CC BY
138
УДК 616.71-006.04-033.2-07
Снеговой А.В., Ларионова В.Б., Кононенко И.Б СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ДИАГНОСТИКИ И МОНИТОРИНГА ЛЕЧЕНИЯ ПРИ МЕТАСТАЗАХ В КОСТИ
ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» Минздрава России
Контактная информация:
Снеговой Антон Владимирович, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, отделения амбулаторной химиотерапии (дневной стационар) e-mail: anvs2012@gmail.com
Статья поступила 18.01.2016, принята к печати 14.06.2016. Абстракт
Метастазирование в кости являются одним из наиболее частых проявлений распространенного злокачественного процесса. Многие опухоли, особенно рак молочной железы, простаты, легкого, множественная мие-лома характеризуются высокой частотой поражения костных структур до 70-80 % и клиническими осложнениями. Даже при единичных метастазах могут возникать, объединенные общим названием ССКС (SRE):
• интенсивный болевой синдром,
• гиперкальциемия,
• компрессия спинного мозга,
• патологические переломы,
• потребность в лучевом и хирургическом лечении.
При лечении больных с метастазами в кости используется мультидисицплиарный подход, однако основой являются специфическая противоопухолевая терапия и остеомодифицирующие агенты. Они воздействуют на процессы ремоделирования костной ткани и микроокружение, в связи с чем интересна идея диагностики и контроля эффективности лечения с помощью маркеров резорбции или формирования кости.
Ключевые слова: метастазы в кости, остеомодифицирующие агенты, бисфосфонаты, маркеры костной резорбции.
SnegovoyA.V., Larionova V.B., I.B. Kononenko MODERN DIAGNOSTICS
MONITORING AND TREATMENT WITH bone metastases
FGBI "CRC Blokhin " Russian Ministry of Health
Abstract
Metastasis to bone is one of the most frequent manifestations of common zlokachest-venous process. Many tumors, especially breast, prostate, lung, multiple myeloma lesions have a high frequency of bone structures and to 7080% a-clinical complications. Even with single metastases may occur, united by a common name within this SRE:
• intense pain,
• hypercalcaemia
• spinal cord compression,
• pathological fractures,
• the need for radiotherapy and surgical treatment.
When treating patients with bone metastases is used multidisitspliarny approach, however, are the basis of specific anti-tumor therapy and osteomodifitsiruyuschie agents. They affect the bone remodeling processes and microenvironment, and therefore the idea interesting diagnostic and monitoring the effectiveness of treatment with a bone resorption or bone formation markers.
Key words: bone metastases, osteomodifitsiruyuschie agents, bisphosphonates,
Введение
Процесс костного метастазирования остается предметом активного научного поиска. Еще в 1889 г. S. Paget предложил теорию "семян и почв^', которая предполагает, что для роста опухолевой клетки (семя) требуется соответствующая микросреда (почва). Клетки первичной опухоли проходят в процессе метастазирования достаточно большой путь. Проникая через внекле-
точный матрикс и мембрану ангиолимфатических сосудов, опухолевые клетки попадают в системный кровоток. В процессе метастазирования большая часть опухолевых клеток погибает, так как они не способны выжить в этой микросреде. Оставшиеся клетки подвергаются защитному воздействию иммунной системы и других факторов (рН, оксигенация). Лишь единичные опухолевые клетки попадают в "будущий" метастатический очаг (пре-метастатическую нишу).
Рис. 1. Молекулярные механизмы метастазирования в кости [цит. по 1 с изменениями].
Рис. 2 Молекулярные механизмы взаимодействия между клетками множественной миеломы и костной тканью (цит. по [2] с изменениями).
При метастазировании в кости первичная опухоль активирует различные белки и цитокины (p27, p130, HIF-1, VEGF-A, TNF-a, TGF-ß), которые способствуют выбросу в системный кровоток ге-мопоэтических и мезенхимальных стволовых клеток. Именно эти клетки создают необходимые условия для выживания опухоли в пре-метастатической нише. В некоторых случаях циркулирующие опухолевые клетки, попадая с током крови в нишу гемопоэтической стволовой клетки, переходят в состояние «спячки» и могут служить источником прогрессирования спустя многие годы.
Формирование костных метастазов происходит в результате воздействия различных факторов роста и морфогенетических белков. В зависимости от их типа формируются остеолитические или ос-теобластические очаги. Остеокласты секретируют PTHrP (пептид, связанный с гормоном щитовидной железы), COX-2, FGF, TNF, IL-1, IL-6, IL-8, IL-11 -факторы, которые подают сигнал остеобласту для секреции RANKL (лиганд для активатора рецептора нуклеотидного фактора-B). При участии RANKL происходят дифференцировка, выживание остеокластов. Последние активируют резорбцию кости и выброс факторов роста IGF-I, TGF-ß, что приводит к дальнейшей пролиферации клеток рака молочной железы и секреции PTHrP. Формирование костных метастазов при раке предстательной железы происходит путем экспрессии остеобласт-стимулирующих факторов, таких как ET-1 (эндоте-лин-1), Wnt, PDGF (фактор роста тромбоцитов), IGF (инсулиноподобный фактор роста) и морфоге-нетических белков (рис.1).
Факторы роста, секретируемые опухолью, вне зависимости от типа метастазов приводят к подавлению выброса остеопротегерина - антагониста RANKL. Таким образом, замыкается "порочный круг" между опухолью и костным микроокружением [1].
Несколько иные молекулярные механизмы лежат в основе взаимодействия между клетками множественной миеломы и костной тканью [2].
Клетки множественной миеломы растут в костном микроокружении, при этом ключевую роль играют остеобласты, которые осуществляют прямое регулирование костномозговой ниши. Остеобласты секретируют декорин (decorin), который вызывает арест клеточного цикла и апоптоз клеток миеломы (на рис. 2 этот этап обозначен буквой «А»). В ответном взаимодействии КМ подавляют активность остеобластов через фактор DKK1 (Dickkopf-1), который блокирует Wnt-путь, необходимый для процессов ремоделирования костной ткани. В свою очередь, остеобласты привлекают иммунные клетки в костный мозг (на рис. 2 обозначено буквой «В»), где они могут оказывать противоопухолевый эффект. Однако привлечение T-reg клеток и супрессорных клеток миелоидного происхождения может оказывать потенцирующее действие на рост КМ за счет ингибирования противоопухолевого иммунного ответа. Увеличение активности остеобластов приводит к активации остеокла-
стов, которые способствуют выживанию и пролиферации клеток множественной миеломы, но КМ активируют остеокласты (на рис. 2 обозначено буквой «С»). Важным этапом, обеспечивающим развитие клеток миеломы, является позитивное влияние мезенхимальных стволовых клеток (mesenchymal stem cell) на баланс остеобластов и адипоцитов (клеток жировой ткани; на рис. 2 обозначено букой «D»). Вклад костномозговых адипоцитов (marrow adipocytes), является предметом активного научного поиска. На сегодняшний день известно: они способны подавлять нормальный гемопоэз, что приводит к развитию КМ (на рис. 2 обозначено буквой «Е»). Адипоциты периферической жировой ткани (adipocytes in periphery), в условиях избыточного накопления, могут индуцировать системное воспаление и вызывать высвобождение адипокинов и эстрогена, что обеспечивает рост и выживание клеток множественной миеломы (на рис. 2 обозначено буквой «F»).
Метастазы в кости скелета (рис. 3) имеют молекулярную детерминированность и высокую частоту поражения определенных отделов [3].
Рис. 3. Частота поражения отдельных отделов костной системы (сводные данные, цит. по [3], с изменениями).
Наиболее часто костные метастазы локализуются в позвоночнике, костях таза, ребрах, бед-
ренной и плечевой кости (ibid.). Очевидно, магистральный тип кровоснабжения, богатая артерио-венозная сеть, кинетика движения способствуют активному метастазированию в эти участки костной системы, что и определяет высокую частоту развития скелетных осложнений.
Для обозначения осложнений, связанных с метастазами в кости используют термин «события, связанные с костной системой, ССКС».
ССКС объединяет:
1) патологический перелом;
2) потребность в лучевой терапии;
3) необходимость оперативного лечения;
4) компрессию спинного мозга;
5) гиперкальциемию.
Частота ССКС в зависимости от типа опухоли представлена в табл. 1.
Таблица 1
Частота ССКС в зависимости от типа опухоли [цит. по 1; 4]
Лучевая терапия и оперативное лечение -методы, которые часто применяют при наличии или угрозе патологического перелома, а также в случае интенсивного болевого синдрома.
События, связанные с костной системой, негативно влияют на выживаемость онкологических больных. В одном из больших популяционных исследований (п=36 000) на протяжении девяти лет оценивали ОВ больных раком молочной железы. Медиана ОВ у пациенток с метастазами в кости составила 16 мес., но при наличии ССКС - только 7 [5]. В другом исследовании показано, что СКСС встречаются у каждого четвертого больного раком легкого с метастазами в кости, при этом медиана выживаемости у них составила около 6 мес. [6].
Для выявления метастазов костей скелета используют лучевые методы диагностики и биохимические маркёры. Оценка костного поражения имеет огромное значение для выбора метода лечения и прогноза, поскольку при размере метастатического очага >1 см потеря минеральной плотности составляет около 50 % [4].
Объективным лучевым методом диагностики является остеосцинтиграфия. Повышенное накопление радиоизотопов отражает метаболическую реакцию, происходящую при злокачественных, травматических и воспалительных заболеваниях. Метод позволяет идентифицировать участки поражения костей гораздо раньше, чем при использовании рентгеновского исследования, так как в патогенезе развития костных метастазов важная роль отводена усилению кровообращения в месте формирования нового очага. Тем не менее, выявленные очаги гиперфиксации радиоизотопов с целью вери-
фикация метастазов в кости исследуют с помощью рентгена, компьютерной или магнитно-резонасной томографии [7].
Спиральная компьютерная томография обладает высокой специфичностью и позволяет увидеть очаги деструкции или уплотнения костной ткани, а также распространение на мягкие ткани при выходе метастатического процесса за пределы костных структур. Преимущество СКТ доказано при диагностике вертебральных метастазов, при локальных методах лечения (введение костного цемента) и проведении биопсии [4; 7].
Наиболее эффективным методом лучевой диагностики является МРТ, сочетающая в себе высокую чувствительность и специфичность, что обусловлено способностью выявлять метастазы на этапе опухолевой инфильтрации костного мозга [7]. МРТ является наиболее информативным методом исследования в случае компрессии спинного мозга и необходимости проведения лучевой терапии [4].
Совмещение одномоментных изображений, получаемых при радиоизотопном исследовании и КТ (ОФЭКТ/КТ), позволяет установить характер изменений в структуре метастаза и оценить интенсивность костного метаболизма. Однако в рутинной практике метод используется редко в связи с ограниченной доступностью [8].
Применение ПЭТ при метастатическом поражении костной системы является предметом научного поиска [4].
В настоящее время активно изучаются во многих исследованиях биохимические МКМ, которые являются важными параметрами в диагностике костных метастазов, в определении риска скелетных осложнений, в мониторинге лечения и смерти. Основные маркеры формирования и резорбции кости представлены в табл. 2.
Длительное время в большинстве клинических исследований использовали два традиционных маркера: концентрации кальция и гидрокси-пролина в моче.
Однако дальнейшее изучение показало, что другие продукты деградации коллагена обладают большей специфичностью и чувствительностью. К этой группе относятся терминальные телопептиды поперечных связей коллагена 1 типа (СТХ-1, №ГХ-1), пиридинолин (РУБ) и дезоксипиридинолин (БРБ). Эти маркеры могут быть определены в сыворотке крови и моче, но их экскреция различается в зависимости от циркадного ритма. Поэтому необходимо брать несколько проб в течение дня. Как правило, значения этих маркеров коррелирует с костной резорбцией, обусловленной метастазами в кости [10].
РУБ и БРБ формируются в период внеклеточного созревания коллагена 1 типа, при разрушении которого они попадают в системный кровоток и мочу, при этом их концентрация увеличивается в среднем в 2,5 раза [9]. В исследовании РесИе^ойег М. е! а1. уровень БРБ определяли в двух группах: первая - 153 онкологических больных с наличием ВМ или отсутствием метастазов в костях, вторая -153 здоровых волонтёра.
Тип опухоли Частота СКСС
Рак молочной железы 68 %
Рак предстательной железы 49 %
Рак легкого 48 %
Множественная миелома 51 %
Таблица 2
Маркеры костного (формирования и резорбции кости) метаболизма (цит. по [9] )_
Маркеры формирования кости
BALP (Bone-specific alkaline phosphatase) - специфичная для кости щелочная фосфатаза OC (Osteocalcin) - Остеокальцин
PINP (Amino-terminal propeptide of type I procollagen) - аминотерминальный пропептид проколлагена I типа
_PICP (Caiboxy-terminal propeptide of type I procollagen) - карбокситерминальный пропептид проколлагена I типа
Маркеры резорбции кости Коллагеновые:
PYD (Pyridinoline) - пиридинолин
DPD (Deoxypyridinoline) - дезоксипиридинолин
Hyp (Hydroxyproline) - гидроксипролин
CTX-I (ICTP; Carboxy-terminal crosslinked telopeptide of type I collagen) - карбокситерминальный телопептид поперечных связей коллагена 1 типа
NTX-I (Amino-terminal crosslinked telopeptide of type I collagen) - аминотерминальный телопеп-тид поперечных связей коллагена 1 типа
HELP (Collagen I a 1 helicoidal peptide) - коллаген I a 1 геликоидный пептид Не коллагеновые:
BSP (Bone sialoprotein) - Костный сиалопротеин Ферменты остеокластов:
TRAcP - Tartrate-resistant acid phosphatase (Тартрат-резистентная щелочная фосфатаза) _Cathepsins - Катепсин_
CTR i NC» HCa i i NCa нсь
NBM BM
Рис. 4. Уровень DPD [цит. по [9-10], с изменениями].
Таблица 3
Изменение медианы маркера S-CTx (цит. по [13], комментарии в тексте)_
Медиана уровня S-CTx (все пациентки) Р
До лечения После лечения
0,90 (0,15-3,5) нг/мл 0,26 (0,007-1,76) нг/мл 0,00003
Исходно повышенный уровень S-CTx Р
До лечения После лечения
1,07 (0,8-3,5) нг/мл 0,36 (0,09-3,5) нг/мл 0,0003
Исходно нормальный уровень S-CTx P
До лечения После лечения
0,50 (0,15-0,79) 0,17 (0,07-1,76) 0,0258
Таблица 4
Изменение медианы маркера DPD (цит. по [13], комментарии в тексте)_
Медиана DPD (все пациентки) Р
До лечения После лечения
12,4 нмоль/ммоль креатинина 9,05 нмоль/ммоль креатинина 0,13
Исходно повышенный уровень DPD Р
До лечения После лечения
14,1 нмоль/ммоль креатинина 11,9 нмоль/ммоль креатинина 0,0201
Исходно нормальный уровень DPD P
До лечения После лечения
1,75 нмоль/ммоль креатинина 5,4 нмоль/ммоль креатинина 0,02
Дополнительно у пациентов с наличием метастазов в костях определяли уровень кальция в сыворотке крови. Результаты исследования показали, что уровень DPD был гораздо выше у онкологических больных. Выявлено [11], что в группе больных с метастазами в кости и гиперкальциемией уровень DPD оказался выше, чем в группе пациентов с гиперкальциемией, но без метастазов (рис. 4).
В исследовании Hou M.F. уровень дезокси-пиридинолина определяли до лечения в двух группах больных раком молочной железы: с наличием (n=70) или отсутствием (n=46) метастазов в кости. По результатам данного исследования уровень де-зоксипиридинолина был выше в группе больных с метастазами в кости (12,5±7,5 нмоль/ммоль креати-нина), по сравнению с пациентами без метастазов в кости (7,6±3,2 нмоль/ммоль креатинина), p<0.05. Также выявлено, что уровень DPD отражал распространенность костного поражения. При единичных метастазах в кости уровень составил 9,7±3,4 нмоль/ммоль креатинина, в то время как при множественных очагах - 15,4±7,2 нмоль/ммоль (p<0,05) креатинина [12].
В другом исследовании у 38 больных РМЖ с метастазами в кости содержание продуктов деградации коллагена I типа в сыворотке крови (S-CTx) и дезок-спиридинолина в моче определяли до начала лечения и через 1 мес. после последнего введения памидроната [13]. За норму были приняты уровни S-CTx <0,8 нг/мл и DPD < 8,0 нмоль/ммоль креатинина.
Результаты исследования (табл. 3):
• снижение маркера S-CTx на > 50% от исходного уровня наблюдалось у 28/38 (73,6%) пациенток,
• медиана уровня S-CTx до лечения во всей группе больных составила 0,90 (0,15-3,5) нг/мл,
• после 4 введений памидроната - 0,26 (0,007-1,76) нг/мл (p=0,00003).
• Дополнительно проанализирован уровень S-CTx в подгруппах больных с исходно повышенным и нормальным значением маркера:
• у 17/24 (70,8%) пациенток с исходно повышенным уровнем этого маркера, медианы значений до и после 4 введений памидроната составили 1,07 (0,8-3,5) нг/мл и 0,36 (0,09-3,5) нг/мл (р=0,0003), соответственно,
• среди 14 пациенток с исходно нормальным уровнем маркера медианы уровня S-CTx до лечения и после 4 введений памидроната составили 0,50 (0,15-0,79) и 0,17 (0,07-1,76) нг/мл (р=0,0258), соответственно.
При анализе динамики DPD установлено (табл. 4):
• снижение маркера на > 50% от исходного уровня наблюдалось у 7/38 (18,4 %) пациенток,
• при этом медиана уровня БРБ до лечения памидронатом и после 4 введений памидроната существенно не различалась и составила 12,4 и 9,05 нмоль/ммоль креатинина, соответственно (р=0,13),
• у 29/38 (76,3 %) больных с исходно повышенным значением БРБ в моче снижение медианы до и после 4 введений составили 14,1 (8,6-22,5) нмоль/ммоль креатинина и 11,9 (0-44,5) нмоль/ммоль креатинина соответственно (р=0,0201).
Дополнительно проанализирован уровень БРБ в моче у 9/38 (23,6%) пациенток с исходно нормальным маркером:
• медиана уровня БРБ до лечения в этой группе больных составила 1,75 (0,1-7,1) нмоль/ммоль креатинина;
• после 4 введений памидроната 5,4 (0,110,0) нмоль/ммоль креатинина (р=0,02), соответственно.
Корреляционной зависимости между исходным уровнем маркера 8-СТх и степенью распространенности поражения костнои системы не выявлено, что, возможно, связано с небольшим числом наблюдений. Но отмечено, что уровень БРБ был существенно выше в группе больных с распространенным костным поражением (р = 0,03).
Терминальные телопептиды
поперечных связей коллагена 1 типа
(NTX-I) и (CTX-I или ICTP)
В исследовании этих маркеров существует ряд ограничений:
• в зависимости от циркадного ритма можно получить разные значения маркеров, наибольшие ночью или в утренние часы, и наименьшие в полдень. Поэтому необходимо оценивать несколько проб с интервалом в 8-10 ч,
• такие факторы как курение, прием некоторых лекарств, питание, физическая активность влияют на их концентрацию [14],
• индивидуальные значения экскреции варьируют от 13.1 до 15.6%, по данным литературы [15].
Тем не менее, именно МТХ-1 и СТХ-1 наиболее часто используются в клинических исследованиях.
В ретроспективном анализе ЫрЮп й а1. у 2546 больных с метастазами в кости рака молочной железы, рака предстательной железы и не-мелкоклеточного рака легкого проанализированы уровни МТХ-1 в моче до лечения и спустя 3 мес. после него [16]:
• больные рандомизированы на две группы: пациенты первой получали золедро-новую кислоту, второй (контрольная) -памидронат при РМЖ или плацебо при РПЖ и НМРЛ,
• через 3 мес. лечения в группе пациентов, получавших золедроновую кислоту, уровень NTX-I нормализовался у 81 % больных РМЖ, у 70 % РПЖ и у 81 % больных НМРЛ. В контрольной группе NTX-I нормализовался у 65 % больных РМЖ, получавших памидронат, и лишь у 8 % пациентов РПЖ и 17 % больных НМРЛ, получавших плацебо.
Авторами проведен анализ риска смерти в зависимости от уровня NTX-I:
• в группе пациентов с исходно повышенным уровнем NTX-I и нормализовавшимся в течение 3 мес. на фоне лечения золедроновой кислотой, риск смерти снизился на 48 % при РМЖ (p=0,0017), на 59 % при РПЖ (p<0,0001) и на 57 % при НМРЛ (р=0,0116) по сравнению с пациентами, не достигнувшими значения нормы этого маркера,
• нормализация NTX-I приводит к снижению риска СКСС на 49 % при РМЖ (p=0,002), на 38 % - при РПЖ (p=0,0411), на 39 % при НМРЛ (p=0,2803).
Пропептид проколлагена I типа
(PINP, PICP)
По мнению зарубежных авторов PINP имеет ряд преимуществ, так как является маркером костного метаболизма, определяющим формирование и резорбцию кости. Органический матрикс костной ткани на 90 % состоит из коллагена I типа, который синтезируется остеобластами и обеспечивает прочность костей. Коллаген I типа - это три аминокислотные цепочки проколлагена, переплетенные в виде палочковидной спирали. Проколлаген 1 типа содержит С- (карбокси) и ^(амино) терминальные фрагменты, которые отщепляются благодаря специальным ферментам (протеиназам) с последующим образованием коллагена и его объединением с костным матриксом (рис. 5; [17; 18]).
При этом С- и N-терминальные фрагменты поступают в межклеточную жидкость и кровоток. С-терминальный фрагмент (PICP) распадается в кровотоке через 6-8 мин.
PINP более стабилен, его содержание в крови прямо пропорционально количеству вновь синтезированного и встроенного в ткань коллагена [1922]. Поэтому данный маркер может иметь большую чувствительность при диагностике метастазов в кости.
В исследовании Leeming D.J. et al. показано, что у пациентов, страдающих раком молочной железы и предстательной железы с метастазами в кости, увеличение уровня PINP имеет выраженную корреляционную взаимосвязь с маркерами костной резорбции (CTX-I, TRACP5b; [23]).
В исследование Aktas B. включены данные о 40 больных РМЖ с метастазами в кости. Оценивались взаимосвязи между уровнем PINP и распро-
страненностью костного поражения, а также возможность использования этого маркера при оценке ответа на лечение.
У 85 % больных метастазы в кости были выявлены впервые, у 10 % - после прогрессирования на первой линии лечения, у 5 % - после прогресси-рования на второй. Все больные получали химиотерапию или гормонотерапию на фоне золедроно-вой кислоты.
Оценка эффективности лечения проводилась по критериям КБОБТ каждые 12 нед. Период наблюдения - один год. По результатам данного исследования средний уровень РШР в группе пациенток, имевших < 3 метастазов в кости, составил 50.4 мг/л, а в группе пациенток с диссеминированным характером поражения (> 3 очагов) - 66.6 мг/л.
У больных с эффективным лечением наблюдалось снижение медианы РШР (табл. 5), при про-грессировании болезни этого не отмечено [24].
Таблица 5
Динамика PINP в зависимости от эффективности лечения (цит. по [24], комментарии в тексте)_
Оценка эффективности лечения n больных Изменение медианы PINP
Ответ на лечение (ПО, ЧО, Стабил.) 30/40 с 50,4 мг/л до 17,3 мг/л
Прогрессирование 10/40 c 221 мг/л до 250 мг/л
Для сравнения клинической ценности маркеров резорбции и формирования кости предпринята попытка их одновременного изучения в одной популяции онкологических больных.
В ретроспективном исследовании данных 414 больных НМРЛ разделили на две группы: первая - пациенты без метастазов в кости (п=193), вторая - лица с наличием метастазов в кости (п=221). Контрольная группа (п=179) включала здоровых добровольцев.
В зависимости от стадии заболевания пациенты получили следующие виды лечения: оперативное (п= 100/414), химиотерапию (п=285/414), таргетную терапию (п=108/414). Изучены следующие маркеры костного метаболизма: Р-СТХ - резорбция: БЛЬР, РШР, М-МГО (М-концевой фрагмент остеокальцина) - формирование. Забор крови осуществляли до начала лечения. По результатам исследования показано [25]:
• уровень маркеров костного метаболизма был выше в группе пациентов с метастазами в кости по сравнению с больными без метастазов в кости,
• по данным авторов, наибольшую клиническую ценность представляют маркеры Р-СТХ и РШР,
• в группе пациентов с высоким уровнем Р-СТХ, РШР, БЛЬР события, связанные с частотой ССКС, были зарегистрированы достоверно чаще (р<0.05).
Рис. 5. Образование коллагена из проколлагена [цит. по 16, с изменениями].
Рис. 6. Медиана значений P1NP в III подгруппе (цит. по [27], комментарии в тексте). Корреляционной зависимости между исходным уровнем маркера P1NP и степенью распространенности поражения костнои системы не показано, что вероятно связано с небольшим числом наблюдений (рис. 7.).
Кг = -.071 ± .179 < п = 33 >
Кол отделов кос снс P1NP АО
Рис. 7. Регрессионный факторный анализ между исходным уровнем РШР и степенью распространенности поражения костной системы (цит. по [27], комментарии в тексте).
Таблица 6
Распределение больных по уровню P1NP (цит. по [27], комментарии в тексте)_
Подгруппы Уровень P1NP (нг/мл) n больных
I Нормальный (<35 нг/мл) 5
II Повышенный (>35<95 нг/мл) 20
III Высокий (>95 нг/мл) 8
Таблица 7
Динамика медианы P1NP в подгруппах (цит. по [27], комментарии в тексте)
Подгруппы Медианы P1NP (нг/мл) p (по Wilcoxon)
исходно после 3 введений золедроновой кислоты
I (<35 нг/мл) 29 (28.25-33.5) 20 (18.5-80) 1
II (>35<95 нг/мл) 61 (39-69) 26 (19.25-59) 0.2
III (>95 нг/мл) 154.5 (113-516) 76.5 (37-94) 0.01
В другом исследовании у 33 больных с метастазами в кости рака молочной железы, ранее не получавших бисфосфонаты, проведен анализ динамики маркера P1NP на фоне лечения золедроновой кислотой в сочетании с химиотерапией или гормонотерапией [26]. Согласно исходному уровню маркера P1NP больные разделены на три подгруппы (табл. 6). Пограничные значения уровня маркеров, 35 нг/мл и 95 нг/мл, были выбраны по аналогии с другими научными исследованиями [27].
Оценка уровня PINP проведена до лечения и на 13-й неделе после 3 введений золедроновой кислоты. До начала лечения медиана P1NP составила 63 нг/мл (41.25-92.75). На 13-й неделе лечения показатель снизился до 33 нг/мл (20-88,75; p=0.006). В подгруппах проведена оценка динамики медианы P1NP (табл. 7). Достоверность разницы медианы P1NP до и после лечения, получена только в III подгруппе, p=0.01 (рис. 6).
Поскольку молекулярные основы костного поражения при ММ отличаются от солидных опухолей, в 2015 г. опубликован крупный мета-анализ по изучению прогностического значения маркеров костной резорбции при данной патологии. Анализ выполнен на основании 30 исследований, из них 5 рандомизированных и 25 когортных (n = 2742 наблюдения). Показано, что все пациенты с ММ имеют повышенный уровень маркеров костной резорбции, NTX, ICTP, TRACP5- b, RANKL, и низкий уровень маркеров формирования кости: остеокальцина и специфичной для кости щелочной фосфатазы. Для изучения прогностической ценности были выбраны маркеры NTX и ICTP, так как только их уровень коррелировал с распространенностью заболевания. В результате выявлено, что большее прогностическое значение по сравнению с NTX имеет маркер ICTP.
Отмечено, что увеличение ICTP даже на одну единицу ассоциировалось с плохим прогнозом и низким показателем (20 %) 3-летней выживаемости. В данном мета-анализе не были обозначены маркеры, предсказывающие риск развития патологических переломов. Авторы делают вывод: маркеры костного метаболизма (резорбции и формирования) обладают важной диагностической и прогностической значимостью, но определить их специфичность для пациентов с ММ пока невозможно [28].
Несмотря на большое количество исследований, посвященных биохимическим маркерам, и ценность анализируемых данных, клиническое их использование не реализовано. Однако, несомненным остается тот факт, что маркеры костного метаболизма необходимы в диагностике метастазов в кости, оценке ответа на лечение и темпов потери минеральной плотности костной ткани, а, следовательно, в предсказывании риска и профилактики патологического перелома [29-33].
Результаты исследований показали, что у онкологических больных при метастатическом поражении костей отмечается увеличение маркеров костного метаболизма [11-26]. При этом отмечено, что при генерализации костного поражения увеличиваются показатели маркеров в сыворотке крови и моче [24; 29]. Маркеры костной резорбции (РУБ, БРБ) обладают высокой информативностью при диагностике и мониторинге лечения [11; 13]. Наиболее перспективной моделью за счет большей чувствительности считается оценка уровня продуктов деградации коллагена (8- и Р-СТХ, ЭТХ) и проколлагена 1 типа (РЮТ) [16; 25]. При этом сравнение показателей до и после лечения может предсказать эффективность лечения [34].
Биохимические маркеры являются чувствительными индикаторами эффективности остеомоди-фицирующих агентов, что может быть полезным при необходимости изменения дозы или кратности введения этих препаратов. На сегодняшний день четко установлено, что снижение уровня маркеров костного метаболизма более чем на 50 % или их нормализация является надежным прогностическом маркером эффективности, в то время как увеличение их концентрации более, чем на 50% ассоциируется с прогрессированием [35]. ССКС являются серьезными осложнениями для пациента. Несмотря на все современные возможности диагностики метастазов в кости и эффективное лечение, доступность этих методик может быть ограничена в локальных онкологических учреждениях. Поэтому оценка маркеров костного метаболизма в моче и сыворотке крови не требует дорогостоящей процедуры исследования и может выполняться в любой сертифицированной лаборатории, что поможет снизить частоту ССКС за счет своевременной диагностики и лечения метастазов в кости.
Список литературы
1. Coleman R.E., Abrahamsson P-A., Hadji P. Handbook of cancer-related bone disease. BioScientifica Ltd, 2010, p. 221.
2. Reagan M.R., Liaw L., Rosen C.J., Ghobrial I.M., Dynamic interplay between bone and multiple myeloma: Emerging roles of the osteoblast. Bone 75 (2015) 161-169
3. Wick M.R. Metastases to bone. Seminars in diagnostic pathology 31:(2014); p.53-65
4. Coleman R.E., Body J.J., Aapro M. et al. Bone health in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii124-iii137, 2014 doi:10.1093/annonc/mdu103
5. Coleman R.E. Clinical features of metastatic bone disease and risk of skeletal morbidity. Clin Cancer Res 2006; 12(Suppl 20): 6243s-6249s. И
6. Decroisette C, Monnet I, Berard H et al. Epidemiology and treatment costs of bone metastases from lung cancer: a French prospective, observational, multicenter study (GFPC 0601). J Thorac Oncol 2011; 6: 576-582. И
7. Неледов Д.В., Шавладзе Н.З. Диагностика метастазов в кости: возможности методики магнитно-резонасной томографии всего тела. Сибирский онкологический журнал, 2009. Приложение №1. стр 142-143
8. Петрова А. Д. Оценка эффективности лекарственного лечения метастазов в костях у больных раком молочной железы. Дисс., на соискание ученой степени к.м.н., Москва 2014
9. Seibel M.J. Clinical use of markers of bone turnover in metastatic bone disease. J. Nature Clinical Practice Oncology, oct. 2005, vol. 2, n.10
10. Vinholes J, Coleman R, Eastell R. Effects of bone metastases on bone metabolism: implications for diagnosis, imaging and assessment of response to cancer treatment. J. Cancer Treat Rev. 1996; 22:289-331.И
11. Pecherstorfer M et al. (1995) The diagnostic value of urinary pyridinium cross-links of collagen, serum total alkaline phosphatase, and urinary calcium excretion in neoplastic bone disease. J Clin Endocrinol Metab 80: 97-103 И
12. Hou M.F. Biochemical markers for assessment of bone metastases in patients with breast cancer. Kaohsiung J Med Sci. - 1999. - 15. - P. 452-60.
13. Петрова А.Д., Стенина М.Б., Манзюк Л.В., Любимова Н.В., Тюляндин С.А. Динамика маркеров костной резорбции на фоне терапии памидронатом больных раком молочнои железы с костными метастазами. Опухоли женской репродуктивной системы, 1-2, 2013, стр. 23-27.
14. Chesnut CH III. Sources of biological bone marker variation. In: Eastell R, Baumann M, Hoyle NR, editors. Bone markers: Biochemical and clinical perspectives. London: Martin Dunitz, 2001: 119-121.
15. Seibel M, Lang M, Geilenkeuser W-J. Interlaboratory Variation of Biochemical Markers of Bone Turnover. Clinical Chemistry. 2001; 47: 1443-1450.
16. Lipton A., Cook R., Saad F. Normalization of bone markers is associated with improved survival in patients with bone metastases from solid tumors and elevated bone resorption receiving zoledronic acid. J. Cancer 2008. - 113. - P.193-201.
17. Jung K, Lein M, Stephan C, et al. Comparison of 10 serum bone turnover markers in prostate carcinoma patients with bone metastatic spread: diagnostic and prognostic implications. Int. J. Cancer. 2004; 111: 783-91.
18. Маркеры метаболизма костной ткани. www.biochemmack.ru
19. Lacroix M, Marie PJ and Body JJ: Protein production by osteoblasts: modulation by breast cancer cell-derived factors. J. Breast Cancer Res Treat 61(1): 59-67, 2000. И
20. Berruti A, Torta M, Piovesan A, Raucci CA, Orlandi F, Panero A et al: Biochemical picture of bone metabolism in breast cancer patients with bone metastases. J. Anticancer Res 15(6B): 2871-2875, 1995. И
21. Koizumi M, Yonese J, Fukui I and Ogata E: The serum level of the amino-terminal propeptide of type I procollagen is a sensitive marker for prostate cancer metastasis to bone. BJU Int 7(4): 348-351, 2001.
22. Tahtela R and Tholix E: Serum concentrations of type I collagen carboxyterminal telopeptide (ICTP) and type I procollagen carboxy- and aminoterminal propeptides (PICP, PINP) as markers of metastatic bone disease in breast cancer. J. Anticancer Res 16(4B): 2289-2293, 1996. И
23. Leeming D.J., Koizumi M., Qvist P., Barkholt V., Zhang C., Henriksen K., Byrjalsen I., Karsdal M.A. Serum N-Terminal Propeptide of Collagen Type I is Associated with the Number of Bone Metastases in Breast and Prostate Cancer and Correlates to Other Bone Related Markers. Biomarkers in Cancer 2011:3 15-23
24. Aktas B., Kasmir-Bauer S., Lehmann N., Kimmig R., Tewes M. Validity of bone marker measurements for monitoring response to bisphosphonate therapy with zoledronic acid in metastatic breast cancer. J. Oncology Reports 30:441-447; 2013
25. Zhiyu W., Yaohong L., Dan Q et al. Diagnostic and prognostic validity of serum bone turnover markers in bone metastatic non-small cell lung cancer patients. J. of Bone Oncology 4 (2015) 85-91
26. Снеговой А.В., Кононенко И.Б., Манзюк Л.В., Сельчук В.Ю. Золедроновая кислота при костных метастазах рака молочной железы. Врач, №11, 2015, стр. 62-64
27. Pollmann D., Siepmann S., Geppert R., Wernecke K.D., Possinger K., Luftner D. The Amino-terminal Propeptide (PINP) of Type I Collagen is a Clinically Valid Indicator of Bone Turnover and Extent of Metastatic Spread in Osseous Metastatic Breast Cancer. J. Anticancer Research 27:1853-1862, 2007.
28. Pecoraro V., Roli L., Germagnoli L., Banfi G., The prognostic role of bone turnover markers in multiple myeloma patients: The impact of their assay. A systematic review and meta-analysis. Critical Reviews in Oncology/Hematology 96 (2015) 54-66
29. Woitge HW, Pecherstorfer M, Li Y, et al. Novel serum markers of bone resorption: clinical assessment and comparison with established urinary indices. J Bone Miner Res. 1999;14: 792- 801.И23.
30. Lipton A, Demers L, Curley E, et al. Markers of bone resorption in patients treated with pamidronate. Eur J Cancer. 1998;34:2021-2026.И
31. Souberbielle JC, Cormier C, Kindermans C. Bone markers in clinical practice. Curr. Opin. Rheumatol. 1999;11:312-319.
32. Vinholes JJF, Purohit OP, Abbey ME, Eastell R, Coleman RE. Relationships between biochemical and symptomatic response in a double-blind randomised trial of pamidronate for metastatic bone disease. Ann. Oncol. 1997;8:1243-1250.
33. Miura H, Yamamoto I, Takada M, et al. Diagnostic validity of bone metabolic markers for bone metastasis. Endocr J. 1997; 44:751-757.И
34. Coleman R.E. The Clinical use of bone resorption markers in patients with malignant bone disease. J. Cancer, May 15, Vol.94, N10, 2002
35. Vinholes J, Coleman R, Lacombe D, et al. Assessment of bone response to systemic therapy in an EORTC trial: preliminary experience with the use of collagen cross-link excretion. European Organization for Research and Treatment of Cancer. Br. J. Cancer. 1999;80:221-228.
