CC BY
30
Результаты сочетанной фотонно-нейтронной терапии в паллиативном лечении метастатических опухолей головного мозга по данным Челябинского областного клинического онкологического диспансера
Г.Г. Бобкова1' 2, А.В. Важенин1, Е.Ю. Кандакова2, А.И. Кузнецова1' 2, И.А. Важенин2, З.З. Мунасипов3
1Кафедра онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии ГБОУВПО «Южно-уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, Челябинск; 2радиологическое отделение № 3 ГБУЗ ГЛПУ «Челябинский областной клинический онкологический диспансер»; 3хирургическое отделение ФГУЗ «Центральная медико-санитарная часть № 15», г. Снежинск Челябинской области
Контакты: Гульнара Габдуляновна Бобкова gulnaramedic@mail.ru
Проанализированы отдаленные результаты стандартной лучевой терапии (ЛТ) (153 пациента) и сочетанной фотонно-нейтронной терапии (СФНТ) (24 пациента) в комбинированных программах лечения. Использование плотноионизирующего излучения в рамках паллиативных комбинированных программ при радиорезистентных опухолях, к которым относятся метастазы в головной мозг, увеличивает продолжительность жизни и повышает ее качество. Выживаемость при СФНТ составила 10—24 мес во всех программах лечения; в контрольной группе при самостоятельной ЛТ — 4—6 мес, при комбинированном лечении 7—11 мес.
Ключевые слова: нейтронная терапия, метастазы в головной мозг, паллиативное лечение
Results of concomitant photon-neutron therapy in the palliative treatment of metastatic brain tumors according to the data
of the Chelyabinsk Regional Clinical Oncology Dispensary
G.G. Bobkova1,2, A.V. Vazhenin1, E.Yu. Kandakova2, A.I. Kuznetsova1,2, I.A. Vazhenin2, Z.Z. Munasipov3
'Department of Oncology, Radiodiagnosis and Radiotherapy, South Ural State Medical University, Ministry of Health of Russia, Chelyabinsk;
2Radiology Department Three, Chelyabinsk Regional Clinical Oncology Dispensary;
3Surgical Department, Central Medical Sanitary Unit Fifteen, Snezhinsk, Chelyabinsk Region
The authors analyzed the long-term results of standard radiotherapy (RT) in 153 patients and those of concomitant photon-neuron therapy (CPNT) in 24 patients in the combined treatment programs. The use of densely ionizing radiation in combined palliative programs for radio-resistant tumors, that include brain metastases, increased survival and improved quality of life. The survival after CPNT was 10—24 months in all the treatment programs: in the control group, that after RT and combined treatment was 4—6 and 7—11 months, respectively.
Key words: neutron therapy, brain metastases, palliative treatment
Метастазы в головной мозг составляют 20—30 % всех интракраниальных новобразований и не менее 8 % общего числа опухолей, и эти цифры продолжают расти [4, 6, 15]. Онкологические больные с метастатическим поражением головного мозга представляют собой один из самых тяжелых контингентов лиц в системе онкологической службы [12]. С появлением современных методов обследования, с ростом числа злокачественных опухолевых заболеваний, с увеличением продолжительности жизни онкологических больных и, как следствие, повышением вероятности метастазирования стало ясно, что в настоящее время заболеваемость вторичными опухолями центральной нервной системы (ЦНС) составляет около 14 на 100 тыс. населения в год, т. е. превосходит заболеваемость первичными опухолями
ЦНС в 5—10 раз [5, 11]. По данным статистических исследований, проведенных в США и Европе, прижизненная диагностика метастазов в общей популяции онкологических больных составляет 13—20 %, а смертность от вторичного опухолевого поражения ЦНС достигает 70 тыс. ежегодно [14]. По данным аутопсии, от 24 до 45 % всех больных раком имеют интракрани-альные метастазы [13]. Зачастую на момент осмотра данные пациенты имеют тяжелое общее состояние с угрозой развития смертельных для жизни осложнений как со стороны организма, так и со стороны ЦНС, низкий показатель качества жизни, нередко требуют экстренной госпитализации и незамедлительного лечения. Согласно общестатистическим данным, медиана продолжительности жизни больных, не получаю-
щих лечения, не превышает 1 мес; при любом сочетании возможных методов лечения в среднем продолжительность жизни составляет 8—12 мес [11, 14]. Порог 2-летней выживаемости преодолевают только 8 %, а 5-летняя выживаемость составляет около 2 % [15, 16]. Качество жизни пациентов в течение всего этого периода времени в существенной степени зависит от выбранной тактики лечения.
Лечение больных с метастазами в головном мозге предусматривает междисциплинарный подход с обсуждением плана лечения онкологом, нейрохирургом, химиотерапевтом и радиологом. В настоящее время при лечении таких пациентов широко используются открытые нейрохирургические вмешательства, лучевая терапия (ЛТ), стереотаксическая радиохирургия и химиотерапия.
Причиной неудач лучевого лечения опухолей в ряде случаев является относительная резистентность новообразования к излучениям с низкой линейной передачей энергии, невозможность подведения к опухоли необходимой дозы из-за риска повреждения нормальных окружающих тканей [7, 8]. Радикально улучшить геометрические параметры распределения дозы, увеличить повреждающий эффект облучения возможно с помощью использования пучков ядерных частиц [1, 3, 9]. Почти все такие частицы слабо рассеиваются в тканях перед мишенью, имеют четко определенный пробег, малое поперечное рассеяние пучка; линейные передачи энергии возрастают по мере проникновения и достигают максимума на определенной глубине, что особенно актуально при лечении метастатических опухолей головного мозга. В настоящее время для ЛТ используются протоны, ионы углерода и нейтроны [3].
Принципиальным отличием нейтронной терапии от традиционных видов излучения является наличие радиобиологических преимуществ, позволяющих с успехом использовать ее в тех клинических ситуациях, где фотоны или электроны малоэффективны [8, 9]. К основным преимуществам относятся: слабая зависимость действия от насыщения клеток кислородом и фазы клеточного цикла, высокая эффективность повреждающего действия на клеточные мишени (большинство повреждений ДНК двухнитевые).
Нейтронная терапия в мире проведена более чем 30 тыс. больных [3]. Уже доказана высокая эффективность использования нейтронов для лечения больных различными видами сарком, опухолями головы и шеи, молочной железы, легкого, другими новообразованиями [2].
Несмотря на довольно большой объем проведенных исследований, вопрос о роли и месте дистанционной нейтронной терапии (а также фотонно-нейтрон-ной терапии) в лечении больных с опухолями мозга остается в достаточной степени открытым.
В Уральском центре нейтронной терапии (г. Сне-жинск Челябинской области) на генераторе НГ-12И получают высокоэнергетический пучок нейтронов с энергией 10,2 МэВ, который обладает высокой проникающей способностью — глубина половинного ослабления дозы нейтронного пучка составляет 9 см [2, 10]. Это уникальная особенность дала нам возможность впервые провести такое исследование в Российской Федерации.
Цель исследования — улучшение качества жизни и непосредственных результатов лечения больных с метастатическим поражением головного мозга с применением в терапевтических программах пучков быстрых нейтронов с Е = 10,2 МэВ.
Задачи исследования: изучить непосредственные и отдаленные результаты эффективности сочетанной фотонно-нейтронной терапии (СФНТ) в лечении метастатических опухолей головного мозга и сравнить полученные данные с результатами группы пациентов, получивших стандартную ЛТ.
Материалы и методы
Проведен ретроспективный анализ выживаемости пациентов с метастатическим поражением головного мозга, получивших лечение с 1997 по 2009 г. в Челябинском областном клиническом онкологическом диспансере. Все пациенты были распределены на 2 группы: больные, получившие курс СФНТ (I), и больные, получившие только фотонную терапию (II). Пациенты 1-й группы получали курс нейтронного облучения с 1999 по 2009 г. на базе Уральского центра нейтронной терапии в г. Снежинске. Применялся режим мультифракционирования с разовой очаговой дозой (РОД) 0,3 Гр 2 раза в день с интервалом 4 ч до суммарной очаговой дозы (СОД) 2,4 Гр (относительная биологическая эффективность соответствует 14,4 Гр гамма-излучения). Курс фотонной ЛТ пациенты в 2 группах с 1997 по 2009 г. получали на гамма-терапевтических установках Агат-Р, Рокус-АМ, Theratron Elit 80 и Equinox в онкологическом диспансере с РОД 2 и 3 Гр до СОД 30—60 Гр на базе Челябинского областного клинического онкологического диспансера.
Результаты исследования
Всего в исследование включено 24 пациента, вместе с группой контроля (II) общее число составило 177 пациентов. Паллиативный курс проведен 53 больным, радикальный курс ЛТ — 61, комбинированное лечение — 26, комплексное лечение — 29. В 37 случаях лучевое лечение прекращено на дозе 10—30 Гр в связи с ухудшением состояния. Медиана возраста больных в группах была 56 лет, с колебаниями значения в широком диапазоне от 30 до 79 лет (рис. 1). Соотношение мужчин и женщин в среднем составило 3:1 в 2 группах,
значимых различии между группами не отмечено (рис. 2).
Метастатическое поражение головного мозга в группе I при раке легкого отмечено у 12 (50 %) пациентов; при раке молочноИ железы — у 10 (41,6 %), при раке сигмовидной кишки — у 2 (8,3 %); в группе II отмечено при раке легкого — у 57 (37,2 %) пациентов; при раке молочноИ железы — у 40 (26,1 %), без первичного очага — у 33 (21,5 %), при опухолях желудочно-кишечного тракта — у 14 (9,1 %), при опухолях мочеполовой системы — у 8 (5,2 %), при неходжкинской лимфоме — у 1 (0,6 %) пациента (табл. 1).
В зависимости от локализации метастазов в головном мозге пациенты распределились следующим образом:
Группа I: левая височная доля — 41,6 % (и = 10) пациентов), левая лобно-теменно-височная доля — 25 % (и = 6), правая височная доля — 16,6 % (и = 4), левая лобная доля — 8,3 % (и = 2), ствол головного мозга — 8,3 % (и = 2). Соответственно в группе II: левая лобная доля — 16,3 % (и = 25), левая височная доля — 23,5 % (и = 36), левая лобно-теменная доля — 11,7 % (и = 18), левая лобно-теменно-височная доля — 6,5 % (и = 10), правая височная доля — 6,5 % (и = 10), правая лобно-теменно-височная доля — 7,1 % (и = 11), правая теменная доля — 6,5 % (и = 10), ствол головного мозга — 21,5 % (и = 33). Также по возможности была определена глубина залегания метастаза в головной мозг:
Таблица 1. Определение первичного очага
Таблица 2. Глубина залегания метастазов
Первичный очаг Основная группа Контрольная группа
Легкое 50 % 37,2 %
Молочная железа 41,6 % 26,1 %
Желудочно-кишечный тракт 8,3 % 9,1 %
Без выявленного первичного очага - 21,5 %
Мочеполовая система - 5,2 %
Неходжкинская лимфома - 0,6 %
Анатомическая локализация, доля Глубина залегания мишени Число пациентов
Левая височная 7 см 3
Левая лобная 6 см 3
Левая лобно-теменная 7 см 4
Левая теменная 6,5 см 3
Правая затылочно-темен-ная 5 см 2
Правая теменная 7 см 1
Левая затылочно-теменная 5 см 2
Затылочная 7 см 3
в основной группе до 5 см — у 1 пациента, 6 см — у 3, 7 см — у 10 (табл. 2).
В группе I в 80 % случаев имелось морфологическое подтверждение первичного очага, в 20 % выявлены отдаленные метастазы в головной мозг при невы-явленном первичном очаге, в группе II соответственно в 78,5 % и 21,5 % (рис. 3). Одиночное поражение в группе I имело место у 15 (62,5 %) пациентов и до 2 очагов у 9 (37,5 %). В контрольной группе одиночное поражение у 39,2 % больных, до 2 очагов — у 13 %, больше 3 — у 47,8 % (табл. 3).
%
80 70 60 50 40 30 20 10 0
80 %
78,5 %
20 %
1,5 %
Основная группа
Контрольная группа
■ Первичный очаг
■ Без первичного очага
Рис. 3. Морфологическое исследование первичного очага
Таблица 3. Распределение метастазов по количеству
Количество метастазов в головном мозге Основная группа Контрольная группа
n % n %
Солитарный метастаз 15 62,5 60 39,2
До 2 метастазов 9 37,5 20 13
До 3 метастазов - - 73 47,8
%
■ Основная группа
■ Контрольная группа
Рис. 4. Динамика неврологических симптомов
В исследуемой группе отдаленные метастазы в головном мозге выставлены у 13 (41,6 %) пациентов. У 11 (45,3 %) больных в процессе лечения первичного очага отмечено прогрессирование, в группе контроля соответственно у 45 (29,4 %). При этом после комплексного лечения у 31 (20,2 %) пациента, после комбинированного лечения у 23 (43,3 %), в процессе лечения первичного очага у 54 (35,3 %) отмечено прогрессирование. В процессе лечения в группах I и II проводилась дегидратационная терапия.
При анализе отдаленных результатов лечения в 2 группах нами получены следующие данные.
У всех закончивших лечение достигнуто клиническое улучшение. Эффект оценивался по динамике
неврологических симптомов, по данным компьютерной или магнитно-резонансной томографии (рис. 4). Динамика неврологических симптомов в конце ЛТ в группах I и II: полная регрессия у 48 (27 %) больных, частичная у 106 (59,8 %), стабилизация или прогрессирование наблюдались у 23 (12,9 %) пациентов. Выживаемость пациентов при применении СФНТ (группа I) составила 10—24 мес во всех программах лечения. Эффективность облучения в группе I: полная регрессия отмечена в 3 (12,5 %) случаях, стабилизация — в 12 (50 %), прогрессирование — в 7 (29,1 %), не оценены — 2 (8,3 %) случая. В группе II при самостоятельной ЛТ выживаемость составила 4—6 мес, при комбинированном лечении — 7—11 мес. Причины летальных исходов обусловлены прогрессированием неврологических симптомов, прогрессированием экстракраниальных метастазов и неврологических симптомов.
Учитывая положительные результаты проведенного исследования, мы сделали заключение, что применение нейтронной терапии в паллиативных программах лечения при метастазах в головной мозг эффективно и может использоваться в повседневной практике Челябинского окружного клинического онкологического диспансера.
Выводы
1. Применение стандартной ЛТ и СФНТ при метастазах в головной мозг позволяет улучшить качество жизни более чем в 70 % случаев заболевания в 2 исследуемых группах.
2. Доказано, что применение СФНТ в различных программах лечения метастазов в головной мозг увеличивает продолжительность жизни от 10—24 мес (при стандартной ЛТ 7—11 мес).
3. Регресс неврологических симптомов на 15 % выше в группе, где применялась СФНТ, чем при стандартной ЛТ.
4. Необходима дальнейшая разработка новых схем в паллиативных программах лечения метастазов в головной мозг с применением быстрых нейтронов с Е = 10,2 МэВ.
5. Полученные в процессе исследования положительные результаты могут быть экстраполированы на лечение метастатического рака других локализаций.
1. Быстрые нейтроны в онкологии. Под ред. Л.И. Мусабаевой. Томск: Изд-во НТЛ, 2000. 188 с.
2. Важенин А.В., Рыкованов Г.Н. Уральский центр нейтронной терапии: история создания, методология, результаты работы. Москва, 2008. С. 15-27.
ЛИТЕРАТУРА
3. Гулидов И.А., Мардынский Ю.С. Анд-ронная терапия злокачественных новообразований. Вместе против рака 2005;3:40-5.
4. Долгушин М.Б., Корниенко В.Н., Пронин И.Н. и др. Комплексная диагностика метастатического поражения головного
мозга Медицинская визуализация 2004;3:73-80.
5. Карахан В.Б., Семенова Ж.Б., Брюховецкий А.С. и др. Метастические опухоли мозга. Заседание Московского онкологического общества № 504, 2004 Вестник Московского Онкологического Общества 2004;1:3-4.
6. Константинова М.М. Лекарственная терапия солидных опухолей с метастазами в головном мозге. Современная онкология 2006;8(4):64-73.
7. Костылев В.А., Наркевич Б.Я. Медицинская физика. М., 2008. С. 136-137.
8. Магда Э.П., Литвин В.И., Кандиев Я.З. Применение нейтронов в онкологии. Томск, 1998. С. 72.
9. Мардынский Ю.С., Гулидов И.А. Нейтроны в дистанционной лучевой терапии злокачественных новообразований. Вопросы онкологии 1993;39(4-6):153-61.
10. Мунасипов З.З. Организация и методика высокоэнергетической фотонно-
нейтронной терапии при лечении некоторых форм злокачественных новообразований. Дис. ... канд. мед. наук. М., 2003. 127 с.
11. Сафаров Б.И. Метастазы опухолей
в головной мозг. Дис. ... кан,д. мед. наук. СПб., 2004.
12. Сидоренко Ю.С., Григоров С.В., Айрапетов К.Г. и др. Хирургическое лечение олигометастатического поражения головного мозга. Материалы IV съезда нейрохирургов России (Москва, 18—22 июня 2006 г.). М., 2006. С. 217.
13. Brem S., Panattil J.G. An era of rapid advancement: diagnosis and treatment of
metastatic brain cancer. Neurosurgery 2005 Nov;57(5 Suppl):5-9.
14. Gavrilovic I., Posner J. Brain metastasis: epidemiology and pathophysiology.
J Neurooncol 2005;75:5-14.
15. Hall W.A., Djalilian H.R., Nussbaum E.S. et al. Long-term survival with metastatic cancer to the brain. Med Oncol 2000 Nov;17(4):279-86.
16. Kremer S., Grand S., Berger F. Dynamic contrastenhanced MRI: differentiating melanoma and renal carcinoma metastases from high-grade astrocytomas and other metastases. Neuroradiology 2003;45: 44-9.
