CC BY
38КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИИ
© Коллектив авторов, 2014 УДК 616.89-008.441.13-07
Для корреспонденции
Шувалов Сергей Александрович - психиатр-нарколог высшей категории, заведующий отделением неотложной наркологической помощи ГАУЗ «Щелковский наркологический диспансер» Минздрава МО Адрес: 141100, Московская область, г. Щелково, ул. Краснознаменская, д. 8, корп. 2 Телефон: (496) 567-63-58 E-mail: [email protected]
С.А. Шувалов1, 2, Н.А. Чупрова2, В.М. Бродянский2, Р.А. Ромашкин2, А.В. Щурина2, Т.Н. Ясиновская2
Клинические и генетические маркеры риска развития острых алкогольных психозов и судорожных припадков у больных алкогольной зависимостью
Clinical and genetic risk markers of acute alcoholic psychosis and seizures in patients with alcohol dependence
S.A. Shuvalov1,2, N.A. Chuprova2, V.M. Brodyansky2, R.A. Romashkin2, A.V. Shchurina2, T.N. Yasinovskaya2
1 ГАУЗ МО «Щелковский наркологический диспансер», Московская область
2 ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии» Минздрава России, Москва
1 Shchelkovo District Narcology Dispensary, Moscow Region
2 Federal Medical Research Centre of Psychiatry and Narcology, Moscow
Изучены стационарные больные (мужчины) с острым алкогольным психозом (ОАП), судорожными припадками (СП) (n=150) и с неос-ложненным синдромом отмены алкоголя (СОА) (n=133). Выявлена система клинических, клинико-генетических и молекулярно-генетических маркеров высокого риска развития ОАП и СП. Генотип СС-1021 C/TDBH достоверно увеличивает риск развития синдрома отмены алкоголя с делирием и судорожными припадками. Аллель А9 VNTR и генотип СС Msp I DAT достоверно повышают риск развития синдрома отмены алкоголя с судорожными припадками. Сочетание семейной отягощенности и аллеля Т-1021 C/TDBH, аллеля А9 VNTR и генотипа СС Msp I DAT, а также высокий уровень суточного потребления алкоголя (>1 л) у молодых (<33 лет) пациентов увеличивают риск возникновения ОАП и СП в целом. Сочетания маркеров разных типов могут прогнозировать высокий риск развития как ОАП и СП в целом, так и отдельных их диагностических вариантов. Полученные результаты могут быть использованы для оценки индивидуального риска развития ОАП и СП в целях ранней профилактики и клинического прогноза. Ключевые слова: алкогольная зависимость, генетика,
наследственность, острые алкогольные психозы, судорожные припадки, семейная отягощенность алкогольной зависимостью, полиморфизм генов, дофамин, дофамин-бета-гидроксилаза, белок -переносчик дофамина
Ф
A survey was carried out of male inpatients with acute alcoholic psychosis (AAP) and seizures (n=150) and uncomplicated alcohol withdrawal syndrome (AWD) (n=133). A system of clinical, clinical-genetic and molecular genetic markers of high risk for developing AAP and seizures was identified. The -1021 C/T DBH genotype CC significantly increases the risk of ICD-10 "alcohol withdrawal seizures and delirium" while carriage of alleleA9 locus
VNTR and the CC genotype MspI locus in DAT gene significantly increase the risk of 1CD-10 "alcohol withdrawal with seizures". A combination of family history of alcohol abuse and carriage of T allele locus-1021 C/T of gene DBH, A9 allele locus VNTR and CC genotype MspI locus of gene DAT as well as a high level of daily consumption of alcohol (>1 litre) in young patients (aged 33 years and under) contribute to enhanced risk of AAP and seizures as a whole. Combinations of markers of different types may predict a high risk of development of both AAP and seizures and their individual diagnostic variants. The results obtained can be used to evaluate the individual risk of developing AAP and seizures for early prevention and clinical prognosis. Keywords: alcohol dependence, heredity, genetics, acute alcoholic psychosis, seizures, family history of alcohol problems, dopamine, genetic polymorphism, dopamine-beta-hydroxylase, dopamine transporter
Острые алкогольные психозы (ОАП) и судорожные припадки (СП), развивающиеся у больных с алкогольной зависимостью в качестве тяжелых осложнений синдрома отмены алкоголя (СОА), представляют собой серьезную медицинскую проблему в рамках купирования неотложных состояний в наркологической практике, особенно с учетом высокой смертности таких больных [6, 8, 22]. Почти каждый пятый госпитализированный больной с алкогольной зависимостью -больной с алкогольным психозом (18,8%), а первичная заболеваемость алкогольными психозами в РФ по-прежнему значительно превышает уровень 1991 г. почти в 2,5 раза (10,6 на 100 тыс. населения) [21]. Параллельно росту числа ОАП увеличивается и летальность больных в наркологических стационарах: в 1999 г. она составляла 13,2 (на 1000 выбывших из стационаров), а в 2003 г. - 18,4 [22]. Смертность больных алкогольными психозами в разных учреждениях и регионах РФ колеблется от 0,5 до 4% [5].
Известно, что алкогольный делирий и СП находятся в тесных патогенетических взаимоотношениях с алкогольной зависимостью, особенно с СОА: 85% всех случаев эпилептических (судорожных) припадков наблюдается при СОА и почти у 50% больных с алкогольным делирием [1, 2]. Исходя из этого ОАП и СП, а также острый алкогольный галлюциноз [2] могут быть объединены в одну общую проблему для их исследования, несмотря на их значительную клиническую гетерогенность.
Вопросам клиники и терапии, особенностям развития и течения, патоморфоза ОАП и СП посвящено значительное количество исследований [5-7], но причины и факторы риска их возникновения остаются малоизученными [20]. В проведенных исследованиях [23, 25] был показан существенный рост количества ОАП и СП в весенний и летний сезоны. Однако по-прежнему нет ответа на вопрос о том, почему эти осложнения возникают только у определенной части больных с алкогольной за-
висимостью при прочих равных условиях (возраст, стаж и стадия заболевания, объем и тип потребления алкоголя и т.д.).
Вероятным и существенным фактором, увеличивающим риск развития (вероятность возникновения) ОАП и СП, может быть генетическая предрасположенность [12, 20]. Однако достоверных данных, подтверждающих существование предрасположенности к возникновению этих осложнений, в настоящее время нет, несмотря на доказанный исследованиями вклад генетических факторов в этиопатогенез собственно алкоголизма [3, 10, 11, 14, 28]. В ряде работ были показаны клинически важные особенности больных с разной степенью семейной отягощенности алкогольной зависимостью [15, 18, 19]. M.M. Andrews и соавт. [27] выявили, что генетические факторы влияют как на риск возникновения ОАП и СП, так и на паттерн употребления алкоголя. Имеются факты преимущественного «мужского» характера ОАП и СП и известного представления о влиянии высоких доз употребляемого алкоголя на риск возникновения этих осложнений СОА. В ряде работ [9, 10] подчеркивается, что для возникновения ОАП определенное значение имеет наследственная отягощенность алкоголизмом и психическими заболеваниями. В свою очередь с семейной отягощенностью может быть связано несовершенство механизмов гомеостаза, что также подтверждает ее генетическое влияние на развитие АП. В то же время прямого изучения влияния отягощенности на риск возникновения ОАП и СП не проводилось. В исследовании было показано наследственное предрасположение к возникновению эпилептиформных припадков в структуре СОА [24]. Иначе говоря, риск развития ОАП и СП может быть обусловлен наличием семейной отягощенности алкогольной зависимостью.
Полиморфные варианты ряда генов, прежде всего дофаминовой (ДА) нейромедиаторной системы, вносят значительный вклад в величину гене-
42
тического риска развития собственно алкоголизма [13], однако в отношении ОАП и СП подобных достоверных данных не имеется.
Таким образом, на сегодняшний день практически отсутствуют достоверные данные о связи ОАП и СП с генетическими факторами [20], в частности с наличием и степенью семейной отягощен-ности алкогольной зависимостью и полиморфными вариантами генов (ДА) системы.
С позиций молекулярной генетики риск развития болезней зависимости от психоактивных веществ (ПАВ), и, вероятно, риск развития ОАП и СП, является следствием влияния большого числа генов на ряд функций мозга [4]. Представляется логичным, что к числу генов - кандидатов предрасположенности к формированию ОАП и СП можно отнести гены фермента дофамин-бета-гидроксилазы (DBH), конвертирующего ДА в норадреналин (НА) и синаптического белка - переносчика дофамина (DAT), функция которого важна для ДА-нейроме-диации в целом. Полиморфизм гена DBH связан с предрасположенностью к зависимости от ПАВ [16, 29] и психотическими состояниями различного генеза [29], а полиморфные варианты гена DAT ассоциированы с синдромом отмены алкоголя с судорожными припадками и алкогольным делирием [32]. Показана связь полиморфизма этих генов с объемами потребления алкоголя [30], возрастными параметрами развития алкогольной зависимости [31] и с показателями семейной отягощенности [17, 33].
Все эти предпосылки создают основу для исследования величины риска развития ОАП и СП с клинических и молекулярно-генетических позиций для ранней профилактики и клинического прогноза их развития.
Цель исследования - выявить клинические и генетические маркеры высокого риска развития острых алкогольных психозов и судорожных припадков у больных с алкогольной зависимостью в виде семейной отягощенности и ее степени, а также полиморфных вариантов генов DBH и DAT.
Материал и методы
Участники исследования: стационарные пациенты Отделения неотложной наркологической помощи (ОННП) ГАУЗ МО «Щелковский наркологический диспансер». Критерии включения: мужчины с алкогольной зависимостью II стадии, не родственные между собой, возраст от 22 до 74 лет, славянская этническая принадлежность. Критерии невключения: женский пол, алкогольная зависимость III стадии, психические заболевания (шизофрения, биполярное аффективное расстройство и т.д.), наркомании, токсикомании. Набор участников и диагностика по критериям МКБ-10 проводились в течение 2010 г. Генотипирование выполнялось
в лаборатории молекулярной генетики ФГБУ «ННЦ наркологии» Минздрава России.
Основная группа (ОГ) - 150 пациентов (средний возраст: 44,49±10,43 года) с диагнозами «синдром отмены алкоголя с делирием» (F10.40), включая «синдром отмены алкоголя с абортивным делирием» (F10.45), «синдром отмены алкоголя с судорожными припадками» (F10.31); «острый алкогольный галлюциноз» (F10.52); «синдром отмены алкоголя с делирием и судорожными припадками» (F10.41). Диагнозы F10.40 и F10.45 были объединены ввиду их клинической однородности. Контрольная группа (КГ) - 133 пациента (средний возраст - 43,59± 8,66 года) с диагнозом «синдромом отмены алкоголя, неосложненный» (F10.30).
Параметры и переменные исследования. Сбор анамнестических и клинических данных проводился методом клинического интервью и клинического анкетирования [15]. Использовали следующие клинические параметры: возраст и возрастные диапазоны, полученные с помощью метода квартилей: молодой (33 года и моложе), средний (34-53 года) и пожилой (54 года и старше), диагнозы ОАП и СП, включая неосложненный СОА; объем суточного потребления алкоголя (литр, л) (суточная толерантность) и диапазоны его уровней (метод квартилей): низкий (менее 0,5 л), средний (0,5-1 л) и высокий (более 1 л), анамнез семейной отягощенности алкогольной зависимостью. В целях унификации разнообразных данных о видах и объемах потребляемого алкоголя был рассчитан коэффициент реальной суточной толерантности (РСТ, л) как результат приведения объемных показателей напитков разной крепости к 40-градусному алкоголю [26].
Анамнез семейной отягощенности алкогольной зависимостью учитывали следующим образом: есть отягощенность, нет отягощенности, отсутствие информации об отягощенности (отдельная группа «Нет данных»), степени отягощенности и линии наследования. Степень семейной отяго-щенности рассчитывали как количество кровных родственников - больных алкогольной зависимостью в семье: средняя степень - 1 больной; высокая степень - 2 и более. Анализ линий включал отцовскую линию, материнскую линию и линии обоих родителей.
У всех участников исследования проводилось генотипирование ДНК по полиморфным локусам: -1021 С->Т гена DBH, локусам VNTR и Msp I гена DAT, как было описано ранее [11]. Для анализа использовали аллели и генотипы по изученным локусам полиморфизма. Пациентов разделяли на генетические группы (геногруппы) по факту носительства вариантов полиморфизма независимо по каждому из полиморфных локусов: 1-я - локус 1021 С->Т гена DBH (n=266), геногруп-пы С (генотип СС) (n=159, 59,77% от общего числа
Ф
43
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
пациентов) и Т (генотипы СТ и ТТ) (п=107, 40,23%); 2-я - локус VNTR гена DAT (п=261), геногруппы 9 (генотипы 9.9+9.10) - 37,93% (п=99) и 10 (генотип 10.10) - 62,07% (п=162); 3-я - локус Msp I гена DAT (n=264), геногруппы С (генотип СС) - 54,17% (n=143) и Т (генотипы СТ и ТТ) - 45,83% (n=121). Для выполнения задач исследования аналогичным образом формировали геногруппы внутри групп сравнения.
Статистическую обработку результатов выполняли с использованием SPSS 17.0. Сравнение количественных переменных выполняли с помощью однофакторного дисперсионного анализа (непараметрический критерий Фишера); анализ различий долей (частот встречаемости) качественных признаков, в том числе аллелей и генотипов, проводили с использованием статистики х2 Пирсона. Различия признавались достоверными при p<0,05.
Дизайн исследования. Вначале проводили сравнение основной группы (ОГ) с контрольной (КГ) по клиническим (возраст, возрастные диапазоны, РСТ и ее уровни, параметры семейной отягощенности алкогольной зависимостью) и генетическим (частоты полиморфных аллелей и генотипов по генам DBH и DAT) параметрам. Сравнительный анализ диагностических подгрупп (диагнозы ОАП и СП) выполняли по тем же параметрам. Затем формировали новые группы пациентов: клинические группы по диапазонам значений клинических параметров и генетические группы (геногруппы - носители аллелей и генотипов). Проводили сравнение клинических групп по генетическим параметрам (частоты встречаемости аллелей и генотипов) и сравнение геногрупп по клиническим параметрам.
Результаты и обсуждение
Количественная характеристика пациентов с ОАП и СП, госпитализированных в ОННП в 2010 г., представлена в табл. 1.
Возраст. Больные с F10.40 и F10.45 оказались достоверно старше (45,86±10,25 года) больных с F10.30 (43,37±8,56 года, р=0,019). Больные с F10.52 (35,25±8,625 года) были моложе остальных пациентов, но различия не достигали достоверности (табл. 2).
С диагнозом F10.40 и F10.45 пожилых больных было больше (27,18%), чем с F10.30 (17,60%, р=0,067, тренд) (рис. 1). Среди больных с F10.52 доля молодых (54,76%) оказалась больше, чем с F10.30 [17,60%, р=0,0005; OR=6,15 (С1 95% 2,02; 18,73)]; с F10.41 [7,14%, р=0,0040; OR=9,15 (С1 95% 1,72;48,78)] и с F10.31 [21,05%, р=0,033; OR=4,5 (С1 95% 1,04; 19,48)].
Суточный объем потребления алкоголя (РСТ). Среди больных ОГ показатель РСТ у молодых пациентов (1,176±0,464 л) был достоверно выше, чем у пациентов среднего (0,909±0,281 л; р=0,001) и пожилого (0,904±0,332 л; р=0,054, тренд на границе значимости) возрастов. Среди пожилых больных показатель РСТ в ОГ (0,904±0,332 л) оказался достоверно выше, чем в КГ (0,686± 0,211 л; р=0,026).
Анализ диагностических групп по показателям РСТ выявил, что РСТ у пациентов с F10.52 (0,854± Ф
0,161 л) с высокой достоверностью была ниже, чем с F10.30 (0,971±0,346 л; р=0,001) (рис. 2). В ОГ РСТ у больных с F10.40 и F10.45 (0,993± 0,315 л) была выше, чем у пациентов с F10.52 (0,854±0,161 л; р=0,002). РСТ у больных с F10.52 (0,854±0,161 л) была достоверно выше, чем у пациентов с F10.41 (0,782±0,260 л; р=0,024) (см. рис. 2). У больных ОГ (1,068±0,309 л) РСТ ока-
Таблица 1. Частоты обращаемости по видам острых алкогольных психозов и судорожных припадков среди больных, госпитализированных в отделение неотложной наркологической помощи за 2010 г.
Шифры диагнозов (МКБ-10) Количество больных, госпитализированных в 2010 г. (п, %) Пациенты мужского пола (п, %)
Всего больных 1052 882 (83,84%)
Больные с ОАП и СП от общего числа пациентов 171 (16,26%) 150 (14,26%)
F10.40 и F10.45 119 (11,31%) 103 (9,79%)
F10.52 14 (1,33%) 12 (1,14%)
F10.41 19 (1,81%) 17 (1,62%)
F10.31 19 (1,81%) 18 (1,71%)
Таблица 2. Средний возраст больных контрольной и основной групп
Диагнозы (МКБ-10) Возраст (полных лет) (среднее значение и стандартное отклонение)
контрольная группа (п=133) 43,37±8,56 основная группа (п=150) 43,83±10,02
F10.40 и F10.45 (n=103) 45,86 ±10,25*
F10.52 (n=12) 35,25±8,625
F10.41 (n=17) 43,722±10,327
F10.31 (n=18) 44,333±10
* - p<0,05 - при сравнении с контрольной группой.
залась достоверно выше, чем у КГ (1,065±0,389 л, р=0,0246). Среди больных с семейной отягощен-ностью алкогольной зависимостью пациенты ОГ оказались достоверно старше (42,197±11,742 года), чем КГ (40,51±7,52 года; р=0,029).
Группы пациентов с разными уровнями РСТ сравнивали между собой по возрасту, частоте встречаемости диагнозов и параметрам семейной отяго-щенности. В ОГ доля больных со средним уровнем РСТ (49,71%) была достоверно выше, чем с низким [21,64%; р<0,01; OR=3,95 (С1 95% 2,42; 6,45)] и высоким [16,37%; р<0,01; OR=5,61 (С1 95% 3,34; 9,45)] уровнями РСТ. Также и в КГ доля больных со средним уровнем РСТ (56,39%) оказалась достоверно выше по сравнению с низким [19,55%; р<0,01; OR=5,24 (С1 95% 3,04;9,03)] и высоким [24,06%; р<0,01; 0R=4,03 (С1 95% 2,39; 6,79)] уровнями РСТ.
При одинаково высоких значениях РСТ пациенты ОГ оказались достоверно моложе (39,464± 12,20 года) КГ (39,719±6,59 года; р=0,00076). Среди пациентов со средним уровнем РСТ доля больных с F10.52 (91,67%) была достоверно выше, чем с F10.30 (56,39%, р=0,017), а среди пациентов с высоким уровнем РСТ доля пациентов с F10.52 (0%) была достоверно ниже, чем доля с F10.30 (24,06%, р=0,054). Среди больных с низким уровнем РСТ доля больных с F10.41 (41,18%) оказалась достоверно выше, чем доля с F10.30 (19,55%) (р=0,0426).
Семейная отягощенность. Среди больных с низким уровнем РСТ в ОГ 35,14% имели семейную отягощенность, что в 2,3 раза больше, чем в КГ (15,38%; р=0,082). Больных с отсутствием семейной отягощенности оказалось достоверно больше в КГ (69,24%), чем в ОГ [43,24%; р=0,0416, OR=2,84 (С1 95% 1,01; 7,98)]. Полученные данные свидетельствуют о том, что высокий объем потребления алкоголя увеличивает риск развития ОАП и СП у пациентов молодого возраста особенно при наличии семейной отягощенности алкогольной зависимостью [26].
В целях изучения влияния семейной отяго-щенности на величину риска развития ОАП и СП в ОГ и КГ были рассчитаны частоты встречаемости больных с разными показателями семейной отя-гощенности (табл. 3). В ОГ среди молодых больных семейная отягощенность встречалась достоверно чаще (55,6%) по сравнению с больными среднего [31,8%; р=0,0257; OR=2,63 (1,1;6,27)] и пожилого [25,7%; р=0,0168; OR=3,46 (С1 95% 1,21;9,89)] возрастов. В КГ выявлена похожая картина: среди молодых больных семейная отягощенность встречалась достоверно чаще (45,8%) по сравнению с пожилыми больными [19,7%; р=0,0365; OR=3,69 (С1 95% 1,01;13,44)].
Выявлены достоверные различия для подгруппы больных с высокой степенью отягощен-ности: 38,75±5,95 года в КГ и 40,5±10,76 года в ОГ (р=0,022). В КГ пациенты с высокой сте-
100 ¡3 90 8 80 3 70
та 5 60 * 50
.О
¡Е 40
30 3 20 £ 10
И
F10.40; F10.45
F10.52 Р10.41 Диагноз
Р10.31 F10.30
■ 54 года и старше ■ 34-53 года □ До 33 лет
Рис. 1. Распределение частот встречаемости возрастных диапазонов в диагностических группах
* - р<0,05 при сравнении между группами (тест у?); # - р>0,05 при сравнении с F10.30.
1,4
1,2 л 1 - 0,8 ^ 0,6 0,4 0,2 0
III!
F10.40+ +F10.45
F10.52 Р10.41 Р10.31 Диагноз
F10.30
Рис. 2. Суточный объем потребления алкоголя (РСТ) у больных с разными диагнозами
* - р<0,05 при сравнении внутри ОГ.
пенью отягощенности оказались достоверно моложе (38,75±5,95 года), чем без отягощенности (45,93±9,09 года, р=0,044) и со средней степенью отягощенности (42,90±9,02 года, р=0,0281). В ОГ больные с семейной отягощенностью употребляли достоверно большее количество алкоголя в сутки (1,068±0,31 л), чем больные с семейной отягощен-ностью в КГ (1,065±0,39 л, р=0,0246).
Среди больных с высоким уровнем РСТ, только 23,1% пациентов в ОГ имели высокую степень отягощенности (рис. 3Б) по сравнению с 72,7% пациентов в КГ [р=0,015; OR=7,29 (С1 95% 1,28; 41,34)] (рис. 3А). Напротив, внутри КГ (рис. 3А) доля высокой степени отягощенности повышается пропорционально росту РСТ - от 20% среди больных с низким уровнем РСТ к 40% среди больных со средним уровнем РСТ и до 72,7% среди больных с высоким уровнем РСТ [р=0,0488; OR=7,29 (С1 95% 0,78; 67,63)] при сравнении с группой с низким уровнем РСТ.
Группы сравнения (ОГ и КГ) были разделены на подгруппы в зависимости от показателей семейной отягощенности алкогольной зависимостью и далее эти подгруппы сравнивались между собой по возрасту, РСТ и частотам встречаемости диа-
Ф
45
0
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Таблица 3. Показатели семейной отягощенности алкогольной зависимостью у больных основной и контрольной групп
Показатель семейной отягощенности алкогольной зависимостью Абсолютное число больных и доля в группе (%)
основная группа (п=150) контрольная группа (л=133)
Есть отягощенность 52 (34,67%) 42 (31,58%)
Нет отягощенности 63 (42%) 61 (45,86%)
Нет данных 35 (23,33%) 30 (22,56%)
Больные с семейной отягощенностью алкогольной зависимостью внутри основной и контрольной групп
Степень семейной отягощенности алкогольной зависимостью
Средняя степень отягощенности 33 (63,46%) 22 (52,38%)
Высокая степень отягощенности 19 (36,54%) 20 (47,62%)
Семейная отягощенность по линиям наследования
Отягощенность по линии отца 45 (86,54%) 34 (80,95%)
Отягощенность по линии матери 2 (3,85%) 2 (4,76%)
Отягощенность по обеим линиям 5 (9,61%) 6 (14,29%)
А. Контрольная группа
Б. Основная группа
100 90 80 70
й? 60 50
Л 40 30 20 10 0
0,5 и <
0,5-1
1 и >
Диапазоны суточного потребления алкоголя, л ■ Высокая степень □ Средняя степень
л
о Д
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
0,5 и < 0,5-1 1 и >
Диапазоны суточного потребления алкоголя, л ■ Высокая степень □ Средняя степень
Рис. 3. Степень семейной отягощенности и уровень суточного потребления алкоголя в контрольной (А) и основной группе (Б)
* - р<0,05 при сравнении с подгруппой с низким уровнем РСТ и основной группой (тест %2)-
гнозов ОАП и СП. В ОГ среди больных с семейной отягощенностью доля лиц молодого возраста (28,85%) оказалась выше, чем среди пациентов без отягощенности (15,87%; р=0,0932, слабый тренд) и в группе с отсутствием данных об отягощенности [5,71%; р=0,0076, OR=5,54 (С1 95% 1,35; 22,79)]. В КГ также среди больных с отягощен-ностью доля лиц молодого возраста (26,19%) была выше по сравнению с пациентами с отсутствием отягощенности (14,75%; р=0,0527). Среди больных с отягощенностью доля низкой РСТ в ОГ была достоверно выше (25%), чем в КГ (9,52%; р=0,0526).
Таким образом, наличие семейной отягощенности алкогольной зависимостью значительно увеличивает риск развития как неосложненного СОА, так и ОАП и СП в молодом возрасте. Среди пациентов с семейной отягощенностью, пациенты с ОАП и СП употребляли достоверно большее количество алкоголя в сутки, чем больные с неосложненным
46
СОА. Нарастание степени семейной отягощенности пропорционально увеличивает объем потребления алкоголя у больных с неосложненным СОА. Наоборот, у пациентов с ОАП и СП при наличии высокой степени семейной отягощенности у значительного числа больных наблюдается низкий уровень потребления алкоголя.
Полиморфный локус -1021 С->Т гена DBH. Ге-ногруппы С и Т не различались по значению среднего возраста и долям возрастных диапазонов. Показатель РСТ в геногруппе Т оказался достоверно выше (0,988±0,368 л), чем в геногруппе С (0,930±0,287 л, р=0,0008), различий по долям диапазонов РСТ нет. Доли больных с семейной отягощенностью оказались близки: 39,37% в ге-ногруппе С и 44,44% в геногруппе Т. Высокая степень семейной отягощенности в геногруппе Т встречалась чаще (50%), чем в геногруппе С (31,75%; р=0,0514). По линиям наследования геногруппы не различались. Диагноз «синдром отмены алко-
голя с делирием и судорожными припадками» чаще встречался в геногруппе С (10%) по сравнению с геногруппой Т (3,70%; p=0,078), а частота встречаемости неосложненного синдрома отмены алкоголя (F10.30) была достоверно выше в геногруппе Т (53,70%), а не в геногруппе С [48,12%; p=0,0207, OR=1,76 (CI 95% 1,09;2,84)].
Далее в ОГ и КГ были выделены геногруппы С и Т, при этом частота встречаемости генотипа СС в них оказалась близка: в ОГ - 62,4% (n=83), в КГ -57,04% (n=76). Проводили сравнения геногрупп внутри ОГ и КГ и одинаковых геногрупп между ОГ и КГ по клиническим параметрам и диагнозам ОАП и СП. Больные КГ с генотипом СС оказались достоверно старше (44,697±8,25 года), чем больные ОГ с этим же генотипом СС (42,843± 10,85 года, p=0,047). В КГ у пациентов с генотипом СТ и ТТ (n=57) среднее значение РСТ оказалось достоверно выше (1,0156±0,42 л), чем с генотипом СС (0,909±0,28 л, p=0,0003). Наоборот, в ОГ у больных с генотипом СС средний показатель РСТ оказался достоверно выше (0,953±0,29 л) по сравнению с больными с генотипами СТ+ТТ (0,926±0,3 л, p=0,00166). В ОГ доля больных с семейной отягощенностью была выше, чем в КГ для всех генотипов, но различия достигают достоверности только для генотипов СТ и ТТ: 58% в основной группе против контрольной [32,76%; p=0,00848, OR=2,78 (CI 95% 1,28; 6,04)]. В ОГ высокая степень семейной отягощенности встречается достоверно чаще (51,72%) среди носителей аллеля Т (генотипы СТ и ТТ) по сравнению с носителями генотипа СС [26,32%; p=0,033, OR=2,9 (CI 95% 1,06; 7,94)].
Реверсивный (обратный) анализ. Проводили сравнение групп пациентов с диапазонами возраста и уровнями РСТ, параметрами семейной отягощенности и диагнозами ОАП и СП, включая F10.30, по частоте встречаемости генотипов СС и СТ+ТТ. При сравнении частот встречаемости генотипа СС по возрастным диапазонам и уровням РСТ различий не выявлено.
В основной группе частота встречаемости ал-леля Т (генотипы СТ и ТТ) среди больных с высокой степенью семейной отягощенности оказалась максимальной (60%) по сравнению с больными с отсутствием данных об отягощенности [20%, p=0,0069, OR=5,41 (CI 95% 1,47; 19,94)], со средней степенью отягощенности (33,3%, p=0,033; OR=2,9 [CI 95% 1,06; 7,94] и без семейной отягощенности (37%; p=0,0623) (рис. 4). Сравнение групп пациентов с разными диагнозами показал, что генотип СС чаще встречался у больных с F10.41 (80%) по сравнению с F10.40, F10.45 (59,14%; p=0,08), F10.31 (50%; p=0,076) и F10.30 [57,04%; p=0,05, OR=2,77 (CI 95% 0,92; 8,28)].
Полиморфные локусы VNTR и Msp I гена DAT. Геногруппы по локусам VNTR и Msp I не раз-
Нет
Есть Средняя Высокая
НД
степень степень Генотипы локуса -1021 С/Т йВН ■ СС □СТ+ТТ
Рис. 4. Степень семейной отягощенности и частоты генотипов локуса -1021 С/Т гена йВН в основной группе
* - р<0,05 при сравнении с подгруппой с больными со средней степенью отягощенности и группой НД (тест у?). НД - нет данных об отягощенности, Нет - отягощенность не выявлена, Есть - отя-гощенность имеется.
личались по значениям среднего возраста и возрастным диапазонам. По локусу Msp I среднее значение РСТ в геногруппе Т (0,985±0,36 л) оказалось достоверно выше, чем в геногруппе С (0,928±0,29 л, p=0,0003). При сравнении геногрупп по уровням РСТ достоверных различий не выявлено. В геногруппе 9 по локусу VNTR доля пациентов с семейной отягощенностью оказалась выше (46,47%), чем в геногруппе 10 (35,58%, p=0,081).
Диагноз «синдром отмены алкоголя с судорожными припадками» (F10.31) достоверно чаще встречался в геногруппе VNTR 9 (7,07%), а не в геногруппе 10 [1,84%; p=0,03217, OR=3,72 (CI 95% 1,02; 13,57)]. Диагноз F10.31 чаще встречался в геногруппе С (6,21%), а не в геногруппе Msp I Т (1,64%; p=0,061). Диагноз «синдром отмены алкоголя с делирием и судорожными припадками» (F10.41) чаще встречался в геногруппе Т (10,65%), а не в геногруппе С (4,83%; p=0,07).
Проводили сравнения геногрупп по каждому локусу гена DAT внутри ОГ и КГ и одинаковых геногрупп между ними по тем же клиническим параметрам. Пациенты с генотипом 10.10 (VNTR) оказались достоверно моложе в ОГ (42,21±10,83 года), чем в КГ (43,57±8,55 года, p=0,0389). Больные с генотипом СТ и ТТ (Msp I) в КГ оказались достоверно старше (42,70±7,66 года), чем в ОГ (42,33±10,91 года, p=0,0033).
Носители аллеля А9 (генотипы 9,9+9,10) в КГ имели достоверно больший показатель РСТ (1,00±0,35 л), чем в ОГ (0,965±0,28 л, p=0,019); в КГ носители аллеля Т (генотипы СТ и ТТ) имели достоверно больший показатель РСТ (1,025± 0,41 л), чем носители генотипа СС (0,901± 0,29 л; p=0,00018).
Среди носителей аллеля А9 (генотипы 9.9+9.10) по локусу VNTR в ОГ доля больных с семейной отягощенностью оказалась выше (56,60%) как
Ф
47
100
90
0 80
70
ск: 60
U 50
1=Г 40
30
20
10
0
И
Контроль Контроль Основная Основная (9.9+9.10) (10.10) (9.9+9.10) (10.10)
Генотипы локуса VNTR DAT ■ Есть отягощенность ШНет отягощенности □ Нет данных
Рис. 5. Генотипы VNTR DAT и семейная отягощенность
* - p<0,05 при сравнении ОГ (10.10) и КГ (9.9+9.10) (тест х2).
ГНИЛ
100 s? 80 £ 60 а 40 20
0 Контроль СС Контроль Основная СС Основная (СТ+ТТ) (СТ+ТТ)
Генотипы локуса MSP I DAT
■ Есть отягощенность □ Нет отягощенности □ Нет данных
Рис. 6. Генотипы MSP I DAT и семейная отягощенность
* - p<0,05 при сравнении с ОГ (СТ+ТТ) (тест х2); ** p<0,05 при сравнении с КГCC (9.9+9.10).
по сравнению с больными без аллеля А9 (генотип 10.10) этой же группы (40%; р=0,0637, тренд), так и по сравнению с носителями аллеля А9 из КГ [34,78%; р=0,0299, OR=2,4 (С1 95% 1,07; 5,37)] (рис. 5). Эти данные свидетельствуют о том, что в основной группе аллель А9 связан с семейной отягощенностью алкогольной зависимостью.
Среди носителей генотипа СС в ОГ доля больных с отсутствием семейной отягощенности алкогольной зависимостью оказалась ниже (28,95%) по сравнению как с носителями аллеля Т (генотипы СТ и ТТ) этой же группы [47,28%, р=0,0317, OR=2,18 (С1 95% 1,06;4,46)], так и по сравнению с носителями генотипа СС из КГ [49,27%, р=0,0120, OR=2,35 (С1 95% 1,19; 4,64)]. Напротив, среди носителей генотипа СС в ОГ доля больных с наличием семейной отягощенности алкогольной зависимостью оказалась достоверно выше (51,31%), чем среди носителей этого генотипа в КГ [27,54%; р=0,0035, OR=2,73 (С1 95% 1,37; 5,43)] (рис. 6).
Реверсивный анализ. Проводили сравнение клинических подгрупп в ОГ и КГ по частоте встречаемости носителей разных вариантов генотипов по локусам VNTR и Мер I. Связей генотипов по локусам VNTR и Мер I с возрастом и уровнями РСТ у больных ОГ и КГ не выявлено. В ОГ среди пациентов с семейной отягощенностью по линии отца доля носителей аллеля VNTR А9 оказалась выше (54,17%), чем среди больных без семейной отягощенности (34,78%; р=0,0588). Среди больных с семейной отягощенностью частота встречаемости генотипа Мер I СС в ОГ была достоверно выше (63,93%), чем в КГ [43,18%; р=0,0348, OR=2,3 (С1 95% 1,05; 5,03)]. Внутри ОГ среди больных с отсутствием семейной отягощенности генотип СС встречался реже (45,83%) по сравнению с пациентами, имеющими семейную отягощенность (63,93%; р=0,0588, тренд), со средней степенью семейной отягощенности [67,57%; р=0,0457, OR=2,4 (С1 95% 1,2;5,79)] и с семейной отягощенностью по линии отца (62,58%; р=0,064).
Частота аллеля VNTR А9 оказалась достоверно выше у больных с диагнозом «синдром отмены алкоголя с судорожными припадками» (F10.31) (70%) по сравнению с F10.30 [34,33%; p=0,024, 0R=4,08 (CI 95% 1,09; 15,23)], с F10.41 [30%; p=0,037, OR=4,78 (CI 95% 0,99; 22,98]) и с F10.52 (12,5%; p=0,0147, OR=10,71[CI 95% 1,23; 93,28]). Частота аллеля Msp I Т (генотипы СТ и ТТ) оказалась достоверно ниже у пациентов с F10.31 (17,98%) по сравнению с F10.41 [65%; p=0,0125, OR=6,84 (CI 95% 1,31;35,78)] и с F10.30 [49,27%; p=0,0469, OR=3,69 (CI 95% 0,88;15,47)].
В результате исследования установлено влияние генетических факторов на риск развития ОАП и СП как непосредственно, так и опосредованно, через влияние на клинические параметры (возраст и объем потребления алкоголя). Выявлена диаметрально противоположная связь между степенью семейной отягощенностью алкогольной зависимостью и объемом потребления алкоголя: у пациентов с ОАП и СП высокая степень семейной отягощенности связана с низкой суточной толерантностью к алкоголю. Напротив, у больных с не-осложненным СОА уровень потребления алкоголя пропорционален степени семейной отягощенности: чем выше степень семейной отягощенности, тем больше алкоголя употребляет больной. Генотип СС локуса -1021 C/T гена DBH достоверно увеличивает риск возникновения синдрома отмены алкоголя с делирием и судорожными припадками. Носитель-ство аллеля А9 локуса VNTR, а также генотипа СС локуса Msp I гена DAT достоверно повышает риск развития синдрома отмены алкоголя с судорожными припадками. Сочетание семейной отягощенности и носительства аллеля Т локуса -1021 C/T гена DBH, аллеля А9 локуса VNTR и генотипа СС локуса Msp I гена DAT увеличивает риск возникновения ОАП и СП в целом. При высокой степени семейной отягощенности аллель Т локуса -1021 C/T гена DBH является маркером высокого риска развития ОАП и СП. Высокий уровень потребления алкоголя у молодых (33 года и моложе) пациентов достоверно
48
С.А. Шувалов, Н.А. Чупрова, В.М. Бродянский и др.
повышает риск возникновения ОАП и СП. Молодой возраст больных достоверно повышает риск развития острого алкогольного галлюциноза.
Таким образом, выявлена система клинических, клинико-генетических и молекулярно-генетических маркеров высокого риска развития ОАП и СП. Установлено совместное влияние генетических факторов в виде семейной отягощенности алкогольной зависимостью и полиморфных вариантов генов DBH и DAT на величину риска возникновения ОАП
и СП. Сочетания маркеров разных типов могут прогнозировать высокий риск развития как ОАП и СП в целом, так и отдельных их диагностических вариантов: «синдрома отмены алкоголя с судорожными припадками» и «синдрома отмены алкоголя с делирием и судорожными припадками». Полученные результаты могут быть использованы для оценки индивидуального риска развития ОАП и СП в целях их ранней профилактики и клинического прогноза.
Сведения об авторах
Шувалов Сергей Александрович - психиатр-нарколог высшей категории, заведующий отделением неотложной наркологической помощи ГАУЗ «Щелковский наркологический диспансер» Минздрава МО (Московская область) E-mail: [email protected]
Чупрова Наталья Александровна - научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии» Минздрава России (Москва) E-mail: [email protected]
Бродянский Вадим Маркович - кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии» Минздрава России (Москва) E-mail: [email protected]
Ромашкин Роман Александрович - научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии» Минздрава России (Москва) E-mail: [email protected]
Щурина Анна Валентиновна - научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии» Минздрава России (Москва) E-mail: [email protected]
Ясиновская Татьяна Николаевна - научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии» Минздрава России (Москва) E-mail: [email protected]
Литература
1. Альтшулер В.Б. Алкоголизм. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. -264 с.
2. Альтшулер В.Б., Кравченко С.Л. Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением алкоголя // Наркология: Национальное руководство / Под ред. Н.Н. Иванца, И.П. Анохиной, М.А. Винниковой. - М.: ГЭО-ТАР-Медиа, 2008. - С. 199-227.
3. Анохина И.П. Нейробиологические аспекты алкоголизма // Вестн. РАМН. - 1988. - № 3. - С. 21-30.
4. Анохина И.П, Кибитов А.О. Генетика зависимости от алкоголя // Алкоголизм: Руководство для врачей / Под ред. Н.Н. Иванца, М.А. Винниковой. - М., 2011. - С. 78-119.
5. Гофман А.Г., Орлова М.А., Меликсетян А.С. Алкогольные психозы: клиника, классификация // Соц. и клин. психиатрия. - 2010. - № 1. - С. 5-12.
6. Гофман А.Г. Алкогольный делирий: формы делирия и терапия // Вопр. наркологии. - 2013. - № 5. - С. 123-134.
7. Гофман А.Г. Клиника алкогольного абстинентного синдрома // Вопр. наркологии. - 2012. - № 6. - С. 82-90.
8. Гофман А.Г. Алкогольный делирий: клиника // Вопр. наркологии. - 2013. - № 5. - С. 113-122.
Российский психиатрический журнал № 6, 2014
9. Двирский А.А. О роли генетических факторов в проявлении алкогольного делирия // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. - 1999. - Т. 99, № 10. - С. 48-50.
10. Иванец Н.Н, Винникова М.А, Ненастьева А.Ю. Алкогольные (металкогольные) психозы // Алкоголизм: Руководство для врачей / Под ред. Н.Н. Иванца, М.А. Винниковой. -М., 2011. - С. 314-348.
11. Кибитов А.О. Генетика наркологических заболеваний: молекулярно-генетический профиль дофаминовой нейро-медиаторной системы при алкоголизме и опийной наркомании // Наркология. - 2011. - № 9. - С. 25-42.
12. Кибитов А.О. Генетические маркеры клинических вариантов развития наркологических заболеваний // Вопр. наркологии. - 2013. - № 2. - С. 131-146.
13. Кибитов А.О. ДНК-диагностика генетического риска развития наркологических заболеваний в рамках медико-генетического консультирования: основные принципы и опыт пилотного проекта // Вопр. наркологии. - 2012. - № 5. - С. 118-132.
14. Кибитов А.О. Клиническая генетика наркологических заболеваний: роль генов системы дофамина // Вопр. наркологии. - 2013. - № 6. - С. 60-80.
49
15. Кибитов А.О., Воскобоева Е.Ю., Бродянский В.М. и др. Влияние фактора семейной отягощенности алкоголизмом и величины ее плотности на возрастные, динамические и качественные параметры формирования зависимости от алкоголя: опыт системного исследования // Наркология. - 2010. - № 1. - С. 59-70.
16. Кибитов А.О., Воскобоева Е.Ю., Моисеев И.А. и др. Варианты полиморфизма гена дофамин-бета-гидроксилазы (DBH) у больных алкоголизмом и героиновой наркоманией // Вопр. наркологии. - 2007. - № 5. - С. 23-31.
17. Кибитов А.О., Воскобоева Е.Ю., Бродянский В.М. и др. Полиморфизм гена транспортера дофамина (DAT1) у больных алкоголизмом и героиновой наркоманией с отягощенной наследственностью // Вопр. наркологии. - 2009. -№ 3. - С.78-90.
18. Кибитов А.О., Чупрова Н.А. Генетическое единство алкоголизма и опийной наркомании: показатели семейной отягощенности // Вопр. наркологии. - 2012. - № 4. -С. 29-42.
19. Кибитов А.О., Чупрова Н.А. Наследственный алкоголизм: количественная оценка траектории развития // Наркология. - 2012. - № 11. - С. 89-100.
20. Кибитов А.О., Шувалов С.А. Генетические факторы риска развития острых алкогольных психозов и судорожных припадков // Вопр. наркологии. - 2012. - № 2. -С. 97-129.
21. Кошкина Е.А., Киржанова В.В. Проблемы распространенности болезней зависимости и основные направления совершенствования наркологической помощи в России // Вопр. наркологии. - 2013. - № 6. - С. 10-26.
22. Кошкина Е.А., Павловская Н.И., Ягудина Р.И. и др. Медико-социальные и экономические последствия злоупотребления алкоголем в России // Соц. аспекты здоровья населения. - 2010. - Т. 14, № 2. - С. 3.
23. Немцов А.В. Весенне-летний период как дополнительный фактор риска алкогольных психозов // Вопр. наркологии. - 2014. - № 1. - С. 26-45.
24. Рицнер М.С., Дригаленко Е.И. Прогноз возникновения эпилепсии. - М.: Изд-во Моск. ун-та, 1984. - 198 с.
25. Шувалов С.А., Бузик О.Ж., Кибитов А.О. Острые алкогольные психозы и судорожные припадки у больных алкоголизмом: роль возраста, пола и сезонного фактора // Вопр. наркологии. - 2012. - № 6. - С. 35-53.
26. Шувалов С.А.., Кибитов А.О. Суточная толерантность к алкоголю у больных алкоголизмом как фактор риска возникновения острых алкогольных психозов и судорожных припадков // Неврол. вестн. (Журнал им. В.М. Бехтерева). - 2013. - Т. XLV, № 1. - С. 67-76.
27. Andrews M.M., Meda S.A., Thomas A.D. etal. Individuals family history positive for alcoholism show functional magnetic resonance imaging differences in reward sensitivity that are related to impulsivity factors // Biol. Psychiatry. - 2011. - Vol. 69, N 7. - P. 675-683.
28. Cloninger C.R., Sigvardsson S., Gilligan S.B. et al. Genetic heterogeneity and the classification of alcoholism // Adv. Alcohol Subst. Abuse. - 1988. - Vol. 7, N 3-4. - Р. 3-16.
29. Kohnke M.D., Kolb W,, mnke A.M. et al. DBH(*)444G/A polymorphism of the dopamine-beta-hydroxylase gene is associated with alcoholism but not with severe alcohol withdrawal symptoms // J. Neural Transm. - 2006. - Vol. 113, N 7. -Р. 869-876.
30. Lind P.A., Eriksson C.J., Wilhelmsen K.C. Association between harmful alcohol consumption behavior and dopamine transporter (DAT1) gene polymorphisms in a male Finnish population // Psychiatr. Genet. - 2009. - Vol. 19, N 3. -Р. 117-125.
31. Schmid B., Blomeyer D., Becker K. et al. The interaction between the dopamine transporter gene and age at onset in relation to tobacco and alcohol use among 19-year-olds // Addict. Biol. - 2009 Sep. - Vol. 14, N 4. - Р. 489-499.
32. Van der Zwaluw C.S., Engels R.C., Buitelaar J. et al. Polymorphism in the dopamine transporter gene (SLC6A3/DAT 1) and alcohol dependence in humans: a systematic review // Pharma-cogenomics. - 2009. - Vol. 10, N 5. - P. 853-866.
33. Vaske J., Beaver K.M., Wright J.P. et al. An interaction between DAT 1 and having an alcoholic father predicts serious alcohol problems in a sample of males // Drug Alcohol Depend. -2009. - Vol. 104, N 1-2. - P. 17-22.
50
