метастазами в кости. В 12 исследованиях у пациенток с РМЖ и клиническими проявлениями метастатического поражения костей, медиана снижения уровня костных осложнений в группе, где применялись бисфосфонаты по сравнению с группой плацебо составила 29% (разброс 14%-48%) [76]. Основываясь на результатах двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у пациентов с остеолитическими костными метастазами РМЖ, которым проведено химиогормональное лечение, FDA (Food and Drug Administration - Американский комитет по пищевым продуктам и лекарственным средствам) разрешил внутривенное введение памидроната для предотвращения костных осложнений [77,78]. При этом было получено достоверное увеличение времени до появления первых костных осложнений и снижение общего уровня костных осложнений в промежутке до 2-х лет (таблица 1) [77-80]. В другом плацебо-контролируемом исследовании у пациенток с РМЖ и хотя бы одним остеолитическим очагом золендроновая кислота достоверно снижала риск развития костных осложнений до 39% (р=0,027), снижалось количество пациентов с костными осложнениями за год до 20% (29,8% против 49,6%, р=0,003) [81]. Только в одном исследовании проведено прямое сравнение золендроновой кислоты и памидроната (таблица 1) [82,83]. В этом большом рандомизированном исследовании 3 фазы были продемонстрированы эквивалентные результаты снижения количества костных осложнений при применении золендроновой кислоты и памидроната у пациентов с РМЖ и множественной миеломой. Общее количество костных осложнений было сравнимо в двух группах. Исключение составляла опухолевая гиперкальциемия [83]. Медиана времени до развития первого костного осложнения была схожа у пациентов, получавших золедронат и памидронат, однако у пациентов с РМЖ, получавших гормонотерапию на фоне внутривенного введения золендроновой кислоты 4мг значительно удлинялся промежуток до первого костного осложнения (415 против 370 дней; р=0,047). Эффективность таблетированной и инъекционной формы ибандроната изучалась у пациентов с костными метастазами РМЖ, при сравнении с плацебо обе формы ибандроната (6мг в/в и 50мг р/о) достоверно снижали количество пациентов с костными осложнениями и увеличивали время до появления первого костного осложнения (таблица 1) [86,87]. Однако прямого сравнения

золендроновой кислоты и памидроната не проводилось ни с одним из этих препаратов.

По стандартам лечения, принятым на ASCO (Американском обществе клинической

онкологии), рекомендовано в/в введение памидроната в дозе 90мг или золендроновой

12

кислоты в дозе 4мг каждые 3-4 недели пациентам с рентгенологическими признаками костной деструкции; данных для предпочтительного использования одного бисфосфоната перед другим недостаточно [88]. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) также рекомендовали золендроновую кислоту или памидронат для лечения костных метастазов РМЖ [89]. Однако в рекомендациях NCCN отмечено преимущество золендроновой кислоты перед памидронатом в лечении остеолитических костных метастазов.

Не было достигнуто единого мнения о продолжительности лечения бисфосфонатами. В большинстве исследований пациентов лечили не более 2-х лет. На ASCO попытались прояснить этот вопрос - для пациентов с метастатической формой РМЖ было рекомендовано продолжать лечение бисфосфонатами до выявления прогрессирования и ухудшения общего самочувствия больного, даже при выявлении костных осложнений [88]. Никаких данных о необходимости прекращения терапии бисфосфонатами после развития костных осложнений не существует.

Лечение бисфосфонатами не влияет на выживаемость больных с диссеминированной формой заболевания [76, 90,92,93], однако при лечении

бисфосфонатами в адъювантном режиме в некоторых исследованиях отмечено снижение уровня костного метастазирования и/или значимое увеличение выживаемости, что дало основание предположить, что бисфосфонаты обладают противоопухолевым эффектом [93,45].

По данным некоторых исследований выявлено, что при комбинации бисфосфонатов с цитостатиками может быть получен синергичный эффект. Комбинация золедроната с паклитакселом может вызвать синергичное увеличение уровня апоптоза при раке молочной железы in vitro [95]. При комбинации ибандроната с таксанами выявлен дополнительный эффект предотвращения адгезии опухолевых клеток к костной ткани при РМЖ [96]. Интересно, что в ряде случаев противоопухолевый эффект in vivo зависит от последовательности введения, например, максимальный эффект при назначении доксорубицина достигается через 24 часа после введения золедроната [97], что согласуется с более ранними наблюдениями in vitro [98]. В большинстве случаев механизм лекарственного взаимодействия остается неясен. Однако имеющиеся данные позволяют предположить, что комбинация бисфосфонатов с цитостатиками может способствовать уменьшению количества вводимого бисфосфоната..

Таб. 1. Эффективность бисфосфонатов у пациенток с костными метастазами РМЖ.

Исследование Препараты Первичная цель Результаты

Rosen et al 2001 [82] (п=1643) Rosen et al [83] (n=1648) Золедронат 4мг или 8мг каждые 3-4 нед. Памидронат 90мг в/в каждые 3-4 нед. (в течение 24 месяцев) Оценить уровень костных осложнений через 13 мес. и 25 мес. 13 мес: кол-во пациентов с костными осложнениями в 2 группах схожа; кол-во пациентов с ЛТ ниже в группе ЗОЛ. 4мг (15% ув20%,р=0,031) 25 мес: Кол-во пациентов с ЛТ ниже в группе ЗОЛ. 4мг (19%уб24%, р=0,037); ЗОЛ. 4мг снижает риск развития костных осложнений на 16% по сравнению с ПАМ

Rosen et al 2004 [84] (n=1130) Золедронат 4мг или 8 мг каждые 3-4 нед. Памидронат 90мг каждые 3-4 нед. (12 месяцев) Оценка костных осложнений через 13 месяцев. Среди всех пациентов пропорция костных осложнений >1 (ЗОЛ 43% уб ПАМ 45%); При остеолитич. очагах ЗОЛ 4мг снижает уровень костных осложнений >1 (48% уб 58%, р=0,058) и достоверно увеличивается время до первого костного осложненя (р=0,013)

Kohno et al 2005 [81] (n=228) Золедронат 4 мг каждые 4 нед. против плацебо (1 год) Кол-во костных осложнений. Кол-во костных осложнений в год 0,63 в группе ЗОЛ и 1,10 - в ПАМ (р=0,016). ЗОЛ уменьшает уровень костных осложнений на 20% (р=0,003) и увеличивает время до первого осложнения (р=0,007)

Carteni et al 200б Золедронат 4мг Кол-во В 30% случаев выявлено >1

[85](п=312) каждые 3-4 нед. (12 введений) костных осложнений, время до появления первого, уровень осложнений. костного осложнения (в 22% - 1 костное осложнение); Медиана времени до появления первого костного осложнения еще не достигнута; Средний уровень осложнений (до 52 недель) составил 0,9±3,8.

Ыр1;оп й а1 2000 [80] (п=751) Памидронат 90мг каждые 3-4 нед. (6096 недель) против плацебо Уровень осложнений Уровень костных осложнений достоверно ниже в группе ПАМ (53% уб 68%, р<0,001); ПАМ достоверно увеличивает время до появления костных осложнений (12,7 у б 7 мес, р=0,001)

Боёу е1 а1 2004 (п=564) Ибандронат 20мг или 50иг р/оБ ежедневно до 96 нед. или плацебо Уровень костных осложнений ИБА 50мг достоверно снижает уровень костных осложнений для всех впервые возникших событий.

Боёу е1 а1 2003 (п=466) Ибандронат 2мг или 6 мг в/в каждые 3-4 нед. (60-96 нед) или плацебо Уровень костных осложнений ИБА 6мг достоверно снижает уровень костных осложнений для всех новых событий (р=0,004); ИБА 6мг достоверно снижает кол-во новых осложнений (р=0,032) и увеличивает время до первого осложнения (р=0,018)

Профиль переносимости бисфосфонатов благоприятный, побочные проявления довольно легкие. Возможно, это связано с их тропностью только к костной ткани, что позволяет им довольно быстро покинуть кровеносную систему. Было отмечено, что токсичность проявляется в случаях введения препаратов в дозах больше тех, которые

необходимы для блокады костной резорбции или в том случае, если инфузия препарата осуществляется слишком быстро. Недавно некроз нижней челюсти стал считаться потенциальным осложнением, особенно при длительном назначении бисфосфонатов [99]. Это состояние довольно часто сочетается с плохой гигиеной полости рта, а также может быть вызвано стоматологическими манипуляциями. Этиология этого осложнения еще не изучена. Пациенты с некрозом нижней челюсти, как правило, получают глюкокортикоиды, химиотерапию, что, по всей видимости, создает потенциальный патогенетический механизм.

Внутривенное назначение нитроген-содержащих бисфосфонатов может

сопровождаться развитием гриппоподобного синдрома, который рутинно регистрируется у 1/3 больных, получающих нитроген-содержащие бисфосфонаты в первый раз [100,101]. Эти симптомы появляются в результате активации и пролиферации у5-Т-клеток [101] и высвобождения противовоспалительных цитокинов, таких как Т№-а и №N-7 [101-103]. Как правило, эта реакция купируется в течение 1-2 дней.

Таким образом, у пациентов с костными метастазами бисфосфонаты стали стандартом лечения для предотвращения или отдаления момента развития костных осложнений. Несмотря на высокую эффективность предотвращения костных осложнений, ассоциированных с онкологическими опухолями, несколько аспектов, связанных с использованием бисфосфонатов остаются нерешенными. Продолжаются исследования:

• направленные на определение оптимальной продолжительности терапии бисфосфонатами,

• изучающие полезность использования костного маркера, предсказывающего ответ на лечение бисфосфонатами,

• освещающие различные аспекты развития токсичности, такие как появление остеонекроза верхней челюсти,

• посвященные вопросу изучения времени начала терапии бисфосфонатами.

Перейти в оглавление статьи >>>

Проблема ведения многокомпонентного болевого синдрома

Онкологические костные боли, как правило, возникают при прогрессировании основного заболевания и состоят из фоновой боли и болей, возникающих во время движения. Фоновые боли часто являются первым симптомом метастатического поражения костей, они начинаются в виде тупых постоянных болей, интенсивность которых постепенно увеличивается. Они обычно локализуются в специфических местах и

возникают по ночам или в местах наибольшей весовой нагрузки. Фоновые боли могут быть слабыми в покое, усиливаются при движении и в определенных положениях, например, в положении стоя, при ходьбе, сидя или при давлении на область поражения.

Проблема ведения многокомпонентного болевого синдрома подняла вопрос биологического источника болевого синдрома. Резорбция костной ткани, благодаря увеличению остеокластной активности, ведет к уменьшению костной плотности и нарушению костной архитектоники либо в определенном месте, либо в скелете в целом. Плотность миелинезированных и немиелизированных афферентных нервных волокон выше в надкостнице, для нее характерен низкий болевой порог. Микропереломы могут возникать в костных балках, что приводит к костной деформации. Натяжение надкостницы на фоне опухолевого роста, механическое давление на ослабленную кость, ущемление нерва опухолью или напрямую разрушенной костью с последующим коллапсом - это наиболее часто встречающиеся механизмы развития болевого синдрома [104]. Простогландины играют важную роль в появлении остеолитических и остеобластических изменений при метастазах в кости. Высвобождение болевых веществ из поврежденных клеточных мембран, возможно, имеет значение для наблюдения, что боль, вызываемая опухолью часто несоразмерна размеру или степени костного поражения. Экспериментальные модели развития метастатической костной боли прояснили ее этиологию.

К клиническим последствиям костного метастазирования относят понижение нейронного порога и формирование общей гиперчувствительности спинного мозга с усилением ответа на механическую стимуляцию в дополнение к продолжающейся спонтанной активности, ассоциирующейся с плохой чувствительностью к опиоидным анальгетикам. С патофизиологической точки зрения, костные боли, вызываемые движением, соответствуют механической аллодинии (боль, индуцируемая неболевым раздражителем, в данном случае движением), что означает наличие гиперчувствительности, при которой требуются большие дозы опиоидов, чем при базальных болях. Таким образом, механизм костных болей стойко ассоциируется со статусом повышенной возбудимости нейронов, где необходимы более высокие дозы опиоидов.

Мультидисциплинарный подход необходим для лечения костного болевого

синдрома. Помимо проведения адекватного обезболивания, химиотерапии,

гормонотерапии, введения бисфосфонатов, достаточно широко используется лучевая

терапия, которая обеспечивает адекватный симптоматический эффект при локальном

болевом синдроме. Имеются данные о том, что ЛТ может иметь более высокий уровень

17

эффективности [105], оптимальные результаты могут быть получены при комбинации ЛТ и бисфосфонатов. Лучевая терапия воздействует на болевой очаг местно, в то время как бисфосфонаты имеют более глобальное профилактическое значение в целом на костные осложнения [106].

Перейти в оглавление статьи >>>

Роль лучевой терапии в лечении болевого синдрома, возникшего на фоне костного метастазирования

ЛТ считается наиболее эффективным нехирургическим методом лечения онкологических больных. Её роль при метастатическом поражении костей заключается в использовании наружного облучения и/или введении радиоизотопных препаратов. Основными показаниями к проведению ЛТ при костных метастазах являются: неосложненные костные боли; костные боли неврогенного характера; патологические переломы; компрессия спинного мозга.

Перейти в оглавление статьи >>>

Способы оценки эффективности лучевой терапии, качества жизни пациенток

Измерение уровня ответа после ЛТ метастатических костных очагов является предметом для больших дискуссий. В больших рандомизированных исследованиях использовались различные шкалы измерения болевого синдрома и оценки функциональной активности, при этом полученный уровень эффективности был приблизительно одинаковым, сравнения между и даже внутри исследования указывают на вариабельность оценки ответа. Примером могут служить данные датского многоцентрового исследования, сравнивающего два режима фракционирования при облучении метастазов в кости [107].

В результате международная группа по выработке консенсуса опубликовала нормативы оценки болевого синдрома при метастатических костных болях [108]. По этим рекомендациям, боль должна быть оценена по порядковой болевой шкале в пределах от 0 до 10 баллов, где учитывается наибольший и средний болевой синдром в предшествующие 3 дня в месте планируемого облучения. Также необходимо учитывать прием анальгетиков. Частичная ремиссия (ЧР) определяется как уменьшение болевого синдрома на >2 балла без увеличения уровня употребления анальгетиков. Стабилизация -это уменьшение употребления анальгетиков > 25%. Полная ремиссия (ПР) - это 0 баллов по болевой шкале с таким же или меньшим количеством принимаемых анальгетиков.

В последующих работах изучалось оптимальное время для определения ответа после паллиативной ЛТ. В проспективном исследовании (п=199) с использованием детальной болевой шкалы в течение первого месяца после лучевой терапии общий эффект (ОЭ) составил 58%, в течение 3-х месяцев - 67% [109]. Однако количество наблюдаемых пациентов за этот период уменьшилось со 134 в 1 месяц до 101 - во второй и 79 - в третий месяц. Таким образом, посчитали, что определение ОЭ должно происходить в первые 2 месяца после окончания ЛТ.

Функциональный статус и качество жизни являются важными целями исследования. В ранних работах эта информация извлекалась из простых коротких опросников [107], в более поздних исследованиях уже использовались большие комплексные функциональные опросники [110]. До недавнего времени стандарт определения качества жизни БОЯТС QLQ-C30, широко используемый в клинических исследованиях, не имел элемента оценки костной боли. В настоящее время эта ситуация была скорректирована публикацией опросника по оценке качества жизни БОЯТС QLQ-БМ22 для пациентов с костными метастазами, где уже включена оценка интенсивности болевого синдрома, а также функциональная шкала, относящаяся к физическим нарушениям и психологическим аспектам [111]. Возможно, это поможет сформировать стандарт оценки костного болевого синдрома, позволяющего единообразить полученные результаты.

Механизм уменьшения болей после облучения костных метастазов остается неясным. При поверхностном рассмотрении вопроса можно подумать, что это связано с уменьшением опухолевой массы, однако эта версия не подтверждена опубликованными данными. В частности не существует признаков четкой дозозависимости, и нет взаимосвязи между уровнем ответа и известными параметрами радиочувствительности. Известно, что у многих пациентов ответ наступает довольно быстро, за это время размер опухолевой массы не успевает уменьшиться. Следует вспомнить о том, что даже небольшие дозы облучения в 2-4Гр могут способствовать появлению летальных повреждений 50-80% клеточной популяции [112]. Эти клетки больше не высвобождают гуморальные медиаторы боли или другие цитокины, необходимые для активизации остеокластов. Таким образом, важным компонентом влияния облучения на кость, возможно, связано с его воздействием на нормальный костный гомеостаз и, в особенности, на активность остеокластов. Активность остеокластов важна для поддержания дальнейшего развития костных метастазов, а биохимическая блокада остеокластов при помощи бисфосфонатов способствует уменьшению уровня костных

осложнений, включая болевой синдром [113].

19

Перейти в оглавление статьи >>>

Рентгенологическая оценка костных метастазов, подвергшихся облучению; осложнения, возникающие на фоне метастатического поражения костей

Одним из неблагоприятных осложнений метастатического поражения костей является появление патологических переломов. В этом случае при наличии возможностей необходимо прибегать к хирургической коррекции. Результаты лечения патологических переломов при проведении лучевой терапии лимитированы. В прошлом имелись противоречивые мнения по этому вопросу с учетом экспериментальных данных, предполагающих, что ЛТ не способствует восстановлению патологического перелома [114]. Однако существуют клинические данные, демонстрирующие признаки реминерализации и рекальцификации после ЛТ при рентгенологическом обследовании, появляющиеся в течение 3-6 месяцев после облучения [115]. По результатам ретроспективного анализа уменьшение болей при наличии патологического перелома после облучения отмечено в 67% случаев, при этом уровень стабилизации болевого синдрома составил 55%, а рекальцификации - 33% [116].

Так Harada с соавт. [117] проведено исследование, изучающее результаты облучения пациентов с метастатическим поражением бедренной кости, которая является частым местом метастазирования. В клинической практике не всем пациентам при наличии угрозы патологического перелома можно выполнить хирургический этап лечения из-за наличия висцеральных метастазов, множественного поражения костей или из-за плохого физикального статуса больного. В этой ситуации при помощи ЛТ можно добиться рекальцификации метастатического очага и уменьшения болевого синдрома. Это исследование, в которое вошли 73 пациента с 84 метастатическими очагами, было выполнено в Онкологическом центре Шизуока (Shizuoka Cancer Center Hospital). У 66 больных отмечено наличие 77 метастатических очагов с болевым синдромом, у 7-ми пациентов болей не было. Проводилась дополнительная системная терапия, включающая в себя ХТ, ГТ и введение бисфосфонатов, медиана наблюдения составила 5 месяцев (1-28 месяцев). Ретроспективно были проанализированы эффективность лечения, появление угрозы перелома и патологические переломы после ЛТ, изменение болевого синдрома и выживаемость этих больных.

В этом исследовании были использованы критерии оценки, представленные в

таблице 2, они основываются на наличии признаков рекальцификации, на структурных

начальных изменениях на рентгенограммах, указывающих на процессы костного

ремоделирования. Система рентгенологических критериев ответа Mirels с соавторами

20

[118] использовалась для оценки состояния угрожающих патологических переломов (таблица 3). По этой системе, оценка в 8-9 баллов ставится при наличии угрозы патологического перелома. Среди 84 оцененных очагов, в 43 случаях была поставлена оценка > 8 баллов, что было расценено как угрожающий патологический перелом.

Таб. 2. Рентгенологические критерии ответа [117]

Уровень ответа Остеобластические Смешанные Остеолитические Рентгенонегат

очаги очаги очаги очаги

Полная регрессия Полное закрытие Полное Полное закрытие Полный склеро

очага нормальными закрытие очага очага

тканями нормальными нормальными

тканями тканями

Частичная Уменьшение Склеротический Склеротический Склеротический

регрессия размеров, частичное ободок, ободок, частичное ободок

закрытие очага частичное закрытие очага

нормальными закрытие очага нормальными

тканями нормальными тканями

тканями

Стабилизация Без изменений Без изменений Без изменений Без изм

размеров размеров размеров размеров

Прогрессирование Увеличение Увеличение Увеличение Появление

размеров очага размеров очага размеров очага литического оч

Таб. 3. Бальная система оценки угрожающего патологического перелома [118]

Параметры оценки Баллы

1 2 3

Место поражения Диафиз/дистальная часть бедренной кости Проксимальная часть бедренной кости

Болевой синдром Легкой степени Средней степени Тяжелой степени

Очаги Бластические Смешанные Литические

Размеры <1/3 >1/3, <2/3 >2/3

В этом исследовании уровень ПР составил 10%, ЧР -32%, ОЭ - 42%, стабилизация зафиксирована в 35%, прогрессирование - в 23% случаев. При наличии угрозы патологического перелома (43 очага) в 15 случаях был отмечен рентгенологический ответ. Через 3, 6 и 12 месяцев после окончания ЛТ 49 пациентов с 57 очагами, 32 пациента с 38 очагами и 15 пациентов с 18 очагами были живы. Уровень рентгенологического ответа у этих больных составил 30%, 45% и 50%соответственно. Медиана интервала от начала ЛТ и до появления максимального рентгенологического ответа (ПР + ЧР) составила 3 месяца (1-13 месяцев). Проведение системной терапии, введение бисфосфонатов и вид первичной опухоли достоверно коррелируют с лучшим рентгенологическим ответом.

Из 35(42%) случаев рентгенологического ответа на облучение (ПР + ЧР) у 30-ти больных местного прогрессирования не выявлено до смерти или до последнего визита, медиана периода наблюдения составила 10 месяцев (2-28 месяцев).

В 11-ти случаях (13%) необходимо было проведение хирургического вмешательства, у 8-ми пациентов были выявлены патологические переломы, у 7-ми из них существовала угроза патологического перелома до начала облучения.

У 66 больных отмечено наличие 77 метастатических очагов с болевым синдромом, в 47% случаев было отмечено уменьшение болевого синдрома, в 47% - стабилизация, в 6% - прогрессирование. Общая медиана выживаемости составила 7 месяцев (95% КИ равен 4-9 месяцев), 6-ти и 12-ти месячная выживаемость составила 52% и 38%, соответственно.

В этом исследовании были получены интересные наблюдения, касающиеся рентгенологического ответа на лечение в присутствии бисфосфонатов: в 19 из 35 случаев общего эффекта они назначались до или после облучения. Недавно были опубликованы данные преклинических исследований, показывающих, что бисфосфонаты обладают противоопухолевой активностью in vivo и in vitro [119]. Данные этого исследования также подтверждают эффективность бисфосфонатов в лечении пациентов с костными метастазами.

Обобщая полученные результаты этого исследования, можно сделать вывод о том, что метастатические очаги с высоким риском развития перелома необходимо подвергать хирургической коррекции, а метастатические очаги без риска патологического перелома могут быть подвергнуты ЛТ с или без системной терапии. В подгруппе пациентов без наличия угрозы патологического перелома неудача в лечении наблюдается в 7% (3 из 41) случаев. Таким образом, большинство пациентов без угрозы патологического перелома могут успешно проходить облучение и должны лечиться таким образом.

В исследовании Harada с соавт. пациенты с плохим физикальным статусом были облучены при наличии угрозы патологического перелома. Было выявлено, что 35% очагов с угрозой перелома ответили на ЛТ и только в 19% случаев (8очагов) потребовалось хирургическое вмешательство. Следовательно, риск возникновения патологического перелома может быть снижен также при помощи ЛТ. Правильно подобранная ЛТ может быть альтернативным методом хирургическому лечению в этой ситуации. С другой стороны, в очагах с угрозой патологического перелома при наличии рентгенологических признаков прогрессирования, повышается риск развития патологического перелома до 46% (6 из 13). Если общее состояние пациента позволяет провести хирургическое вмешательство, то им должна быть проведена профилактическая внутренняя фиксация.

В предыдущих публикациях отмечено, что рентгенологическая рекальцификация не коррелирует с уменьшением болевого синдрома [120]. Также не было выявлено корреляции между рентгенологическим ответом и уменьшением болевого синдрома. Следовательно, важно оценивать рентгенологический и клинический ответы независимо друг от друга.

Облучение не может полностью излечить кость и избежать хирургического вмешательства при метастатическом поражении бедренной кости и появлении угрозы патологического перелома в течение всей продолжительности жизни. Промежуточный рентгенологический контроль необходим для своевременного и адекватного реагирования.

Другим неблагоприятным осложнением костного метастазирования является метастатическая компрессия спинного мозга. Основным методом оценки эффективности лечения данного состояния является функциональный статус больного. Однако его оценка в разных исследованиях варьирует, начиная от простого измерения статуса передвижения и заканчивая комплексными многофакторными признаками, такими как функциональная шкала Франкеля или шкала Functional Living Index-Cancer (FLIC) [121]. Оценка боли является также важной конечной целью лечения метастатической компрессии спинного мозга, однако в литературе сложно встретить систематизированные данные.

Обычно пациенты с начальными симптомами поражения после лечения

возвращают свой функциональный статус, 80-90% больных улучшают или стабилизируют

его, в том случае, если правильный диагноз был поставлен на этапе параплегии, то шансы

восстановить функциональный статус после облучения падают до 25-30% [122]. Данные

по контролю болевого синдрома при компрессии спинного мозга аналогичны таковым

при облучении неосложненного болевого синдрома, при этом уровень уменьшения боли

колеблется в пределах 60-80%. Проспективных рандомизированных исследований в этой

23

области немного, в одном из них проведено сравнение только ЛТ с комбинированным лечением: операция + ЛТ [123]. В обеих группах было проведено идентичное облучение СОД - 30Гр за 10 ежедневных фракций. В исследование включено 123 пациента за 10-тилетний период с учетом следующих критериев: параплегия длительностью менее 48 часов; компрессия спинного мозга в одной анатомической области при хорошем физикальном статусе пациента. Уровень функциональной активности в хирургической группе после лечения составил 84%, при проведении только ЛТ - 57%, медиана длительности эффекта составила 153 дня и 54 дня, медиана выживаемости - 126 дней и 100 дней, соответственно. Таким образом, в этом небольшом исследовании было продемонстрировано преимущество хирургического метода у избранной группы пациентов, предполагается, что облучение необходимо проводить больным, у которых выявлено множественное метастатическое поражение костей, при неудовлетворительном общем статусе, при наличии других значимых осложнений, в том случае если нет возможности технически осуществить хирургическое вмешательство.

Были определены важные факторы неблагоприятного прогноза ответа на ЛТ при наличии признаков компрессии спинного мозга. Они включают в себя наличие висцеральных метастазов, ухудшающих общий статус пациента, быстрое нарастание функционального дефицита до начала лечения и ухудшение моторной функции после ЛТ [124]. Наилучшие результаты продемонстрированы у пациентов, имеющих более длительный период развития клинической симптоматики до появления параплегии и тех, у кого заболевание ограничено наличием первичного очага и только метастатическим поражением костей.

Перейти в оглавление статьи >>>

Дозы и режимы фракционирования лучевой терапии

Существует несколько способов подведения дозы к метастатическим очагам в костях, одним из которых является стандартное фракционирование, когда суммарная очаговая доза (СОД) 30-50Гр подводится разовыми очаговыми дозами (РОД) 2 Гр, ежедневно, пять раз в неделю. Но наряду с этим достаточно широко применяются и короткие курсы облучения с применением РОД 3-4-5-6,5 Гр и СОД 19,5 - 30Гр, а также однофракционное облучение 8-10Гр [125-139].

Одними из первых в России облучение крупными фракциями по 6,5 или 8,5Гр с

интервалом 48 часов при костных метастазах применили Нивинская М.М. с соавторами в

1974 году у 53 больных, в том числе у 25 с РМЖ. В 62 случаях проведена дистанционная

гамма терапия РОД 8,5Гр (СОД 17Гр) за 2 фракции, в 9 случаях - РОД 6,5Гр (СОД 13Гр)

24

за 2 фракции. Из 53 больных на 3-5 дни после облучения боли полностью исчезли у 15 (28,3%) пациентов, значительно уменьшились у 30 (56,6%), остались без изменения у 6 (11,3%). Авторы предложили чаще применять облучение крупными фракциями как эффективный и высокоэкономичный метод паллиативного воздействия. Его преимущество перед стандартным облучением заключалось в быстрой реализации терапевтического эффекта у тяжелых больных, нередко трудно транспортируемых и плохо переносящих длительный курс облучения [126].

Куталадзе Т.О. подтверждена высокая эффективность облучения крупными фракциями у 131 больной с множественными метастазами в кости РМЖ - 95,9%. Объективный эффект наблюдался у 11,1% пациенток, субъективный - у 84,9% [140].

Волкова М.А. с соавторами сравнили эффективность двух режимов фракционирования дозы при облучении костных метастазов РМЖ: классическое - 2Гр

( СОД 40-50Гр), проведенное у 47 (29,1%) пациенток, и крупнофракционное - 4Гр (СОД 20-24Гр) - у 115 (70,9%) больных. При лечении крупными фракциями в объем облучения вошли не только рентгенологически выявленные метастазы, но и кости данной анатомической области (соответствующая половина таза, отдел позвоночника и пр.). Преимущество укрупненного фракционирования по сравнению со стандартным заключалось в значительном сокращении длительности курса с 4-5 недель до 5-6 дней, более раннем исчезновении болевого синдрома - у 45,3% и 14,9% больных, увеличение продолжительности жизни 2 года и более - у 18,2% и 6,3% больных, соответственно. Общие лучевые реакции в виде слабости, потери аппетита и головокружения наблюдались в 20% случаев - при крупнофракционном и 40% - при стандартном облучении, явления энтерита - в 21,6% и 29,7%, стойкая лейкопения - в 6,9% и 25,6% случаев соответственно. Выявленные симптомы самостоятельно купировались и почти не требовали специального лечения [141].

В исследование Хмелевского Е.В. вошли 333 пациента с метастазами в кости (в 73% случаев имели место метастазы рака молочной железы), которым было проведено лечение в виде 448 курсов облучения с использованием следующих режимов фракционирования (таблица 4): 6,5Гр/4 фракции, 6,5Гр/3 фракции, 6,5Гр/2 фракции, 2Гр/23 фракции. Общая эффективность лечения составила 96,6% (ПР 65,9%), 95,8% (50,4%), 100% (33,3%), 100% (78,4%), соответственно.

Таб. 4. Эффективность лучевой терапии метастазов в скелет в зависимости от дозы и режима облучения

Режим ЛТ Эффективность лечения Рецидив боли (%)

ОЭ (%) ПР (%)

6,5Гр х 4фракции (СОД 26Гр) 96,6 65,9* 7,4

6,5Гр х 3 фракции (СОД 19,5Гр) 95,8 50,4* 10,9

6,5Гр х 2 фракции (СОД 13Гр) 100 33,3* 8,3

2Гр х 23 фракции 100 78,4* 7,8

Достоверность *р<0,03

Получены достоверные различия в частоте полного эффекта в зависимости от варианта ЛТ (р<0,03), поздние лучевые изменения (фиброзы мягких тканей 2-3 степени) достоверно часто встречались после 6,5Гр/ 4 фракции и 2Гр/23 фракции режимов облучения 31,1% и 26,3%, что достоверно выше, чем при режиме облучения 6,5Гр/3 фракции 7,1% (р=0,04)[142].

Имеется большое количество зарубежных исследований, сравнивающих различные дозы облучения при лечении метастатических костных болей. Было показано, что однофракционные курсы облучения также эффективны как и многофракционное облучение, что было подтверждено результатами 5-ти мета-анализов [143,144-147]. В таблице 5 представлены данные 16-ти исследований с 1986 года по 5000 пациентам [143]. Всего 2513 больных были рандомизированы для лечения в группу однофракционного облучения и 2487 - в группу многофракционной ЛТ. Уровень ОЭ при оценке болевого синдрома был сравним и составил в группе однофракционного облучения 58%, в группе многофракционного облучения - 59%. Индивидуальный уровень вероятности колебался между 0,84 и 1,08. При проведении общего анализа уровня вероятности не выявлено различий в ОЭ болевого синдрома при проведении однофракционного и многофракционного облучения.

В 9-ти исследованиях описаны результаты повторной лучевой терапии у 4085 пациентов. Больший уровень повторных облучений был представлен в группе однофракционного облучения - 20% из 2053 случаев по сравнению с 8% из 2032 случаев в группе многофракционного облучения (р<0,0001). Вероятность повторного облучения выше в 2,5 раза в группе однофракционной ЛТ (95% КИ, 1,76-3,56).

В 8-ми исследованиях представлены данные по уровню патологических переломов. Больший уровень патологических переломов был выявлен при проведении однофракционного облучения - 3,2% из 2018 случаев по сравнению с 2,8% на 1004 случаев многофракционной ЛТ, статистически значимых различий не получено (р=0,75). Таким образом, уровень риска развития патологического перелома достоверно не различается в двух группах.

Также были рассмотрены данные по острой токсичности. Достоверных различий между двумя группами не получено. Однако в двух исследованиях отмечен более благоприятный профиль токсичности однофракционного облучения. В исследовании На^еП с соавт. [158] выявлен больший уровень острой токсичности (2-4 степень) при многофракционном облучении (р=0,2), а КааБ с соавт. [161] было показано, что у чуть большего числа пациентов при однофракционном облучении отмечена тошнота и диарея.

Таб. 5. Исследования по паллиативному облучению метастазов в кости [143]

Характеристика исследований Кол-во пациентов

Авторы Годы Лечебные группы Кол-во пациентов, вошедших в анализ Рандомизированных Оцененных

Price et al [148] 1986 8Гр и 30Гр/10фр 288 288 пациентов/очагов 97

Cole [149] 1989 8Гр и 24Гр/6фр 29 29 пациентов/очагов 25

Kagel et al [150] 1990 8,10,12,15Гр и 20Гр/4фр или 25Гр/5фр или 22,5Гр/5фр 27 27 пациентов/очагов 27

Gaze et al [110] 1997 10Гр и 22,5Гр/5фр 260 280 рандомизированных 240 очагов

Foro et al [151] 1998 8Гр и 15Гр/3фр или 30Гр/10фр 75 75 пациентов/очагов 75

Nielsen et al [107] 1998 8Гр и 20Гр/5фр 241 241 пациентов/очагов 207

Bone Pain Trial 1999 8гр и 20Гр/5фр 765 765 пациентов/очагов 681

Working РаЛу [152]

Koswig апё БиёасЬ [153] 1999 8Гр и 30гр/10фр 107 107 пациентов 107

Б1ееп1апё е! а1 [147] 1999 8Гр и 24Гр/6фр 1171 1171 пациентов 1157

Kirbride е! а1 [154] 2000 8Гр и 20гр/5фр 398 398 пациентов 278

02Багап е! а1 [155] 2001 8гр и 20Гр/5фр или 30Гр/10фр 87 109 очагов 109

Багкаг е! а1 [138] 2002 8Гр и 30Гр/10фр 73 73 пациента 36

A1tundag е! а1 [156] 2002 5 или 8Гр и 30гр/10фр 54 60 очагов 49

Бadzio е! а1 [157] 2003 8гр и 20гр/5фр 115 146 очагов 126

Уап der Ь^еп е! а1 [158] 2004 8Гр и 24Гр/6фр 1157 1157 пациентов 1099

Harste11 е! а1 [159] 2005 8гр и 30Гр/10фр 898 898 пациентов/очагов 573

Яооб е! а1 [160] 2005 8Гр и 20гр/5фр 272 272 пациентов/очагов 234

КааБа е! а1 [161] 2006 8Гр и 30гр/10фр 376 376 пациентов/очагов 307

Haddad е! а1 [162] 2006 8Гр и 30Гр/10фр 70 70 пациентов 58

В мета - анализах, сравнивающих однофракционное и многофракционное паллиативное облучение с целью купирования болевого синдрома, возникающего при метастатическом поражении костей, достоверных различий между двумя группами не получено [163,146]. При добавлении данных 7-ми недавно законченных исследований результаты мета- анализа были дополнены и доработаны. Заключение по поводу

отсутствия статистических различий в уровне ПР и ЧР осталось неизмененным. В группе однофракционного облучения отмечен достоверно больший уровень повторных облучений. Имеется тенденция к большей частоте патологических переломов и метастатической компрессии спинного мозга при проведении однофракционного облучения, однако эти данные не являлись первичной целью исследования, и дополнительный анализ не показал статистических различий.

Рандомизированные исследования, включенные в этот мета - анализ, подверглись критике из-за плохого качества в обзоре БИакевреагеи др., где оценивались данные 8 из 18-ти включенных в анализ исследований[164]. Плохо продуманный дизайн и качество могут сказаться на достоверности результатов [165]. Glastein и соавт.[166] отметили, что результаты этих исследований могут повлиять на общее заключение, сделанное в мета -анализе.

Несмотря на плохое качество клинических исследований и наличие различий в целях, имеется большая уверенность в том, что однофракционное лечение эквивалентно многофракционному облучению в купировании болевого синдрома у пациентов с неосложненными костными метастазами. Однако существует риск повторного облучения при однофракционной ЛТ, уровень которого довольно велик. Однофракционное облучение подходит для пациентов, у которых ожидаемая продолжительность жизни коротка.

Van der Hout и др. [167] представили экономический анализ, сравнивающий эти режимы облучения. С экономической точки зрения выгодно проведение однофракционного облучения [167], что важно для стран с ограниченными финансовыми возможностями.

Однако для определенной группы пациентов, необходимо проведение пролонгированных курсов облучения. Roos с соавт. [160] сравнивали однофракционное облучение (8Гр) и 20Гр/5фр у пациентов с костными метастазами, вызванными болями с неврогенным компонентом. Они пришли к выводу, что однофракционное облучение не так эффективно как многофракционное для лечения неврогенных костных болей. Они рекомендовали использовать облучение в режиме 20Гр/5фр у данной категории больных. Однако у пациентов с небольшой ожидаемой продолжительностью жизни, плохим физикальным статусом можно использовать однофракционное облучение, как один из вариантов лечения [160].

При наличии признаков метастатической компрессии спинного мозга режимы фракционирования могут быть различны, начиная с однофракционного режима СОД 810Гр и заканчивая многофракционными режимами СОД 40Гр/20фр [168]. На сегодняшний

29

день оптимальный режим ЛТ при метастатической компрессии спинного мозга не определен. Недавно были опубликованы UK NICE (National Collaborating Centre for Cancer 2008) директивы, где было сделано заключение о том, что в настоящий момент ЛТ может проводиться как в режиме одной фракции, так и в режиме последовательного лечения множественными фракциями. Таким образом, сейчас чаще всего используются 5-

10 фракционные режимы облучения для послеоперационных пациентов и больных с благоприятным прогнозом.

Koswig и Budach [153] изучали уменьшение болевого синдрома и реминерализацию при однофракционном 8Гр и многофракционном 30Гр/10 фракций режимах облучения. Достоверных различий в уменьшении болевого синдрома в двух группах не получено, при многофракционном облучении отмечен больший уровень реминерализации. Через 6 месяцев после облучения в группе многофракционной ЛТ среднее увеличение костной плотности составило 173% по сравнению с 120% в группе однофракционного облучения (р=0,0001). Основной целью облучения пациентов с хорошим прогнозом, особенно с солитарными костными метастазами и хорошим физикальным статусом, является увеличение реминерализации и получение стабилизации, а не только паллиативное лечение [153]. Авторы подчеркнули, что пациенты с раком молочной железы, являются группой с ожидаемой большой продолжительностью жизни и тенденцией к появлению солитарных метастазов, что требует проведения многофракционного облучения в клинической практике [153].

Данные этого системного обзора позволили отметить наличие эквивалентности уменьшения болевого синдрома в группах однофракционного и многофракционного режимов облучения. Проблемой является определить, кто из пациентов нуждается в многофракционном облучении. Радиологические отделения должны критически оценить каждого пациента с целью максимизации эффекта от использования имеющихся радиологических ресурсов.

Перейти в оглавление статьи >>>

Потенцирующий эффект комбинации ЛТ и системного введения бисфосфонатов

Имеются лимитированные данные о том, что комбинация ЛТ с системным введением бисфосфонатов усиливает процесс рекальцификации, способствуя восстановлению костной ткани после повреждения в результате метастатического процесса, что, соответственно, может повлиять на уменьшение клинических проявлений костных метастазов [169]. В исследовании, проведенном Vassilou V. с соавт., нитрогенсодержащий бисфосфонат ибандронат назначался на фоне облучения. Авторам было

30

интересно выявить, насколько их комбинированное использование может иметь синергичное влияние на костные боли и процессы костного ремоделирования [169]. Пациентам назначался в/в ибандронат 6мг и проводилось многофракционное облучение. Через 3 месяца лечения было отмечено значимое уменьшение болевого синдрома. ПР болей выявлена у 70% пациентов, к концу периода наблюдения эта цифра возросла до 80%. Снижение болевого синдрома ассоциировалось с увеличением функциональной активности пациентов и улучшением общего самочувствия. Небольшому количеству пациентов потребовалось оставить опиоиды с анальгезирующей целью (84% - до начала лечения и 24% через 3 месяца наблюдения), но дозы их были снижены. Баллы физической активности увеличились в 2 раза, что было расценено как значимое изменение. Оценка метастатических костных очагов производилась при помощи КТ или МРТ. Однако в исследовании не было контрольной группы, результаты, полученные здесь, позволяют сделать вывод только о том, что комбинация ибандроната и ЛТ эффективна для уменьшения болевого синдрома.

Следует отметить, что результаты применения только лучевой терапии при метастатическом поражении костей различны. Так в исследовании, выполненном Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) в 1982 году ПР болевого синдрома отмечена у 54% пациентов с медианой длительности эффекта 12 месяцев, ОЭ зарегистрирована у 90% больных [170]. В рандомизированном исследовании, выполненном Hartsell с соавт. [159] недавно, проводилась оценка однофракционного и многофракционного режимов облучения, было получено сравнимое уменьшение болевого синдрома. Уровень ПР боли составил около 18% через 3 месяца, ЧР - приблизительно 48%; 32% больных продолжали принимать опиоиды.

Большая общая эффективность, полученная в исследовании Vassilou V. с соавт. по сравнению с исследованием Hartsell, возможно, частично связана с использованием комбинированного лечения (ибандронат + ЛТ), с наличием меньшего уровня болевого синдрома на момент включения в исследование.

Различные бисфосфонаты продемонстрировали свою эффективность при лечении болевого синдрома, однако, в первую очередь внимание было обращено на ибандронат, так как данные по его эффективности указывают на значительное снижение болевого синдрома до 2-х лет, что было отмечено в исследованиях III фазы [171-173]. Максимальный ответ наблюдается в течение первых 3-х месяцев.

Таким образом, эффективность комбинации ибандроната с облучением не хуже, а

в некоторых случаях даже лучше при сравнении с результатами других исследований.

Например, во II фазу исследования было набрано 52 пациента с различными солидными

31

опухолями, получившим нестандартную дозу ибандроната 4мг, либо в виде одного введения, либо каждые 4 недели в сочетании с облучением 36-40Гр [174]. Это лечение потом подкреплялось ежемесячным в/в введением ибандроната 3 мг. Используемые дозы ибандроната в этом исследовании не были оптимальными, однако комбинированное лечение позволило достичь достоверного снижения болевого синдрома, уменьшения использования анальгетиков, увеличения уровня кальцификации метастатических очагов. Имеются данные по изучению эффективности комбинации ЛТ с памидронатом, представленные Kouloulias и др. [175-177]. В этой работе пациенты с различными солидными опухолями получали ежемесячно памидронат 180мг на фоне облучения СОД 30Гр. Комбинированное лечение ассоциировалось с увеличением уровня рекальцификации в области метастатического поражения кости по сравнению с только ЛТ [174-177]. Следует заметить, что болевой синдром уменьшился значительно через 6 месяцев после лечения на 5,8 пунктов при использовании двухкомпонентной 10-тибальной шкалы, а также выявлено значительное улучшение качества жизни и общего статуса пациента [177]. Таким образом, уменьшение болевого синдрома, полученное при комбинации памидроната и ЛТ сравнимо с результатами, полученными в предыдущем исследовании, однако доза памидроната в 180мг в два раза больше разрешенной, что не дает возможности использовать результаты этого исследования в общей практике. Также следует отметить, что у приблизительно 39% пациентов, при лечении памидронатом, выявляется острая токсичность (гриппоподобный синдром и лихорадка) при сравнении с 7% токсичности, полученными в исследовании Kouloulias и др.

Мы можем сделать вывод о том, что уровень паллиативного эффекта у разных бисфосфонатов не одинаков, что предполагает наличие различий в эффективности комбинированной терапии (бисфосфонаты и ЛТ). Этот вопрос требует дальнейшего изучения.

Еще одним аспектом, на который следует обратить внимание, является достоверное уменьшение количества принимаемых опиоидных анальгетиков при проведении комбинированной терапии. Возможность снижения токсичности, связанной с приемом опиоидов, может считаться дополнительным успехом комбинированного лечения.

Перейти в оглавление статьи >>>

Заключение

Лучевая терапия является эффективным методом лечения костных метастазов.

Облучение позволяет получить уменьшение болевого синдрома при метастатическом

поражении костей у 60-80% пациентов. При появлении патологических переломов

32

лучевая терапия может использоваться в послеоперационном периоде или самостоятельно в неоперабельных случаях, при этом можно получить реминерализацию костной ткани и формирование костной мозоли. При наличии метастатической компрессии спинного мозга предпочтение отдается хирургическому методу в случае наличия локализованного поражения, при благоприятном прогнозе и отсутствии других осложнений. Облучение является терапией выбора для большинства пациентов, имеющих множественное метастатическое поражение, неблагоприятный прогноз и другие осложнения. Все больше данных указывает на то, что однофракционное облучение эффективно, однако с учетом плохого качества проведенных исследований стандартом лечения остается 3-10фракционное облучение. Результаты некоторых исследований указывают на увеличение эффективности лечения при комбинации облучения с введением бисфосфонатов, что может повлиять на качество жизни и функциональное состояние пациентов, а также на уменьшение уровня приема наркотических анальгетиков.

Необходимо продолжить сравнение эффективности одно- и многофракционных режимов ЛТ в комбинации с введением бисфосфонатов и без них, а также определить оптимальное время и продолжительность введения бисфосфонатов.

Перейти в оглавление статьи >>>

Список литературы:

1. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics. //CA Cancer J Clin 2007.V.57.P.43-66.

2. Kozlow W, Guise TA. Breast cancer metastasis to bone: mechanisms of osteolysis and implications for therapy.// J Mammary Gland Biol Neoplasia 2005.V.10.P.169-80.

3. Kakonen SM, Mundy GR. Mechanisms of osteolytic bone metastasis in breast carcinoma.//Cancer 2003.V.97.P.834-9.

4. Coleman RE. Skeletal complications of malignancy.//Cancer 1997.V.80.P.1588-94.

5. Roudier MP, True LD, Higano CS, et al. Phenotypic heterogeneity of end-stage prostate carcinoma metastatic to bone.// Hum Pathol 2003.V.34.P.646-53.

6. Yoneda T, Hiraga T. Crosstalk between cancer cells and bone microenvironment in bone metastasis.// Biochem Biophys Res Commun 2005.V.328.P.679-87.

7. Koeneman KS, Yegung F, Chung LW. Osteomimetic properties of prostate cancer cells: a hypothesis supporting the predilection of prostate cancer metastasis and growth in the bone environment.// Prostate 1999.V.39.P.246-61.

8. Barnes GL, Javed A, Waller SM, et al. Osteoblast-related transcription factors Runx2

(Cbfa1/AML3) and MSX2 mediated the expression of bone sialoprotein in human metastatic

breast cancer cells.// Cancer Res 2003.V.63.P.2631-7.

33

9. Pratar J, Javed A, Languino LR, et al. The Ranx2 osteogenic transcription factor regulates matrix metalloproteinase 9 in bone metastatic cancer cells and controls cell invasion.// Mol Cell Biol 2005.V.25.P.8581-91.

10. Derynck R, Zhang YE. Smad-dependent and Smad-independent pathways in TGF-P family signaling.// Nature 2003.V.425.P.577-84.

11. Dallas SL, Rosser JL, Mundy GR, et al. Proteolysis of latent transforming growth factor-P (TGF-P)-binding protein-1 osteoclasts. A cellular mechanism for release of TGF-P from bone matrix.// J Biol Chem 2002.V.277.P.21352-60.

12. Janssens K, ten Dijke P, Janssens S et al. Transforming growth factor-P 1 to the bone.// Endocr rev 2005.V.26.P.743-74.

13. Elliot RL, Blode GC. Role of transforming growth factor P in human cancer.// J Clin Oncol

2005.V.23.P.2078-93.

14. Yin JJ, Selander K, Chirgwin JM, et al. TGF-P signaking blockade inhibits PTHrP secretion by breast cancer cells and bone metastases development.// J Clin Invest 1999.V.103.P.197-206.

15. Guise TA, Yin JJ, Taylor SD, et al. Evidence for a causal role of parathyroid hormone-related protein in the pathogenesis of human breast cancer-mediated osteolysis.// J Clin Invest 1996.V.98.P.1544-9.

16. Powell G, Southby J, Danks J, et al. Localization of parathyroid hormone-related protein in breast cancer metastases: increased incidence in bone compared with other sites.// Cancer Res 1991.V.51.P.3059-61.

17. Kakonen SM, Selander KS, Chirgwin JM, et al. Transforming growth factor-P stimulates parathyroid hormone-related protein and osteolytic metastases via Smad and mitogen-activated protein kinase signaling pathways.// J Biol Chem 2002.V.277.P.24571-8.

18. Hiraga T, Myoui A, Choi ME, et al. Stimulation of cyclooxygenase-2 expression by bone-derived transforming growth factor-P enhances bone metastases in breast cancer.// Cancer Res

2006.V.66.P.2067-73.

19. Bendre MS, Margulies AG, Walser B, et al. Tumor-derived interleukin-8 stimulates osteilysis independent of the receptor activator of nuclear factor-kP ligand pathways.// Cancer Res 2005.V.65.P.11001-9.

20. Singh B, Berry JA, Shoter A, et al. COX-2 induces IL-11 production in human breast cancer cells.// J Surg res 2006.V.131.P.267-75.

21. Horwood NJ, Elliott J, Martin TJ, et al. Osteotropic agents regulate the expression of osteoclast differentiation factor and osteoprotegerin in osteoblastic stromal cells.// Endocrinology 1998.V.139.P.4743.

22. Morgan H, Tumber A, Hill Pa. Breast cancer cells induce osteoclast formation by stimulating host IL-11 production and downregulating granulocyte/macrophage colony-stimulating factor.// Int J Cancer 2004.V.109.P.653-06.

23. Kang Y, Siegel PM, Shu W, et al. A multigenic program mediating breast cancer metastases to bone.// Cancer Cell 2003.V.3.P.537-49.

24. Gehron Robey P, Boskey AL. Extracellular Matrix and Biomineralization of Bone. 5th ed. In: Favus MJ, editor. Primer on the Metabolic Bone Disease and Disoders of Mineral Metabolism.//Washington (DC): American Society for Bone and Mineral Research; 2003.P.38-

46.

25. Sato M, Morii E, Komori T, et al. Transcriptional regulation of osteopontin gene in vivo by PEBP2aA/CBFA1 and EST1 in skeletal tissues.// Oncogene 1998.V.17.P.1517-25.

26. Selvamurugan N, Kwok S, Partridge NC. Smad3 interacts with JunB and Cbfa1/Runx2 for transforming growth factor-P1-stimulated collagenase-3 expression in human breast cancer cells.// J Biol Chem 2004.V.279.P.27764-73.

27. Brubsker KD, Vessella RL, True LD, et al Cathepsin K mRNA and protein expression in prostate cancer progression.// J Bone Miner res 2003.V.18.P.222-30.

28. Dellaisse JM, Andersen TL, Engsig MT, et al. Matrix metalloproteinases (MMP) and cathepsin K contribute differently to osteoclastic activities.// Microsc res Tech 2003.V.61.P.504-

13.

29. Dupont J, Holzenberger M. Biology of insulin-like factors in development.// Birth Defects Res Part C Embryo Today 2003.V.69.P.257-71.

30. Baserga R, Peruzzi F, Reiss K. The IGF-1 receptor in cancer biology.// Int J Cancer 2003.V.107.P.873-7.

31. Asosingh K, De Raeve H, de Ridder M, et al. Role of the hypoxic bone marrow microenvironment in 5T2MM murine myeloma tumor progression.// Haematologica

2005.V.90.P.810-7.

32. Harris AL. Hypoxia - a key regulatory factor in tumor growth.// Nat Rev Cancer

2002.V.2.P.38-47.

33. Semenza GL. HIF-1 and tumor progression: pathophysiology and therapeutics.// Trends Mol Med 2002.V.8.P.62-7.

34. Bos R, Zhong H, Hanrahan CF, et al. Levels of hypoxia-inducible factor-1 a during breast carcinogenesis.// J Natl Cancer Inst 2001.V.93.P.309-14.

35. Chen HH, Su WC, Lin PW, et al. Hypoxia-inducible factor-1a correlates with MET and metastasis in node-negative breast cancer.// Breast Cancer Res Treat 2007.V.103.P.167-75.

36. Le QT, Denko NC, Giaccia AJ. Hypoxic gene expression and metastasis.// Cancer Metastasis Rev 2004.V.23.P.293-310.

37. Garayoa M, Martinez A, Lee S, et al. Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) up-regulates adrenomedullin expression in human tumor cell lines during oxygen deprivation: a possible promotion mechanism of carcinogenesis.// Mol Endocrinol 2000.V.14.P.1223-32.

38. Higgins DF, Biju MP, Akai Y, et al. Hypoxic induction of Ctrf is directly mediated by Hif-

1.// Am J Physiol Renal Physiol 2004.V.287.P.1223-32.

39. McMahon S, Charbonneau M, Grandmont S, et al. Transforming Growth factor ß1 induced hypoxia-inducible factor-1 stabilization through selective inhibition of PHD2 expression.// J Biol Chem 2006.V.281.P.24171-81.

40. Mooberry SL. New insights into 2-methoxyestradiol, a promising anti angiogenic and antitumor agent.// Curr Opin Oncol 2003.V.15.P.425-30.

41. Moorberry SL. Mechanism of action of 2-methoxyestradiol: new developments.// Drug Resist Updat 2003.V.6.P.355-61.

42. Mabjeesh NJ, Escuin D, LaVallee TM, et al. 2ME2 inhibits tumor growth and angiogenesis by disrupting microtubules and dysregulating HIF.// Cancer Cell 2003.V.3.P.363-75.

43. Tinley TL, Leal RM, Randall-Hlubek DA, et al. Novel 2-methoxyestradiol analogues with antitumor activity.// Cancer res 2003.V.63.P.1538-49.

44. Powis G, Kirpatrick L. Hypoxia inducible factor-1a as a cancer drug target.// Mol Cancer Ther 2004.V.3.P.647-54.

45. Mellilo G. Inhibiting hypoxia-inducible factor 1 for cancer therapy.// Mol Cancer res 2006.V.4.P.601-5.

46. Arnett T. Regulation of bone cell function by acid-base balance.// Proc Nutr Soc

2003.V.62.P.511-20.

47. Brandao-Burch A, Uttering JC, Orriss IR, et al. Acidosis inhibits bone formation by osteoblasts in vitro by preventing mineralization.// Calcif Tissue Int 2005.V.77.P.167-74.

48. Raghunand N, Gatenby RA, Gillies RJ. Microenvironmental and cellular consequences of altered blood flow in tumors.// Br J Radiol 2003.V.76.N.1.P.11-22.

49. Gatenby RA, Gawlinski ET, Gmitro AF, et al. Acidmediated tumor invasion: a multidisciplinary study.// Cancer Res 2006.V.66.P.5216-23.

50. Shannon AM, Bouchier-Hayes DJ, Condron CM, et al. Tumor hypoxia, chemotherapeutic resistance and hypoxia-related therapies.// Cancer Treat Rev 2003.V.29.P.297-307.

51. Webb SD, Sherratt JA, Fish RG. Alterations in proteolytic activity at low pH and its association with invasion: a theoretical model.// Clin Exp Metastasis 1999.V.17.P.397-407.

52. Podgorski I, Linebaugh BE, Sameni M, et al. Bone microenvironment modulates expression and activity of cathepsin B in prostate cancer.// Neoplasia 2005.V.7.P.207-23.

53. Xie K, Huang S. Regulation of cancer metastasis by stress pathways.// Clin Exp Metastasis

2003.V.20.P.31-43.

54. Shi Q, Xiong Q, Le X, et al. Regulation of interleukin-8 expression by tumor-associated stress factors.// J Interferon Cytokine res 2001.V.21.P.553-66.

55. Dvorak MM, Siddiqua A, WardDT, et al. Physiological changes in extracellular calcium concentration directly control osteoblast function in the absence of calciotropic hormones.// Proc Natl Acad Sci U S A 2004.V.101.P.5140-5.

56. Berger CE, Rathod H, Gillespie LI, et al. Scanning electrochemical microscopy at the surface of bone-resorbing osteoclasts: evidence for steady-state disposal and intracellular functional compartmentalization of calcium.// J Bone Miner Res 2001.V.16.P.2092-102.

57. Chattopadhyay N. Effects of calcium-sensing receptor on the secretion of parathyroid hormone-related peptide and its impact on humoral hypercalcemia of malignancy.// Am J Physiol Endocrinol Metab 2006.V.290.P.E761 -70.

58. Sanders JL, Chattopadhyay N, Kifor O, et al. Extracellular calcium-sensing receptor expression and its potential role in regulating parathyroid hormone-related peptide secretion in human breast cancer cell lines.// Endocrinology 2000.V.141.P.4357-64.

59. Sanders JL, Chattopadhyay N, Kifor O, et al. Ca(2+)-sensing receptor expression and PTHrP secretion in PC-3 human prostate cancer cells. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001.V.281.P.E1267-74.

60. VanHouten J, Dann P, McGeoch G, et al. The calcium-sensing receptor regulates mammary gland parathyroid hormone-related protein production and calcium transport.// J Clin Invest

2004.V.113.P.598-608.

61. Mihai R, Stevens J, McKinney C, et al. Expression of the calcium receptor in human breast cancer - a potential new marker predicting the risk of bone metastases.// Eur J Surg Oncol

2006.V.32.P.511-5.

62. Rogers MJ, Gordon S, Benford HL, et al. Cellular and molecular mechanisms of action of bisphosponates.// Cancer 2000.V88.N.12.P.2961-2978.

63. Lin JH. Bisphosphonates: A review of their pharmacokinetic properties.// Bone 1996.V.18.P.75-85.

64. Hughes DE. Wright KR, Uy HL, et al. Bisphosphonates promote apoptosis in murine osteoclasts in vitro and in vivo.// J Bone Miner res 1995.V.10.P.1478-1487.

65. Sato M. Grasser W, Endo N, et al. Bisphosphonate action. Alendronate localization in rat

bone and affects on osteoclast ultra-structure.// J Clin invest 1991.V.88.P.2095-2105.

37

66. Miller SC, Jee WS. The effect of dichloromethylene diphosphonate, a pyrophosphate analog, on bone and bone cell structure in the growing rat.// Anat Rec 1979.V.193.P.439-462.

67. Murakami H, Takahashi N, Sasaki T, et al. F possible mechanism of the specific action of bisphosphonates on osteoclasts: tiludronate preferentially affects polarized oasteoclasts having ruffled borders.// Bone 1995.V.17.P.137-144.

68. Hiroi-Furuya E, Kameda R, Hiura K, et al. Etidronate (EHDP) inhibits osteoclastic-bone resorption, promotes apoptosis and disrupts actin rings in isolatemature osteoclasts.// Calcif Tissue Int 1999.V.64.P.219-223.

69. Miller SC, Jeee WS, Kimmel DB, et al. Ethane-1-hydroxy-1. 1-diphosphonate (EHDP) effects on incorporation and accumulation of osteoclast nuclei.// Calcif Tissue Res 1977.V.22.P.243-252.

70. Weinstein RS, Roberson PK, Manolagas SC. Giant osteoclast formation and long-term oral bisphosphonate therapy.// N Engl J Med 2009.V.360.P.53-62.

71. Halasy-Nagy JM, Rodan GA, Reszka AA. Inhibition of bone resorbtion by aledronate and risedronate does not require osteoclast apoptosis.// Bone 2001.V.29.P.553-559.

72. Van Beek E, Pieterman E, Cohen L, et al. Farnesyl pyrophosphate synthase is the molecular target of nitrogen-containing bisphosphonates.// Biochem Biophys Res Commun

1999.V.264.P.108-111.

73. Bergstorm JD, Bostedor RG, Masarachia PJ, et al. Aledronate is a specific, nanomolar inhibitor of farnesyl diphosphate synthase.// Arch Biochem Biophys 2000.V,373.P.231-241.

74. Dunford JE, Thompson K, Coxon FP, et al. Structure-activity relationships for inhibition of farnesyl diphosphate synthase in vitro and inhibition of bone resorption in vivo by nitrogen-containing bisphosphonates.// J Pharm Exp Ther 2001.V.296.P.235-242.

75. Dunford JE, Kwaasi A, Rogers MJ, et al. Structure-activity relationships among the nitrogen-containing bisphosphonates in clinical use and other analogues: time-dependent inhibition of human farnesyl pyrophosphate synthase.// J Med Chem 2008.V.51.P.2187-2195.

76. Pavlakis N, Schmidt R, Stockler M. Bisphosphonates for breast cancer.// Cochrane Database Syst Rev 2005.V.3.P.CD003474.

77. Hortobagyi GN, Theriault RL, Porter L, et al. for the Protocol 19 Aredia Breast Cancer Study Group. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal complications in patients with breast cancer and lytic bone metastases.// N Engl J Med 1996.V.335.N.24.P.1785-1791.

78. Theriault RL, Lipton A, Hortobagyi GN et al. Pamidronate reduces skeletal morbidity in women with advanced breast cancer and lytic bone lesions: a randomized, placebo-controlled trial. Protocol 18 Aredia Breast Cancer Study Group.//J Clin Oncol. 1999.V.17.N.3.P.846-854.

79. Hortobagyi GN, Theriault RL. Porter L, et al. for the Protocol 19 Aredia Breast Cancer Study Group. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal complications in patients with breast cancer and lytic bone metastases.// Oncol. 1998.V.16.N.6.P.2038-2044.

80. Lipton A, Theriault RL, Hortobagyi GN, et al. Pamidronate prevents skeletal complications and is effective palliative treatment in women with breast carcinoma and osteolytic bone metastases: long term follow-up of two randomized, placebo-controlled trials.//Cancer.

2000.V.88.N.5.P.1082-1090.

81. Kohno N, Aogi K, Minami H, et al. Zoledronic acid significantly reduces skeletal complications compared with placebo in Japanese women with bone metastases from breast cancer: a randomized, placebo-controlled trial.// J Clin Oncol. 2005.V.23.N.15.P.3314-3321.

82. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Zolendronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: a phase III, double-blind, comparative trial.// Cancer J 2001.V.7.N.5.P.377-387.

83. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Long-term efficacy and safety of zolendronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast carcinoma: a randomized, double-blind, multicenter, comparative trial.// Cancer. 2003.V.98.N.8.P.1735-1744.

84. Rosen LS, Gordon DH, Dugan Wjr, et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate for the treatment of bone metastases in breast carcinoma patients with at least one osteolytic lesion.//Cancer. 2004.V.100.N.1.P.36-43.

85. Carteni G, Bordonaro R, Giotta F, et al. Efficacy and safety of zolendronic acid in patients

with breast cancer metastatic to bone: a multicenter clinical trial. //Oncologist.

2006.V.11.N.7.P.841-848.

86. Paterson AH, Powles TJ, Kamis JA, et al. Double-blind controlled trial of oral clodronate in patients with bone metastases from breast cancer. //J Clin Oncol 1993.V.11.N.1.P.59-65.

87. Kristensen B, Ejlertsen B, Groenvold M, et al. Oral clodronate in breast cancer patients with bone metastases: a randomized study.// J Intern Med. 1999.V.246.N.1.P.67-74.

88. Hilner BE, Ingle JN, Chlebowski RT, et al. American Society of Clinical Oncology 2003 update on the role of bisphosphonares and bone health issues in women with breast cancer.// J Clin Oncol 2003.V.21.N.21.P.4042-4057.

89. The NCCN Breast Cancer Clinical Practice Guidelines in Oncolgy (Version 2.2008).// ©2008 National Comprehensive Cancer Network, Inc. Available at: http://www.nccn.org. Accessed July 14,2008.

90. Djubegovic B, Wheatley K, Ross J, et al. Bisphosphonartes in multiple myeloma. //Cochrane Database Syst Rev. 2002.V.3.P.CD033188.

91. Yuen KK, Shelley M, Sze WM, et al. Bisphosphonates for advanced prostate cancer.// Cochrane Database Syst Rev 2006.V4.CD006250.

92. Machado M, Cruz LS, Tannus G, et al. Efficacy of clodronate, pamidronate, and zoledronate in reducing morbidity and mortality in cancer patients with bone metastases: a meta-analysis of randomized clinical trials.// Clin Ther. 2009.V.31.P.962-979.

93. Coleman RE. Adjuvant bisphosphonates in breast cancer: are we witnessing the emergence of a new therapeutic strategy.// Eur J Cancer. 2009.V.45.P.1909-1915.

94. Lipton A. Emerging role of bisphosphonates in the clinic 0 antitumor activity and prevention of metastases to bone.// Cancer Treat Rev. 2008.V.34.P.S25-S30.

95. Jagdev SP, Coleman Re, Shipman CM, et al. The bisphosphonate, zolendronic acid, induces apoptosis of breast cancer cells: evidence for synergy with paclitaxel.// Br J Cancer. 2001.V.84.P.1126-1134.

96. Magnetto S, Boissier S, Delmas P, et al. Additive antitumor activities of taxoids in combination with the bisphosphonate ibandronate against invasion and adhesion of human breast carcinoma cells to bone.// Int J Cancer. 1999.V.83.P.263-269.

97. Ottwell PD, Monkkonen H, Jones M, et al. Antitumor effects of doxorubicin followed by zoledronic acid in a mouse model of breast cancer.// J Natl Cancer Inst. 2008.V.100.P.1167-1178.

98. Neville-Webbe HL, Rostami-Hodjegan A, Evans CA, et al. Sequence- and schedule-dependent enhancement of zolendronic acid induced apoptosis by doxorubicin in breast and prostate cancer cells.// Int J Cancer. 2005.V.113.P.364-371.

99. Maerevoet M, Martin C, Duck L. Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonates. //N Engl J Med. 2005.V.353.P.99-102.

100. Adami S, Bhalla AK, Dorizzi R, et al. The acute phase response after bisphosphonate administration.// Calcif Tissue Int 1987.V.41.P.326-331.

101. Schweitzer DH, Oostendorp-Van de Ruit M, Van der Pluijm G, et al. Interleukin-6 and the acute phase response during treatment of patients with Paget’s disease with nitrogen-containing bisphosphonate dimethylaminohydroxypropylidene bisphosphonate.// J Bone Miner Res. 1995.V.10.P.956-962.

102. Sauty A, Pechherstorfer M, Zimmer-Roth I, et al. Interleukin-6 and tumor necrosis factor alpha levels after bisphosphonates treatment in vitro and in patients with malignancy.// Bone.

1996.V.18.P.133-139.

103. Thiebaud D, Sauty A, Burckhardt P, et al. An in vitro and in vivo study of cytokines in the acute-phase response associated with bisphosphonates.// Calcif Tissue Int. 1997.V.61.P.386-392.

104. Mercadante S. Malignant bone pain: pathophysiology and treatment.// 1997.V.69.P.1-18.

105. Hoskin PJ. Bisphosphonates and radiation therapy for palliation of metastatic bone disease. //Cancer Treat rev 2003.V.29.P.321-327.

106. Vassilios V, Bruland Q, Janjan N, et al. Combining systemic bisphosphonates with palliative external beam radiotherapy or bone-targeted radionuclide therapy: Interactions and effectiveness.// Clin Oncol. 2009.V.21.P.665-667.

107. Nielsen OS, Bentzen SM, Sandberg E, et al. Randomized trial of single dose versus fractionated palliative radiotherapy of bone metastases.// Radiother Oncol 1998.V.47.P.233-240.

108. Chow E, Wu J, Hoskin P, et al. International consensus on palliative radiotherapy endpoints for future clinical trials in bone metastases.// Radiother Oncol. 2002.V.64.P.275-280.

109. Li KK, Hadi S, Kirou-Mauro A, et al. When should we define the response rates in the treatment of bone metastases by palliative radiotherapy?// Clin Oncol 2008.V.20.P.83-89.

110. Gaze MN, Kelly CG, Kerr GR, et al. Pain relief and quality of life following radiotherapy for bone metastases: A randomized trial of two fractionation schedules.// Radiother Oncol

1997.V.45.P.109-116.

111. Chow E, Hird A, Velikova G, et al. The European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnarie for patients with bone metastases: the EORTC QLQ-BM22.// Eur J Cancer.2009.V.45.P.1146-1152.

112. Steel GG. The radiobiology of tumors.// In Basic Clinic Radiobiology. 2002. 3rd Edn. Ed GG Steel. Arnold< London, UK.P188-189.

113. Body JJ, Diel IJ, Bell R, et al. Oral ibandronste improves bone pain and preserves quality of life on patients with skeletal metastases due to breast cancer.// 2004.V.111.P.306-312.

114. Bonarigo BC, Rubin P. Nonunion of pathological fracture after radiation therapy.// Radiology. 1967.V.88.P.889-898.

115. Greenberg EJ, Chu F, Dwyer AJ, et al. Effects of radiation therapy on bone lesions as measured by 47Ca and 85Sr local kinetics.// J Nucl Med. 1972. V13.P747-751.

116. Reiden K, Kobet B, Mende U, et al. Strahlentherapie pathologischer frackturen and frakkurge fahrdeter slelettlasionen.// Strahlentherapie und Onkologie. 1986.V.162.P.742-749.

117. Hideyuki Harada, Hirohisa Katagiri, Minoru Kamata, et al. Radiological response and clinical outcome in patients with femoral bone metastases after radiotherapy.// J Radiat Res 2010.V.51.P.131-136.

118. Mirels H. Metastatic disease in long bones. A proposed scoring system for diagnosing impending pathological fractures.// Clin Orthop. 1989.V.249.P.256-264.

119. Clezardin P, Ebetino FH, Fournier PGJ. Bisphosphonates and cancer-induced bone

disease: Beyond their anturesorptive activity.// Cancer Res. 2005.V.65.P.4971-4974.

41

120. Koswig S, Budach V. Remineralization and pain relief in bone metastases after different radiotherapy fractions (10 times 3Gy vs 1 time 8Gy). A prospective study.// Strahlenther Onkol. 1999.V.175.P.500-508.

121. Markis A, Kunkler IH. Controversies in the management of metastatic spinal cord compression.// Clin Oncol 1995.V.68.P.175-180.

122. Hoskin PJ, Grover A, Bhana R, Metastatic spinal cord compression: radiotherapy outcome and dose fractionation.// Radiother Oncol 2003.V.68.P,.175-180.

123. Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF, et al. Direct decompressive surgical resection in the treatment of spinal cord compression caused by metastatic cancer: a randomized trial.// Lancet 2005.V.366.P.643-648.

124. Helweg-Larsen S, Sorensen PS, Kreiner S, et al. Prognostic factors in metastatic spinal cord compression: a prospective study using multivariate analysis of variables influencing survival and gait function in 153 patients.// Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000.V.46.P.1163-1169.

125. Важенин АВ. Радиационная онкология: организация, тактика, пути развития.// М., Издательство РАМН, 2003, 236с.

126. Нивинская ММ, Ратнер ТГ, Бальтер СА. Паллиативная лучевая терапия метастазов злокачественных опухолей в кости с использованием крупного фракционирования дозы. («Концентрированное облучение»).// Методические рекомендации. М., 1979,23с.

127. Ратнер ТГ, Монзуль ГД, Куликов ЛА, Сахаровская ВГ. Дозиметрическое обоснование среднего фракционирования при облучении костных метастазов рака молочной железы.// Медицинская радиология. 1983,3,с.11-14.

128. Blitzer PH. Reanalysis of the RTOG study of the palliation of symptomatic osseous metastases.// Cnacer.1985.V.55.P.1468-1472.

129. Braendengen M, Bruland OS, Olsen DR. Radiotherapy of skeletal metastases.// Tidsskr.Nor.Laegeforen. 2000.V.20.N.120.P.1870-1874.

130. Faulkmer U, Jarhult J, Wersall P, et al. A systemic overview of radiation therapy effects in skeletal metastases.// Acts Oncol.2003.V.42.N.5-6.P.620-633.

131. Gillick LS, Goldberg S. Technical report No185R Final Analysis RTOG Protocol No. 74-

02. //Boston: Department of Biostatistics, Sidney Farber Cancer Institute; 1981.

132. Janjan N. Bone metastases: approaches to management.// Semin Oncol.

2001.V.28.N.11.P.28-34.

133. Lievens Y, Kesteloot K, Rijnders A, et al. Differences in palliative radiotherapy for bone metastases within Western European countries.// Radiother. Oncol. 2000.V.56.P.297-303.

134. Niewald M, Tkocz H, Abel U, et al. Rapid course radiation therapy vs more standard treatment: A randomized trial for bone metastases.// Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996.V.36.P.1085-1089.

135. Palliative irradiation. In: Moss Radiation Oncology. Rationale, Techidue, results. Ed. Cox JD., Mosby-Year Book, Inc. 1994.P.389-392.

136. Ratanatharathorn V, Powers WE, Moss WT< et al. Bone metastases: review and critical analysis of random allocation trials of local field treatment.// Int. J Rad Oncol Biol Phys. 1999.V.44.N.1.P.1-18.

137. Saarto T, Janes R, Tenhuneen M, et al. Palliative radiotherapy in the treatment of skeletal metastases.// Eur J Pain 2002.V.6.N.5.P.323-330.

138. Saarkar SK, Saarkar S, Pahari B, et al. Multiple and single palliative radiotherapy in bone second aeries - a prospective study.// Int J Radiol Imag. 2002.V.12.N.2.P.281-284.

139. Vardprogram for vuxna patienter med skelettmetastaser. //Onkologiskt Centrum. Lund 2003.P.45.

140. Кутателадзе ТО. Метастатические опухоли костей (современные методы диагностики, лечения и прогноз).// Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. М.1991.с.47.

141. Волкова МА, Монзуль ГД, Папилян НП, Липович ММ. Дистанционная гамматерапия в комплексном лечении костных метастазов рака молочной железы. // Медицинская радиология. 1979,6,с.23-28.

142. Хмелевский ЕВ, Боженко ВК, Паньшин ГА. И др. Факторы прогноза эффективности лучевой терапии метастатических поражений скелета.// Российский онкологический журнал. 2006, V4, с. 16-19.

143. Chow E, Harris K, Fan G, et al. Palliative radiotherapy trials for bone metastases: A systemic review.// J Clin Oncol 2007.V.25.P.1423-1436.

144. McQuay H, Carroll D, Moore RA. Radiotherapy for painful bone metastases: a systemic review.// Clin Oncol 1997.V.9.P.150-154.

145. WU JS-Y, Wong R, Johnston M, et al. Meta-analysis of dose-fractionation radiotherapy

trials for the palliation of painful bone metastases.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.

2003.V.55.P.594-605.

146. Sze W-M, Shelley MD, Held I, et al. Palliation of metastatic bone pain: a single fraction versus multifraction radiotherapy d a systemic review of randomized trials.// Clin Oncol 2003.V.15.P.345-352.

147. Steenland E, Leer JW, van Houwelingen H, et al. The effect of a single fraction compared to multiple fractions on painful bone metastases: a global analysis of the Dutch Bone Metastasis Study.// Radiother Oncol. 1999.V.52.P.101-109.

148. Price P, Hoskin PJ, Easton D, et al. Prospective randomized trial of single and multifraction radiotherapy schedules in the treatment of painful bone metastases.// Radiother Oncol. 1986.V.6.P.247-255.

149. Cole DJ. A randomized trial of a single treatment versus conventional fractionation in the palliative radiotherapy of painful bone metastases.// Clin Oncol 1989.V.1.P.59-62.

150. Kagei K, Suzuki K, Shirato H, et al. A randomized trial of single and multifraction radiation therapy for bone metastasis: A preliminary report.// Gan No Rinsho. 1990.V.36 P 25532558.

151. Foro P, Algara M, Reig A, et al. Randomized prospective trial comparing three schedules of palliative radiotherapy: Preliminary results.// Oncologia 1998.V.21.P.55-60.

152. Bone Pain Trial Working Party: 8 Gy single fraction radiotherapy foe the treatment of metastatic skeletal pain: Randomized comparison with a multifraction schedule over 12 months of patients follow-up. Bone Pain trial Working Party.// Radiother Oncol 1999.V.52.P.111-121.

153. Koswig S, Budach V. Recalcification and pain relief following radiothyerapy of bone metastases: A randomized trial of 2 different fractionation schedules (10 x 3 Gy vs. 1 x 8 Gy).// Strahlenther Onkol 1999.V.175.P.500-508.

154. Kirkbride P, Warde P, Panzarella A, et al. A randomized trial comparing the efficacy of single fraction radiation therapy plus ondansetron with fractionated radiation therapy in the palliation of skeletal metastases.// 2000.V.48.N.3.P.185.

155. Ozsaran Z, Yalman D, Anacek Y, et. al. Palliative radiotherapy of bone metastases : Results of the randomized trial comparing three fractionation schedules.// Journal of BUON.

2001.V.6.P.43-48.

156. Altundag MB, Ü9er AR, ^alikoglu T, et al. Single (500 cGy, 800 cGy) and multifraction (300 x 10cGy) radiotherapy schedules in the treatment of painful bone metasdtases.// Turkish Journal Hematology-Oncology. 2002.V.12.P.16-21.

157. Badzio A, Senkus-Konefka E, Jereczek-Fossa BA, et al. 20 Gy in five fractions versus 8 Gy in one fraction in palliative radiotherapy of bone metastases. A multicenter randomized study.// Journal of Oncology. 2003.V.53.P.261-264.

158. van der Linden YM, Lok JJ, Steenland E, et al. Single fraction radiotherapy is efficacious: A further analysis Dutch Bone Metastasis Study controlling for the influence of retreatment.// Int J radiat Oncol Biol Phys. 2004.V.59.P.528-537.

159. Hartsell WF, Scott Cb, Watkins Bruner D, et al. Randomized trial of short versus long-course radiotherapy for palliation of painful bone metastases.// J natl Cancer Inst.

2005.V.97.P.798-804.

160. Roos DE, Turner SL, O’Brien PC, et al. Randomized trial of 8 Gy in 1 versus 20 Gy in 5 fractions of radiotherapy foe neuropathic pain due to bone metastases (Trans-Tasman Radiation Oncology Group, TROG 96.05).// Radiother Oncol. 2005.V.75.P.54-63.

161. Kaasa S, Brenne E, Lund J, et al. Prospective randomized multicenter trial on single fraction radiotherapy (8 Gy x 1) versus multiple fractions (3 Gy x 10) in the treatment of painful bone metastases: Phase III randomized trial.// Radiother Oncol. 2006.V.79.P.278-284.

162. Haddad P, Behrouzi H, Amouzegar-Hashemi F, et al. Single versus multiple fractions of palliative radiotherapy for bone metastases: A randomized clinical trial in Iranian patients.//Radiother Oncol 2006.V.80.P.65 (abstr 223).

163. Wu JSY, Wong R, Johnson M, et al. Meta-analysis of dose-fractionation radiotherapy trials for the palliation of painful bone metastases.// Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003.V.55.P.594-605.

164. Shakespeare TP, Thiagarajan A, Gebski V, et al. Evaluation of the quality of radiotherapy randomized trials for painful bone metastases.// Cancer. 2005.V.103.P.1976-1981.

165. Khan KS, Daya S, Jadad AR. The importance of quality of primary studies in producing unbiased systematic reviews.// Arch Intern Med. 1996.V.156.P.661-666.

166. Glastein E. Letters to the editor: In response to Drs Arriagada and Pignon.// Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002.V.52.P.1141-1142.

167. van der Hout WB, van der Linder YM, et al. Single- versus multiple-fraction radiotherapy in patients with painful bone metastases: Cost-utility analysis based on a randomized trial.// J Natl Cancer Inst. 2003.V.95.P.222-229.

168. Radesw D, Stalpers LJA, Hulshof MC, et al. Comparison of 1 x 8 Gy and 10 x 3 Gy for functionaloutcome in patients with metastatic spinal cord compression.// Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005.V.62.P.514-518.

169. Vassiliou V, Kalogeropoulou C, Christopoulos C, et al. Combination ibandronate and radiotherapy for the treatment of bone metastases: clinical evaluation and radiologic assessment.// Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007.V.67.P.264-272.

170. Tong D, Gillick L, Hendrickson FR. The palliation of symptomatic osseous metastases: Final results of the Study by the Radiation Therapy Oncology Group.// Cancer. 1982.V.50.P.893-899.

171. Body JJ, Diel IJ, Lichinitser MR, et al. Intravenous ibandronate reduces the incidence of skeletal complications in patients with breast cancer and bone metastases.// Ann Oncol.

2003.V.14.P.1399-1405.

172. Body JJ, Diel IJ, Bell R, et al. Oral ibandronate improves bone pain and preserves quality of life in patients with skeletal metastases due to breast cancer.// Pain. 2004.V.111.P.306-312.

173. Diel IJ, Body JJ, Lichinitser MR, et al. Imprived quality of life after long-term treatment with the bisphosphonate ibandronate in patients with metastatic bone disease due to breast cancer.// Eur J Cancer. 2004.V.40.P.1704-1712.

174. Micke O, Berning D, Schaefer U, et al. Combination of ibandronate and radiotherapy in metastatic bone disease - results of a randomized study. [Abstract]. //2003.N.22.P.759.

175. Kouloulias VE, Dardoufas CE, Kouvaris JR, et al. Use of image processing techniques to assess effect of disodium pamidronate in conjunction with radiotherapy in patients with bone metastases.// Acta Oncol 2002.V.41.P.169-174.

176. Kouloulias VE, Kouvaris RJ, Antypas C, et al. An intra-patient dose-escalation study of disodium pamidronate plus radiotherapy versus radiotherapy alone for the treatment of osteolytic metastases. Monitoring of recalcification using image-processing techniques.// Strahlenther Onkol 2003.V.179.P.471-479.

177. Kouloulias VE, Matsopoulos G, Kouvaris RJ, et al. Radiotherapy in conjunction with intravenous infusion of 180 mg of disodium pamidronate in management of osteolytic metastases from breast cancer: Clinical evaluation, biochemical markers, quality of life, and monitoring of recalcification using assessment of grey-level histogram in plain radiographs.// Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003.V.57.P.143-157.

Перейти в оглавление статьи >>>

ISSN 1999-7264 © Вестник РНЦРР Минздрава России © Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России