CC BY
23© А.О. Кибитов, Н.А. Чупрова, 2015 УДК 616.89-008.441.13
Для корреспонденции
Кибитов Александр Олегович - доктор медицинских наук, заведующий лабораторией молекулярной генетики ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России
Адрес: 119002, г. Москва, Малый Могильцевский пер., д. 3 Телефон: (499) 241-04-65 Е-таИ: druggen@mail.ru
А.О. Кибитов, Н.А. Чупрова
Количественная оценка риска развития психопатологического варианта синдрома отмены алкоголя
Quantitative risk assessment of psychopathological variants of alcohol withdrawal syndrome
A.O. Kibitov, N.A. Chuprova
ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России, Москва V. Serbsky Federal Medical Research Centre for Psychiatry and Narcology, Moscow
Проведен сравнительный количественный анализ траектории развития алкогольной зависимости у стационарных пациентов (F10.2, п=582, мужчины) в группах с различной преобладающей компонентой синдрома отмены алкоголя (СОА): психопатологическая компонента (ПП), соматовегетативная (СВ) и обе компоненты (ОБ). Ряд количественных клинических параметров достоверно повышают риск развития психопатологического варианта СОА по сравнению с другими вариантами: начало злоупотребления алкоголем в возрасте до 20 лет (СВ: р=0,024; OR=2,46); формирование СОА в возрасте до 24 лет (СВ:р=0,003; OR=3,19; ОБ:р = 0,00008; OR=4,05);развитие систематического злоупотребления в течение 4 лет с момента первых проб алкоголя (СВ: р = 0,04; OR=2,51; ОБ:р = 0,004; OR=3,13); развитие СОА в течение 9 лет с момента первых проб ал коголя (СВ:р=0,0001; OR=4,3; ОБ:р = 0,0005; OR=3,43). По данным линейного регрессионного анализа, траектория развития алкогольной зависимости у пациентов группы ПП достоверно отличается от двух остальных групп: формирование алкогольной зависимости не связано с возрастом первых проб алкоголя, чем быстрее и в более раннем возрасте развивается систематическое злоупотребление, тем быстрее развивается и СОА; чем быстрее формируется систематическое злоупотребление, тем короче будущие ремиссии, причем подобной зависимости нет у прочих пациентов. Выявленные клинические предикторы могут быть использованы в целях клинического прогноза вариантов синдрома отмены алкоголя и подбора эффективной терапии.
Ключевые слова: алкогольная зависимость, синдром отмены
алкоголя, психопатологический вариант СОА, возраст начала злоупотребления алкоголем, ремиссия
56
А.О. Кибитов, Н.А. Чупрова
A comparative quantitative analysis of the trajectory of alcohol dependence was performed in inpatients (F10.2, n=582 men) in groups with different dominant component of alcohol withdrawal syndrome (AWS): psychopathological component (PP), somatic-vegetative (SV) and the two components (TC). A number of quantitative clinical parameters significantly increase the risk of psychopathological variant of AWS, compared to other two variants: the onset of alcohol abuse under the age of 29 (SV: p=0.024; OR=2.46) ;AWS formation under the age of 24 (SV: p=0.003; OR=3.19; TC: p=0.00008; 0R=4.05); development of persistent alcohol misuse during the four years since the first alcohol use (SV: p=0.04; 0R= 2.51; TC: p=0.004; 0R=3.13); AWS development in nine years since the first alcohol use (SV:p=0.0001; 0R=4.3; TC:p=0.0005; 0R=3.43). According to the linear regression analysis the trajectory of alcohol dependence among PP patients differs significantly from the other two groups: the formation of alcohol dependence is not related to the age of first use of alcohol; the faster and at an earlier age develops alcohol abuse on a regular basis , the faster proceeds the formation of AWS; the faster the regular alcohol abuse, the shorter the future remissions, and this link is not present in other patients. These clinical predictors can be used for clinical prognosis of alcohol withdrawal syndrome variants and selection of effective therapy.
Keywords: alcohol dependence, alcohol withdrawal, psychopathological variant of AWS, age of onset of alcohol abuse, remission
Синдром отмены алкоголя (СОА), развивающийся у пациентов с алкогольной зависимостью при прекращении употребления алкоголя, представляет собой сложный симптомокомплекс соматовегетативных, неврологических и психических нарушений разной степени выраженности, он формируется в динамике развития алкоголизма в индивидуально различные сроки злоупотребления алкоголем (3-10 лет) [9]. Как правило, выраженность проявлений СОА индивидуальна, что позволяет выделять СОА с преобладанием того или иного варианта нарушений [9] или клинические варианты СОА [2, 3]. В клинической практике часто рассматривают упрощенную классификацию СОА в зависимости от преимущественного преобладания компонентов: психопатологический, соматове-гетативный и смешанный [14], что имеет практическую ценность как инструмент выбора терапевтической тактики для эффективного купирования проявлений СОА [24].
Психопатологический вариант считается наиболее тяжелым и переходным к алкогольному психозу [9], что удовлетворяет «дименсиональной» парадигме психических расстройств [31] как спектру нарушений без резкой границы. При этом осложнения СОА в виде острых алкогольных психозов и судорожных припадков существенно утяжеляют симптоматику СОА [10, 29] и представляют собой серьезную медицинскую проблему в рамках терапевтических мероприятий купирования неотложных состояний в наркологической практике [1]. Психопатологический вариант СОА связывают со значительным ухудшением качества жизни паци-
ентов [11], что существенно снижает возможности успешной медико-социальной реабилитации таких пациентов [12, 16].
Вопрос о специфичности развития определенного клинического варианта СОА остается открытым и неясно, почему у пациентов с близкими характеристиками развития и течения алкогольной зависимости развивается тот или иной вариант СОА. Возможно, играют роль генетические факторы, обусловливая своеобразную предрасположенность, например, к психопатологическому варианту [18]. Нейрохимической основой болезней зависимости от психоактивных веществ (ПАВ), в том числе алкогольной зависимости, считается хроническая дисфункция дофаминовой (ДА) нейротрансмиттерной системы мозга, в первую очередь затрагивающая систему подкрепления [4]. Предполагается существование центрального патофизиологического механизма становления и поддержания зависимости от ПАВ [5], находящегося под генетическим контролем, который не зависит от конкретного вида ПАВ и обеспечивает глубокие нейрохимические изменения у будущего больного еще до встречи с ПАВ, что и определяет физиологическую базу предрасположенности. Описаны многочисленные и существенные изменения обмена нейромедиаторов, прежде всего дофамина, на высоте СОА у пациентов [6, 8, 19, 25] и в экспериментах на животных [22] с наибольшим поражением структур мезокортико-лимбической системы [21].
Существуют ли возможности объективного прогноза клинического варианта СОА и если да, то какие именно клинические признаки и какие их со-
Ф
57
четания могут прогнозировать определенный вариант? Имеющиеся данные опираются прежде всего на показатели объемов потребления алкоголя [7] и предыдущие эпизоды психотопатологических проявлений СОА [27, 29] и не рассматривают период формирования алкогольной зависимости. Отмечается, что показатели объемов и частоты употребления алкоголя не имеют прямой связи с тяжестью и клиническими вариантами СОА [26].
Очевидно, что для поиска клинических предикторов вариантов СОА необходим количественный анализ клинических признаков развития алкогольной зависимости на доказательной основе [20]. Одним из корректных подходов может быть анализ клинических данных в рамках представления о формировании зависимости как о динамическом процессе, основные черты которого хорошо изучены, а количественные параметры индивидуальны для каждого больного и подлежат группировке в целях статистического анализа [17, 28].
Наибольший интерес представляет период с момента первых проб алкоголя до появления сформированного СОА, или траектория развития алкогольной зависимости. Термин «траектория» как объект количественного анализа в системе генетических и клинических координат представляется наиболее подходящим, в том числе и для отделения от более емкого, сложного и скорее качественного понятия «клиническая динамика» заболевания.
Понятие прогредиентности течения, принятое в отечественной клинической практике и ряде классификаций болезней зависимости [14], предполагает трехступенчатую градацию условной скорости развития зависимости (мало-, высоко- и среднепро-гредиентное течение). Несмотря на свою простоту и интуитивную понятность, термин прогредиентности носит описательный и качественный характер, а попытки количественного описания часто противоречивы и опираются на различные представления о длительности и соотношении периодов развития зависимости от ПАВ [1, 14].
Траектория может быть успешно описана количественно с помощью набора объективных количественных либо категориальных клинических параметров (возрастных, динамических и качественных) и диапазонов их значений (минимального, максимального и промежуточного), совокупность которых позволяет выявить различия между вариантами развития заболевания. Анализ возрастных параметров развития алкогольной зависимости [13, 23], ее длительности и терапевтической резистентности важен для оценки тяжести заболевания и выявления его специфических фенотипов [28, 30] при существенном влиянии семейной отягощен-ности как независимого параметра [32].
В качестве гипотезы исследования мы предположили, если количественные характеристики траектории развития алкогольной зависимости
и взаимосвязи между этими характеристиками будут достоверно различаться у пациентов с разными клиническими вариантами СОА, то эти различия могут служить объективными предикторами и с достаточной долей вероятности прогнозировать развитие разных клинических вариантов СОА.
Цель настоящего исследования - сравнительный количественный анализ траектории развития алкогольной зависимости у пациентов с разными клиническими вариантами синдрома отмены алкоголя.
Материал и методы
В исследовании приняли участие 582 стационарных пациента клиники ФГБУ «Национальный научный центр (ННЦ) наркологии» (Москва) с диагнозом «зависимость от алкоголя II-III стадии (F-10.2 по МКБ-10), средний возраст 42,5±6,2 года. Пациенты с верифицированной психопатологией (шизофрения, эндогенные депрессивные расстройства, суицидальные попытки) были исключены из исследования. Все пациенты были проинформированы о характере научного исследования, проведенного с разрешения и под контролем локального этического комитета ННЦ наркологии.
Клинические данные и переменные исследования. На каждого пациента лечащий врач заполнял специально разработанную анкету [17], включающую данные о семейной отягощенности по наркологическим и психическим заболеваниям, данные о начале, развитии и течении заболевания, характеристику структуры СОА с выделением преобладающей компоненты, данные анамнеза, данные о количестве предыдущих амбулаторных обращений и госпитализаций, длительности терапевтических ремиссий и уровне первичной эйфории при начале приема ПАВ. Результаты обработки анкет послужили первичными данными для сравнительного анализа траектории развития алкогольной зависимости в группах сравнения.
Анализ траектории развития алкогольной зависимости. Ранее нами была разработана и предложена для использования [17] система формализованных клинических параметров, характеризующих траекторию развития зависимости от ПАВ. Период развития зависимости рассматривался как простой динамический процесс, характеризующийся поступательным движением с критическими точками, по достижении которых течение заболевания изменяет свою скорость и происходят качественные изменения его характера. Как финальную точку, когда формирование зависимости завершено, мы использовали момент появления сформированного СОА.
В нашей модели возрастные параметры - критические точки рассматриваются независимо от динамических параметров - «расстояний» между точками, длительности периодов между ними. Ба-
58
зовая модель предполагает линейный характер зависимости между всеми параметрами и жесткую связь между ними, например, знакомство с алкоголем в раннем возрасте предполагает столь же раннее начало систематического злоупотребления и раннее формирование СОА, причем «расстояния» между критическими точками также коротки и линейно зависят и от самих возрастных параметров, и от предшествующих периодов. Тестирование модели для каждого пациента и в группах сравнения позволяет выявить существенные количественные отклонения от базовой модели, связанные с группирующей переменной, и при наличии достоверных различий считать эти различия значимыми для вариантов группирующей переменной. В контексте данного исследования - это преобладание той или иной компоненты в структуре СОА.
Клинические параметры. Параметры траектории должны удовлетворять следующим требованиям: 1) максимальная объективность (данные для установления значения параметра легко доступны в стандартной истории болезни наркологического больного либо могут быть получены в ходе интервью с пациентом и не зависят от индивидуальной врачебной оценки); 2) возможность численного выражения либо простого подразделения на категории; 3) максимальная простота при расчете и оценке значений параметров. Совокупность клинических параметров и диапазонов их значений должна давать возможность описания максимально полного клинического континуума процесса развития алкогольной зависимости.
Согласно характеру отражаемых процессов, параметры были сгруппированы в 3 группы: возрастные, динамические и качественные.
Возрастные параметры - возраст больного при достижении критических точек развития зависимости: первые пробы алкоголя, начало систематического злоупотребления алкоголем, появление сформированного СОА.
Динамические параметры - длительность критических периодов в развитии зависимости: период от первых проб алкоголя до начала систематического злоупотребления, период от начала систематического злоупотребления до появления сформированного СОА, период от первых проб алкоголя до появления сформированного СОА.
Качественные параметры - длительность ремиссии, резистентность к терапии, уровень первичной алкогольной эйфории, оценка семейной отягощен-ности.
Расчет средней длительности терапевтической ремиссии производился в отдельной выборке больных, для которых текущая госпитализация на момент исследования не была первой и/или которые получали специализированную наркологическую помощь амбулаторно. Спонтанные ремиссии не принимались в расчет в силу ненадежности данных
либо их возникновения по не зависящим от больного причинам (лишение свободы, тяжелые операционные вмешательства и др.)
Резистентность (нормированная терапевтическая резистентность) - условная оценка в баллах устойчивости больного к стандартной терапии, получаемой в наркологическом стационаре либо амбулаторно. Рассчитывалась как сумма количества госпитализаций (включая текущую) и половины от количества амбулаторных обращений (для снижения удельного веса амбулаторной терапии), нормированная к возрасту больного на момент исследования. Процедура нормирования позволяет провести оценку резистентности независимо от динамики развития зависимости.
Эйфория (уровень первичной эйфории) - условная самооценка эйфорического эффекта алкоголя при первых приемах («эйфория», «негативная оценка» и «нейтральная оценка»). Косвенная характеристика уровня первичного влечения к алкоголю. С учетом того, что оценка основывается только на словах самого больного и значительного срока, прошедшего с момента первых проб, возможны как неточности или наслоение позднейших эмоциональных оценок, так и, наоборот, разделение больных по уровню эмоционального следа в памяти. По нашим данным, больные с разными оценками первичной эйфории значительно различаются клинически, что поднимает качество такой оценки.
Оценка факта семейной отягощенности и ее степени. В целях сбора максимально полной информации о семейной отягощенности дополнительно использовали методику «двойного интервью»: независимо опрашивали пациента и его родственника (как правило, мать) об известных им фактах заболевания в семье. Первично фиксировали факт семейной отягощенности по алкоголизму: FH (наличие семейной отягощенности) и FH0 (без семейной отягощенности). Далее для каждого пациента с наличием семейной отягощенности были рассчитаны степени отягощенности как количества кровных родственников с наркологической патологией в семье без учета степени родства: средняя степень (1 больной в семье, группа FH1) и высокая степень (2 и более больных в семье, группа FH2). Итоговый балл отягощенности - это количественный балльный параметр, интегративная оценка степени семейной отягощенности. Он рассчитывается как простая сумма случаев заболевания алкоголизмом в семье больного, учитываются только кровные родственники. Степень родства не принимается во внимание для максимально полной характеристики степени отягощенности.
Диапазоны значений клинических параметров. Для каждого параметра (за исключением категориальных параметров «эйфория» и «отягощенность») рассматривали 3 численных диапазона значений с использованием метода квартилей: минимальной
Ф
59
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
выраженности (нижний квартиль - 25%), максимальной выраженности (верхний квартиль - 75%) и промежуточной выраженности (остальные значения). Диапазоны и их значения для всех параметров были установлены ранее [17] и использовались в данном исследовании без изменений.
Дизайн исследования и статистическая обработка. Все участники исследования (n=582) были разделены на группы согласно выраженности преобладающей компоненты в структуре СОА: психопатологическая компонента (ПП, n=283, 48,62%); соматовегетативная (СВ, n=114, 19,6%) и обе компоненты (ОБ, n=185, 31,78%). Далее проводили сравнение групп по всем изученным параметрам траектории развития алкогольной зависимости. Для анализа средних значений клинических параметров использовали однофакторный дисперсионный анализ с применением критерия Краскала-Уол-лиса с учетом того, что распределение большинства количественных переменных не является нормальным. Для анализа долей (%) встречаемости диапазонов клинических параметров использовали статистику %2 с расчетом OR (Odds Ratio, отношение шансов) с доверительным интервалом (ДИ) 95%, отражающим вероятность (риск) попадания пациента с определенным значением параметра(диапазона) в одну из групп сравнения.
В каждой из групп сравнения с применением одно-факторного линейного регрессионного анализа были изучены связи клинических параметров в рамках траектории: возрастных параметров, динамических
параметров, динамических параметров с возрастными и, наконец, качественных параметров с возрастными и динамическими. Если в паре групп была установлена линейная зависимость между параметрами (вид уравнения y=kx+b, Р регрессии (Pr) <0,05), проводили сравнение характеристик линий регрессии между геногруппами: коэффициент наклона k (Кн -крутизна линии регрессии) и коэффициент сдвига b (Ксд - смещение линии регрессии вдоль оси ординат при х=0). Обнаружение достоверных различий между линиями регрессии в разных группах позволяет обсуждать различный характер взаимосвязи между параметрами в составе траектории в зависимости от варианта группирующей переменной (преобладающей компоненты СОА). Различия признавали достоверными при р<0,05. Статистический анализ проводили с использованием программы IBM SPSS 20.0.
Результаты и обсуждение
Возрастные параметры (см. таблицу). Пациенты группы ПП оказались достоверно моложе (37,47±11,94 года) пациентов групп СВ (р=0,0077) и ОБ (р=0,008). Возраст первых проб алкоголя у всех пациентов составил около 16 лет, однако 32,5% пациентов группы ПП начали пробы алкоголя в возрасте до 15 лет по сравнению с 22,8% группы СВ и 22,7% группы ОБ. Пациенты группы ПП начали злоупотреблять алкоголем достоверно раньше (22,4±6,1 года), чем групп СВ (р=0,023) и ОБ (р=0,0009).
Результаты дисперсионного анализа клинических параметров (M±m)
Показатель Группа Достоверность различий (р) в парах групп сравнения, критерий Краскала-Уоллеса
ПП (n=283) СВ (n=114) ОБ (n=185)
Возрастные параметры
Возраст (полных лет) 37,47±11,9* 43,2±10,1 42,78±11 ПП-СВ: 0,0077 ПП-ОБ: 0,008
Возраст первых проб алкоголя (полных лет) 15,72±2,1 15,78±2,1 16,04±2,3 NS
Возраст начала злоупотребления алкоголем (полных лет) 22,4±6,1* 23,97±5,1 25,94±7,9 ПП-СВ: 0,023 ПП-ОБ: 0,0009
Возраст СОА (полных лет) 26,56±8,1* 30,65±7,4 31,36 ±8,8 ПП-СВ: 0,0004 ПП-ОБ: 0,003
Динамические параметры
Длительность периода развития злоупотребления алкоголем с момента первых проб (годы) 6,67±5,9* 8,19±4,8 9,89±7,2 ПП-СВ: 0,012 ПП-ОБ: 0,001
Длительность периода развития СОА с момента начала злоупотребления (годы) 4,16±3,8 6,68±5,1* 5,43±5,2 ПП-СВ: 0,0005 СВ-ОБ: 0,004
Длительность периода развития СОА с момента первых проб (годы) 10,84±8* 14,87±7,2 15,32 ±8,2 ПП-СВ: 0,0003 ПП-ОБ: 0,0002
Качественные параметры
Нормированная терапевтическая резистентность (баллы) 8,65±7,9 6,03±3,0* 6,81+5,3 ПП-СВ: 0,002 СВ-ОБ: 0,018
Средняя длительность терапевтическй ремиссии (мес) при наличии не менее 2 ремиссий) 5,44±9,4* (n=25) 7,57±5,6 (n=47) 7,36 ±9,6 (n=91) ПП-СВ: 0,0029
Суммарный балл отягощенности (общее количество кровных родственников с алкогольными проблемами) 1,29±1,108 (n=41) 0,95 ±0,95 (n=106) 1,07±1,06 (n=163) NS
П р и м е ч а н и е. Жирным шрифтом выделены значения, достоверно отличающиеся от других групп. * - р<0,05; NS - нет достоверных различий; ПП - психопатологическая компонента СОА; СВ - соматовегетативная компонента СОА; ОБ - равно представлены обе компоненты.
Возраст формирования СОА
Возраст начала злоупотребления алкоголем
о а
100 80 60 40 20
ПП
СВ
ОБ
Преобладающая компонента СОА | До 24 лет □ 24-36 лет □ От 36 лет
л
о Д
100 80 60 40 20
!"■ ■ ■
ПП
СВ
ОБ
Преобладающая компонента СОА | До 24 лет □ 24-36 лет □ От 36 лет
Рис. 1. Возраст формирования синдрома отмены алкоголя (СОА) и возраст начала злоупотребления в группах пациентов с различной структурой СОА
Представлено количество (%) пациентов в группе с разными диапазонами возрастных параметров. а: ** - p<0,05 при сравнении
ПП-ОБ; б: * - р<0,05 при сравнении ОБ-СВ, ** - р<0,05 при сравнении с СВ и ОБ.
Здесь и на рис. 2-5: ПП - психопатологическая компонента; СВ - соматовегетативная; ОБ - обе компоненты.
*
0
0
Анализ диапазонов выявил (рис. 1а), что в группе ПП 37,2% пациентов начали систематическое злоупотребление алкоголем в возрасте до 20 лет, что достоверно больше, чем в группе ОБ [19,5%, Х2=6,24 (^=1); р=0,024; ОЯ=2,46 (ДИ 95% 1,21; 5)]. Напротив, среди пациентов группы ОБ 19,5% начали систематическое злоупотребление после 30 лет, что достоверно больше, чем в группе СВ [7%, Х2=8,7 (^=1); р=0,006; 0Я=3,06 (ДИ 95% 1,39; 6,72)].
Средний возраст формирования СОА также наиболее ранний в группе ПП (26,56±8,12 года) по сравнению с СВ (р=0,0004) и ОБ (р=0,003). Анализ диапазонов показал (рис. 1б), что у 48,8% пациентов группы ПП СОА сформировался в возрасте до 24 лет, что является достоверно максимальной долей по сравнению с пациентами групп СВ [22,8%, Х2=10,09 (ЙГ=1); р=0,003; 0Я=3,19 (ДИ 95% 1,53; 6,64)] и ОБ [18,9%, х2=16,86 (ЙГ=1); р=0,00008; 0Я=4,05 (ДИ 95% 2,02; 8,12)].
Таким образом, пациенты с психопатологическим вариантом СОА достоверно моложе, а возраст начала систематического злоупотребления алкоголем и возраст формирования СОА у них достоверно более ранний, чем у прочих пациентов. Начало злоупотребления алкоголем в возрасте до 20 лет повышает риск развития психопатологического варианта СОА в 2,5 раза по сравнению с соматовегетативным вариантом; формирование СОА в возрасте до 24 лет повышает риск развития психопатологического варианта СОА в 3 раза
по сравнению с соматовегетативным и в 4 раза по сравнению со смешанным вариантом СОА.
Динамические параметры (см. таблицу). Длительность периода «первые пробы-злоупотребле-ние» минимальна в группе ПП (6,67±5,86 года) по сравнению с СВ (р=0,012) и ОБ (р=0,001). Анализ диапазонов (рис. 2а)показал, что систематическое злоупотребление алкоголем развивалось в течение 4 лет с момента первых проб алкоголя у 34,9% пациентов группы ПП, что достоверно больше, чем в группах СВ [17,5%, х2=5,42 (^=1); р=0,04; ОЯ=2,51 (ДИ 95% 1,15; 5,48)] и ОБ [14,6%, х2=9,56 (ЙГ=1); р=0,004; 0Я=3,13 (ДИ 95% 1,5; 6,57)]. Таким образом, развитие систематического злоупотребления в течение 4 лет с момента первых проб алкоголя повышает риск формирования психопатологического варианта СОА в 2,5 раза по сравнению с соматовегетативным и в 3 раза по сравнению со смешанным вариантом.
Длительность периода «злоупотребление-СОА» вновь минимальна у группы ПП (4,16±3,77) по сравнению с СВ (р=0,0005), однако близка с ОБ (5,43±5,2), которая впервые отличается по этому показателю от группы СВ (р=0,004). Анализ диапазонов (рис. 2б), выявил, что СОА сформировался в течение 2 лет с момента начала систематического злоупотребления у 27,9% пациентов группы ПП, что достоверно больше, чем в группе СВ [10,5%, х2=7,28 (^=1); р=0,014; ОЯ=3,25 (ДИ 95% 1,35; 7,84)], но не отличается от группы ОБ. Таким образом, развитие СОА в течение 2 лет с момента начала систе-
Ф
Период «первые пробы-злоупотребление»
Период «злоупотребление-СОА»
л
о Д
100 80 60 40 20 0
ПП СВ ОБ
Преобладающая компонента СОА
| До 4 лет □ 4-13 лет □ От 13 лет а
л
о Д
100 80 60 40 20 0
У
--1---1
ПП СВ ОБ
Преобладающая компонента СОА
| До 2 лет □ 2-8 лет □ От 8 лет б
Рис. 2. Длительность периодов развития злоупотребления и синдрома отмены алкоголя (СОА) в группах пациентов с различной структурой СОА
Представлено количество (%) пациентов в группе с разной длительностью динамических параметров. а: ** - р<0,05 при сравнении с СВ и ОБ: б: * - р<0,05 при сравнении с СВ.
Длительность периода (первые пробы алкоголя-СОА)
100
80
60
40
20
ПП СВ ОБ
Преобладающая компонента СОА
■ От 20 лет □ 9-20 лет □ До 9 лет
Рис. 3. Длительность периода развития синдрома отмены алкоголя (СОА) с момента первых проб алкоголя в группах пациентов с различной структурой СОА
Представлено количество (%) пациентов в группе с разной длительностью периода развития СОА с момента первых проб алкоголя. * - р<0,05 при сравнении с СВ и ОБ.
матического злоупотребления алкоголем повышает риск развития психопатологического варианта СОА в 2,5 раза по сравнению с соматовегетативным вариантом, но не со смешанным вариантом СОА.
Длительность периода «первые пробы-СОА» также минимальна в группе ПП (10,84±8,01) по срав-
нению с СВ (р=0,0003) и ОБ (р=0,0002). Анализ диапазонов обнаружил (рис. 3), что СОА развился в период до 9 лет с момента первых проб алкоголя у 51,2% пациентов группы ПП, что достоверно больше, чем среди пациентов группы СВ [19,3%, х2=15,72 (^=1); р=0,0001; 0Я=4,3 (ДИ 95% 2,03; 9,1)] и группы ОБ [23,2%, х2=13,34 (ЙГ=1); р=0,0005; 0Я=3,43 (ДИ 95% 1,73; 6,78)]. Таким образом, развитие СОА в течение 9 лет с момента первых проб алкоголя повышает риск развития психопатологического варианта СОА в 4 раза по сравнению с соматовегетативным вариантом и в 3,5 раза по сравнению со смешанным вариантом.
Качественные параметры. Среди общей группы пациентов 65,2% больных имели семейную отя-гощенность (см. таблицу). Достоверных различий между группами по итоговому баллу отягощенности нет, хотя в группе ПП он наибольший (1,29±1,08). Группы сравнения не различались по долям пациентов с наличием и отсутствием отягощенности и с разной степенью отягощенности, хотя среди группы ПП была выявлена максимальная доля как пациентов с отягощенностью (75,6%), так и пациентов с высокой (2 и более больных родственников) степенью отягощенности (36,6%).
Анализ распределения вариантов ретроспективной оценки первичной алкогольной эйфории выявил, что 28,6% пациентов группы СВ оценили эффект первых проб алкоголя как негативный, что достоверно больше, чем в группе ОБ [11,4%, р=0,0008; 0Я=3,08 (ДИ 95% 1,62; 5,85)]. Напро-
62
0
А.О. Кибитов, Н.А. Чупрова
Возраст злоупотребления и возраст СОА
42
37
§ 32 С
Й 27 -
22 17 12
п—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I
30
£ 25 О С
20
о р
® 15
.О
в р
е
? 10
ч: о и
р5 е
1=
0
Период «первые пробы-злоупотребление» и период «первые пробы-СОА»
13 18 23 28
Возраст начала злоупотребления
33
п—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I
0 4 8 12 16 20
Период [первые пробы-злоупотребление]
ПП — СВ
ОБ
ПП -- СВ ----ОБ
б
Рис. 4. Анализ линейной регрессии между возрастными и динамическими параметрами
Представлены линии регрессии связи между параметрами. ** - р<0,05 при сравнении с ОБ.
тив, 53,9% пациентов группы СВ оценили этот эффект как нейтральный, что достоверно больше, чем среди пациентов группы ПП [32,5%, %2=5,91 (<=1); р=0,03; ОЯ=2,38 (ДИ 95% 1,16; 4,88)]. Оценка «эйфория» была максимальной в группе ПП (47,5%) по сравнению с группами СВ (34,7%) и ОБ (34,7%), но достоверных различий не выявлено.
Нормированная терапевтическая резистентность в группе СВ (6,03±30,9 баллов) оказалась минимальной по сравнению с группами ПП (р=0,002) и ОБ (р=0,018). Анализ распределения диапазонов выявил преобладание пациентов с низкой (до 3 баллов) резистентностью среди пациентов группы СВ (28,1%), что достоверно выше, чем в группе ПП (9,3%, х2=6,22 <=1); р=0,025; 0Я=3,46 (ДИ 95% 1,2; 9,94)] и позволяет оценить течение алкогольной зависимости в группе СВ как более благоприятное, чем в группе ПП.
Средняя длительность терапевтической ремиссии в группе ПП (5,44±9,42 мес) оказалась достоверно меньше, чем в группе СВ (р=0,0029), за счет высокой (32%) доли пациентов с минимальной (до 2 мес) длительностью ремиссии, в группе СВ доля таких пациентов составила 6,4% [%2=8,27 <=1); р=0,008; 0Я=6,18 (ДИ 95% 1,58; 24,11)], а в группе ОБ - 23,1%, но достоверных различий с другими группами нет.
Оценка линейной зависимости возрастных, динамических и качественных параметров
В каждой из групп сравнения провели оценку линейной зависимости возрастных, динамических
и качественных параметров в рамках траектории развития алкогольной зависимости с расчетом Р регрессии (Рг).
Возрастные параметры. Возраст начала систематического злоупотребления линейно зависит от возраста первых проб алкогол: максимально в группе ОБ (Рг=5,8х10-10 ) и менее, но достоверно в группе СБ (Рг=3,5х10-5), однако в группе ПП связи нет (Рг=0,085). Близкая закономерность обнаружена и для возраста манифестации СОА: ОБ (Рг=2,35х10-8), СВ (Рг=0,0086) и ПП (Рг=0,24). Очевидно, что начальный период траектории развития алкогольной зависимости у пациентов группы ПП своеобразен и отличается от остальных групп: возраст первых проб алкоголя не прогнозирует ни возраста начала злоупотребления, ни возраста формирования СОА.
Возраст начала злоупотребления алкоголем линейно прогнозирует возраст манифестации СОА для пациентов всех групп: (ОБ (Рг=1,36х10-44), СВ (Рг=1,07х10-19) и ПП (Рг=2,89х10-16). При этом характер линейной зависимости достоверно различается между группами ПП и ОБ: при одинаковом возрасте начала злоупотребления СОА в группе ПП развивается раньше (Кн=1,21), чем в группе ОБ (Кн=0,9; р=0,027), а возраст СОА сдвинут в область более ранних значений: ПП (Ксд=-0,44), ОБ (Ксд=7,79; р=0,001) (рис. 4а).
Динамические параметры. Длительность периода «первые пробы-злоупотребление» зависит от возраста первых проб алкоголя только в группе ОБ (р=0,03) и от возраста начала злоупотребления
Ф
63
Возраст СОА и период «злоупотребление-СОА»
А О
С -
14-1 121086420-
1—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I
21 25 29 33 37 41 Возраст СОА
-ПП — СВ----ОБ
а
45
Возраст злоупотребления и период «первые пробы-СОА»
30
И—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I
13 17 21 25 29 33 Возраст злоупотребления
-ПП — СВ —ОБ
б
37
Рис. 5. Анализ линейной регрессии влияния возрастных параметров на динамические параметры
Представлены линии регрессии связи между параметрами. * - р<0,05 при сравнении с ОБ.
во всех группах: ОБ (Рг=4х10-101), СВ (Рг=3,2х10-45) и ПП (Рг=1,48х10-20).
Длительность периода «первые пробы-СОА» линейно зависит от длительности периода «первые пробы-злоупотребление» во всех группах: ОБ (Рг=7,29х10-39), СВ (Рг=2,97х10-18) и ПП (Рг=3,46х10-16). При этом выявлены достоверные различия характера линейной зависимости между группами ПП и ОБ (рис. 4б): в группе ПП длительность периода «первые пробы-СОА» короче (Ксд=2,64), чем в группе ОБ (Ксд=6,54, р=0,003) и при одинаковой длительности периода «первые пробы-злоупотребление» у пациентов группы ПП СОА развивается быстрее (Кн=1,23), чем в группе ОБ (Кн=0,89, р=0,014).
Длительность периода «злоупотребление-СОА» не прогнозируется возрастом первых проб алкоголя ни в одной из групп: [ОБ (Рг=0,87), СВ (Рг=0,8) и ПП (Рг=0,82) и зависит от возраста начала систематического злоупотребления только в группе ПП (Рг=0,031), но не в группах ОБ (Рг=0,061) и СВ (Рг=0,65)]. Длительность этого периода прогнозируется возрастом манифестации СОА во всех группах: (ОБ (Рг=2,14х10-11), СВ (Рг=1,4х10-19) и ПП (Рг=9,59х10-8). При этом имеются достоверные различия характера линейной зависимости между группами СВ и ОБ рис. 5А: период «зло-употребление-СОА» более короткий в группе ОБ (Ксд=-3,21), чем в группе СВ (Ксд=-8,6, р=0,0087), и при одинаковом возрасте манифестации СОА развитие СОА происходит быстрее в группе ОБ (Кн=0,28), чем в группе СВ (Кн=0,5, р=0,0006).
Длительность периода «злоупотребление-СОА» не зависит от длительности периода «первые пробы-злоупотребление» в группе СВ (Рг=0,55), но прямо зависит в группе ПП (Рг=0,02): чем быстрее развивается злоупотребление, тем быстрее развивается и СОА, и обратно - в группе ОБ (Рг=0,034): чем быстрее развивается злоупотребление,тем медленнее развивается СОА.
Длительность периода «первые пробы-СОА» зависит от возраста первых проб алкоголя только в группе ОБ (Рг=0,045), но не в СВ (Рг=0,67) и ПП (Рг=0,62), а от возраста начала систематического злоупотребления - во всех группах: ОБ (Рг=4,86х10-35), СВ (Рг=3,42х10-14) и ПП (Рг=1,59х10-12). При этом имеются достоверные различия характера линейной зависимости между группами ПП и ОБ (рис. 5б): длительность периода «первые пробы-СОА» короче в группе ПП (Ксд=-14,1), чем в группе ОБ (Ксд=-4,97, р=0,007), при одинаковом возрасте начала систематического злоупотребления СОА развивается быстрее в группе ПП (Кн=1,11), чем в группе ОБ (Кн=0,78, р=0,02).
Длительность периода «первые пробы-СОА» прогнозируется во всех группах возрастом манифестации СОА: ОБ (Рг=5,5х10-110), СВ (Рг=4,46х10-63) и ПП (Рг=8,72х10-26) и длительностью периода «злоупотребление-СОА»: ОБ (Рг=4,7х10-13), СВ (Рг=7,24х10-22) и ПП (Рг=2,87х10-8). Имеются достоверные различия характера линейной зависимости между группами ПП и ОБ: при одинаковой длительности периода «злоупотребление-СОА» период «первые пробы-СОА» короче в группе ПП
64
(Кн=1,55), чем в группе ОБ (Кн=0,79, р=0,01), при этом длительность периода «первые пробы-СОА» короче в группе ПП (Ксд=4,39), чем в группе ОБ (Ксд=11,05, р=0,00014).
Взаимодействие качественных параметров с возрастными и динамическими. Средняя длительность терапевтической ремиссии зависит от возраста первых проб алкоголя в группах ПП (Рг=0,025) и ОБ (Рг=0,03), но не в группе СВ (Рг=0,5). Аналогичные результаты получены для возраста начала систематического злоупотребления: ПП (Рг=0,0002); ОБ (Рг=0,02); СВ (Рг =0,42) и возраста манифестации СОА: ПП (Рг=0,009); ОБ (Рг=0,007); СВ (Рг=0,41). Только в группе ПП (Рг=0,002) длительность ремиссии прогнозируется длительностью периода «первые пробы-злоупотребление», но не в группах ОБ (Рг=0,09) и СВ (Рг=0,54). Длительность периода «злоупотребление-СОА» не влияет на длительность ремиссии ни в одной из групп: (ОБ (Рг=0,27), СВ (Рг=0,75) и ПП (Рг=0,4), а длительность периода «первые пробы-СОА» определяет длительность ремиссии для групп ПП (Рг=0,039) и ОБ (Рг=0,032), но не для группы СВ (Рг=0,47).
Нормированная терапевтическая резистентность зависит от возраста первых проб алкоголя только в группе ОБ (Рг=0,035), но не в СВ (Рг=0,41) и ПП (Рг=0,84): чем раньше первые пробы, тем выше значения резистентности (везде так). Аналогичная связь выявлена и для возраста начала систематического злоупотребления в группах СВ (Рг=0,003) и ОБ (Рг=0,0005), но не в группе ПП (Рг=0,17). Возраст СОА прогнозирует уровень резистентности в группах ОБ (Рг=0,00002) и СВ (Рг=0,0025), но не в группе ПП (Рг=0,07). Длительность периода «первые пробы-злоупотребление» прогнозирует уровень резистентности в группах СВ (Рг=0,0004) и ОБ (Рг=0,0018), но не в группе ПП (Рг=0,14). Длительность периода «злоупотребление-СОА» слабо, но прогнозирует уровень резистентности только в группе ОБ (Рг=0,05), но не в СВ (Рг=0,16) и ПП (Рг=0,09). Длительность периода «первые пробы-СОА» определяет уровень резистентности с максимальной достоверностью в группе ОБ (Рг=0,00006), средней достоверностью в группе СВ (Рг=0,0007) и практически не влияет в группе ПП (Рг=0,06).
Таким образом, выявлены значительные специфические и достоверные отличия пациентов с психопатологическим вариантом СОА от пациентов как с соматовегетативным, так и со смешанным вариантом СОА по возрасту формирования и быстроте развития систематического злоупотребления алкоголем и СОА. Ранний возраст (злоупотребление - до 20 лет, СОА - до 24 лет) и быстрое развитие с момента первых проб алкоголя систематического злоупотребления алкоголем (в течение 4 лет) и СОА (в течение 9 лет) могут служить достоверными прогностическими признаками
высокого риска развития психопатологического варианта СОА.
Важно, что траектория развития алкогольной зависимости у пациентов с психопатологическим вариантом СОА своеобразна и достоверно отличается от двух остальных групп.
Во-первых, формирование алкогольной зависимости не связано с возрастом первых проб алкоголя. Это подтверждает данные о том, что раннее формирование алкогольной зависимости связано не только с возрастом начала потребления алкоголя, но и с рядом других факторов риска [13].
Во-вторых, чем быстрее и в более раннем возрасте развивается злоупотребление, тем быстрее развивается и СОА. Этот факт подчеркивает ведущую роль «скорости» формирования злоупотребления и, видимо, вторичную роль влияния возрастных параметров на формирование СОА.
В-третьих, дополнительным подтверждением критической роли быстроты формирования систематического злоупотребления у таких пациентов является факт влияния «скорости» формирования злоупотребления на среднюю длительность терапевтических ремиссий: чем быстрее формируется систематическое злоупотребление, тем короче будущие ремиссии, причем подобной зависимости нет у прочих пациентов.
В-четвертых, уровень нормированной терапевтической резистентности высокий, и он не связан практически ни с одним из клинических параметров траектории развития алкогольной зависимости. Возможно, этот факт является следствием как высокого уровня влечения к алкоголю (что было косвенно обнаружено при анализе ретроспективной самооценки эйфорического эффекта алкоголя при первых приемах), так и самого психопатологического варианта СОА.
В пользу специфичности и избирательности клинических параметров траектории развития алкогольной зависимости у пациентов с психопатологическим вариантом СОА говорит и спектр достоверных и разнообразных отличий от пациентов с другими вариантами СОА, и минимальные различия между этими вариантами. Так, короткий период развития СОА с момента начала систематического злоупотребления, короткие и нестабильные терапевтические ремиссии и более высокая терапевтическая резистентность отличают таких пациентов от пациентов с соматовегетативным вариантом СОА. Развитие СОА в течение 2 лет с момента начала систематического злоупотребления алкоголем повышает риск развития психопатологического варианта СОА в 2,5 раза по сравнению с соматовегетативным вариантом СОА.
Пациенты с психопатологическим типом СОА имеют достоверные отличия и от пациентов со смешанным типом СОА, обусловленные структурой взаимосвязей в рамках траектории развития ал-
Ф
65
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
когольной зависимости: при одинаковом возрасте начала злоупотребления СОА у них развивается раньше, а возраст СОА в целом более ранний; длительность периода «первые пробы-СОА» короче, и при одинаковой длительности периода «первые пробы-злоупотребление» СОА развивается быстрее; длительность периода «первые пробы-СОА» короче, и при одинаковом возрасте начала систематического злоупотребления СОА развивается быстрее; при одинаковой длительности периода «злоупотребление-СОА» период «первые пробы-СОА» короче, при этом в целом длительность периода «первые пробы-СОА» короче.
В группе пациентов с соматовегетативным вариантом СОА, в отличие от остальных групп, средняя длительность терапевтической ремиссии не зави-
сит от возраста первых проб алкоголя, возраста начала систематического злоупотребления и возраста манифестации СОА и длительности периода «первые пробы-СОА». По сравнению с группой со смешанным типом СОА период «злоупотребление-СОА» более длинный, и при одинаковом возрасте манифестации СОА развитие СОА происходит медленнее.
В результате исследования выявлены достоверные клинические признаки, которые могут быть использованы для количественной оценки риска развития психопатологического варианта синдрома отмены алкоголя в целях клинического прогноза и подбора эффективной терапии, показана эффективность применения количественного анализа траектории развития алкогольной зависимости.
Сведения об авторах
Кибитов Александр Олегович - доктор медицинских наук, заведующий лабораторией молекулярной генетики ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России (Москва) E-mail: druggen@mail.ru
Чупрова Наталья Александровна - научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России (Москва) E-mail: druggen@mail.ru
Литература
1. Альтшулер В.Б. Алкоголизм. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 264 с.
2. Альтшулер В.Б. Симптомы и синдромы алкогольных заболеваний // Алкоголизм: Руководство для врачей / Под ред. Н.Н. Иванца, М.А. Винниковой. - М.: МИА, 2011. -С. 218-249.
3. Альтшулер В.Б., Кравченко С.Л. Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением алкоголя // Наркология: Национальное руководство / Под ред. Н.Н. Иванца, И.П. Анохиной, М.А. Винниковой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - С. 199-227.
4. Анохина И.П. Нейробиологические аспекты алкоголизма // Вестн. РАМН. - 1988. - № 3. - С. 21-30.
5. Анохина И.П. Основные биологические механизмы зависимости от психоактивных веществ // Вопр. наркологии. -2013. - № 6. - С. 40-59.
6. Анохина И.П., Веретинская А.Г., Кузнецова М.Н., Векши-на Н.Л. Дофамин, кортизол и адренокортикотропный гормон в крови и спинномозговой жидкости больных с алкогольным абстинентным синдромом и алкогольным делирием // Вопр. наркологии. - 2014. - № 3. -С. 73-81.
7. Бохан Н.А., Пронин С.В., Сорокин В.М. и др. Токсико-химические предикторы психотических нарушений при алкогольном абстинентном синдроме // Сибир. вестн. психиатрии и наркологии. - 2005. - № 3. - С. 30-33.
66
8. Востриков В.В., Павленко В.П., Венков Д.А., Шабанов П.Д. Клинико-биохимические показатели крови больных алкоголизмом в период абстиненции и формирования ремиссии // Психофармакология и биол. наркология. - 2006. -Т. 6, № 3. - С. 1299-1304.
9. Гофман А.Г. Клиника алкогольного абстинентного синдрома // Вопр. наркологии. - 2012. - № 6. - С. 82-90.
10. Гофман А.Г., Кожинова Т.А., Орлова М.А. Алкогольные психозы и их классификация в МКБ-10 // Соц. и клин. психиатрия. - 2014. -Т. 24, № 3. - С. 37-41.
11. Гофман А.Г., Никифоров И.И. Проблема качества жизни у больных алкоголизмом в состоянии алкогольного абстинентного синдрома и в ремиссии // Соц. и клин. психиатрия. - 2006. - Т. 16, № 2. - С. 25-30.
12. Дудко Т.Н. Стратегические уровни социальной наркологии // Независимый психиатр. журн. - 2007. - № III. - С. 34-35.
13. Егоров А.Ю., Веретило Л.В., Крупицкий Е.М. Злокачественный алкоголизм // Неврол. вестн. (журнал им. В.М. Бехтерева). - 2014. - Т. ХШ, № 3. - С. 76-89.
14. Иванец Н.Н. Современная концепция терапии наркологических заболеваний // Вопр. наркологии. - 2013. - № 1. -С. 108-117.
15. Иванец Н.Н., Винникова М.А., Ненастьева А.Ю., Кинкуль-кина М.А. Классификация алкоголизма // Алкоголизм: Руководство для врачей / Под ред. Н.Н. Иванца, М.А. Винниковой. - М.: МИА, 2011. - С. 199-208.
А.О. Кибитов, Н.А. Чупрова
16. Игонин А.Л., Шевцова Ю.Б. Комплексный подход к коррекции нарушений социальной адаптации больных алкоголизмом // Наркология. - 2009. - Т. 8, № 12. - С. 53-61.
17. Кибитов А.О., Чупрова Н.А. Наследственный алкоголизм: количественная оценка траектории развития // Наркология. - 2012. - Т. 11, № 11. - С. 89-100.
18. Кибитов А.О., Шувалов С.А. Генетические факторы риска развития острых алкогольных психозов и судорожных припадков // Вопр. наркологии. - 2012. - № 2. - С. 97-129.
19. Кротенко Н.М., Короткова Е.И., Бойко А.С. и др. Метаболические нарушения при алкогольном абстинентном синдроме и возможности их коррекции // Фундам. исследования. - 2014. - Т. 10, № 6. - С. 1127-1131.
20. Крупицкий Е.М., Борцов А.В. Парадигма доказательной медицины: принципы проведения клинических исследований // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. -2008. - Т. 108, № 2. - С. 31-37.
21. Лебедев А.А., Дробленков А.В., Шабанов П.Д. Структурные изменения в мезокортиколимбической дофаминергичес-кой системе мозга при длительной алкоголизации крыс // Бюл. экспер. биол. - 2008. - Т. 146, № 12. - С. 698-700.
22. Лелевич С.В., Дорошенко Е.М. Состояние нейромедиатор-ных систем в некоторых отделах головного мозга крыс в динамике алкогольного постинтоксикационного синдрома // Экспер. и клин. фармакология. - 2011. - Т. 74, № 2. - С. 29-33.
23. Немцов А.В., Орлов А.В. Количественная характеристика течения алкоголизма: возрастной аспект // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. - 2011. - Т. 111, № 5. -С. 60-68.
24. Сахаров А.В., Говорин Н.В., Болванов А.И. Состояние микроциркуляции крови у больных алкоголизмом с неос-
ложненным синдромом отмены алкоголя // Вопр. наркологии. - 2014. - № 4. - С. 64-69.
25. Becker H.C., Mulholland P.J. Neurochemical mechanisms of alcohol withdrawal // Handb. Clin Neurol. - 2014. - N 125. -P. 133-156. doi: 10.1016/B978-0-444-62619-6.00009-4.
26. Dawson D.A., Grant B.F., Harford T.C. Variation in the association of alcohol consumption with five DSM-IV alcohol problem domains // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 1995. - Vol. 19, N 1. -P. 66-74.
27. Goodson C.M., Clark B.J., Douglas I.S. Predictors of severe alcohol withdrawal syndrome: a systematic review and metaanalysis// Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2014. - Vol. 38, N 10. -P. 2664-2677. doi: 10.1111/acer.12529.
28. Lee G.P., DiClimente C.C. Age of onset versus duration of problem drinking on the alcohol use inventory // J. Stud. Alcohol. -1985. - Vol. 46, N 5. - P. 398-402.
29. Maldonado J.R., Sher Y., Ashouri J.F. et al. The «Prediction of Alcohol Withdrawal Severity Scale» (PAWSS): systematic literature review and pilot study of a new scale for the prediction of complicated alcohol withdrawal syndrome // Alcohol. - 2014. - Vol.48, N 4. - P. 375-390. doi: 10.1016/j.alcohol. 2014.01.004.
30. Moss H.B., Chen C.M., Yi H.Y. DSM-IV criteria endorsement patterns in alcohol dependence: relationship to severity // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2008. - Vol. 32, N 2. - P. 306-113.
31. Neznanov N.G., Vasilyeva A.V., Wied V.D. Perspectives and problems of the development of bio-psycho-social approach in the therapy of mental disorders // Dynamische Psychiatrie. -2008. - Vol. 41, N 5-6. - P. 205-212.
32. Stabenau J.R. Implications of family history of alcoholism, antisocial personality, and sex differences in alcohol dependence // Am. J. Psychiatry. - 1984. - Vol. 141, N 10. - P. 1178-1182.
#
67
