CC BY
53
УДК 364.272
А.Е. НИКОЛИШИН, Н.А. ЧУПРОВА, В.М. БРОДЯНСКИЙ, А.В. ЩУРИНА, Г.Ю. СУЛИМОВ, Р.А. РОМАШКИН
Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского, 119991, г. Москва, Кропоткинский пер., д. 23
Возможности прогноза темпа формирования и развития алкогольной зависимости: количественная оценка семейной отягощенности и уровень генетического риска
Николишин Антон Евгеньевич — научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики, тел. +7-929-925-87-56, e-mail: aenikolishin@gmail.com
Чупрова Наталья Александровна — научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики, тел. (499) 241-04-65, e-mail: druggen@mail.ru Бродянский Вадим Маркович — кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики, тел. (499) 241-04-65, e-mail: druggen@mail.ru
Щурина Анна Валентиновна — научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики, тел. (499) 241-04-65, e-mail: druggen@mail.ru Сулимов Герман Юрьевич — кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения реабилитации, тел. +7-929-241-92-66, e-mail: german_soul@mail.ru
Ромашкин Роман Александрович — научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики, тел. (499) 241-04-65, e-mail: druggen@mail.ru
Изучены возможности использования количественной оценки влияния генетических факторов для прогноза сроков формирования и развития алкогольной зависимости. Обследованы 464 стационарных пациента, средний возраст которых был 43,6±13.36 года. Во всех случаях был поставлен диагноз «алкогольная зависимость» (F10.2 по МКБ-10). О наличии семейной отягощенности (СО) сообщили 84,5%, 33,8% — о высокой степени СО. Высокий генетический риск (ГР) был у 47,2% пациентов. Сравнение с использованием критерия x2 и непараметрического критерия Манна — Уитни показало различия между больными с разной степенью СО и разным уровнем ГР. Больные без СО резко отличаются от больных с высокой СО (не менее 2 больных в роду), а больные со средней степенью СО (1 больной в роду) занимают промежуточное положение. Полученные данные служат доказательством того, что вне зависимости от пола, наличие СО и ее высокая степень ускоряют развитие и формирование алкогольной зависимости и являются фактором риска развития данного заболевания. С помощью количественного анализа СО и ГР пациента на ранних этапах заболевания можно прогнозировать темп формирования, развития и тяжесть течения алкогольной зависимости.
Ключевые слова: алкогольная зависимость, генетика, наследственность, семейная отягощенность, генетический риск, полиморфизм генов, дофамин.
A.E. NIKOLISHIN, NA CHUPROVA, V.M. BRODYANSKIY, A.V. SHCHURINA, G.Yu. SULIMOV, R.A. ROMASHKIN
V.P. Serbsky Federal Medical Research Center for Psychiatry and Narcology, 23 Kropotkinsky per., Moscow, Russian Federation, 119991
The ability to forecast the rate of alcohol dependence formation and development: quantitative analysis of family history and the level of genetic risk
Nikolishin A.E. — researcher of the Molecular Genetics Laboratory, tel. +7-929-925-87-56, e-mail: aenikolishin@gmail.com
Chuprova N.A. — researcher of the Molecular Genetics Laboratory, tel. (499) 241-04-65, e-mail: druggen@mail.ru
Brodyansky V.M. — Cand. Biol. Sc., Leading researcher of the Molecular Genetics Laboratory, tel. (499) 241-04-65, e-mail: druggen@mail.ru
Schurina A.V. — researcher of the Molecular Genetics Laboratory, tel. (499) 241-04-65, e-mail: druggen@mail.ru
Sulimov G.Yu. — Cand. Med. Sc., Leading researcher of the Rehabilitation Department, tel. +7-929-241-92-66, e-mail: german_soul@mail.ru Romashkin RA — researcher of the Molecular Genetics Laboratory, tel. (499) 241-04-65, e-mail: druggen@mail.ru
The article studies the use of quantitative assessment of the impact of genetic factors to forecast the terms of alcohol dependence formation and development. A total of 464 in-patients were surveyed, with the average age of 43.6±13.36 years; the diagnosis of «alcohol dependence» (ICD-10 F10.2) was made in all cases. 84.5% of the subjects reported having a family history (FH) of alcohol dependence, 33.8% — a high degree of FH. The high genetic risk (GR) was observed in 47.2% of patients. Comparisons using x2 criterion and the nonparametric Mann — Whitney test showed differences between patients with varying degrees of FH, and varying levels of GR. The patients without FH sharply differ from the patients with high FH (at least 2 patients in the family), and patients with moderate FH (1 patient in the family) occupy an intermediate position. The obtained data prove that, regardless of gender, the presence of FH and its high degree speed up the formation and development of alcohol dependence and present a risk factor for this disease. Using the quantitative analysis of FH and GR of patient in the early stages of the disease, it is possible to predict the rate of formation, development and severity of alcohol dependence.
Key words: alcohol dependence, genetics, heredity, family history, genetic risk, gene polymorphism, dopamine.
Алкогольная зависимость, как и другие болезни зависимости, в современной медицинской генетике отнесены к классу заболеваний с наследственным предрасположением [1, 2, 3]. Генетический вклад в этиологию и патогенез алкогольной зависимости значителен и оценивается в 40-70% [4, 5].
Предрасположенность к алкогольной зависимости — генетически детерминированный и латентно существующий в популяции комплекс особенностей нейрохимических систем мозга, обеспечивающий при употреблении алкоголя быстрое и развернутое развитие зависимости [6, 7, 3]. Наиболее явным и клинически доступным признаком, позволяющим предполагать наличие значительной генетической предрасположенности у индивидуума, является семейная отягощенность — наличие среди кровных родственников больного случаев этого же заболевания [8] и ее количественная оценка — степень или плотность семейной отягощенности [9]. Оценивая степень отягощенности как число больных родственников в семье пациента, можно получить несколько адекватных уровней количественных данных, пригодных для строгого доказательного анализа [8].
Генетическая предрасположенность к алкогольной зависимости наследуется и закреплена генетически [10, 11]. Генетический риск — вероятность заболевания, обусловленная только генетическими причинами. Уровень риска — категориальная (ранговая) оценка, отражает генетически заданную индивидуальную вероятность развития заболевания [8]. Генетические факторы существенно влияют как на риск возникновения алкогольной зависимости, так и на клинические проявления заболевания [12], однако до сих пор не проводился сравнительный анализ разных сторон этого влияния.
Для проведения корректных исследований необходима оценка генетического влияния на формирование, развитие и течение алкогольной зависимости с применением доказательных количественных подходов с нескольких сторон: через анализ семейной отягощенности алкогольной зависимостью, как клинического проявления генетического влияния и через анализ уровня генетического риска развития алкогольной зависимости, путем выявления генетических маркеров риска (ДнК-диагностика).
Цель исследования — изучить возможность использования количественной оценки влияния генетических факторов для прогноза сроков формирования и развития алкогольной зависимости.
Материал и методы
Обследованы 464 стационарных пациента клиники НИИ наркологии — филиала ФГБУ «ФМИЦПН имени В.П. Сербского» Минздрава России с диагнозом «алкогольная зависимость» (F10.2 по МКБ-10). Все больные (ср. возраст (Me±SD) 43,6± 13.36 года) были этнические русские, не родственные между собой, из них 109 (23%) женщин и 355 (77%) мужчин. Пациенты с диагнозами «органические, включая симптоматические, психические расстройства» (F00-F09), «шизофрения, шизотипи-ческие и бредовые расстройства» (F20-F29), «расстройства настроения» (F30-F39) не включались в исследование.
Изучали данные о развитии и течении заболевания (возраст первой пробы алкоголя, возраст начала злоупотребления алкоголем, возраст первой госпитализации, длительность госпитализации, возраст формирования синдрома отмены алкоголя (СОА), тягу к алкоголю с помощью визуально-аналоговой шкалы (ВАШ), семейную отягощенность алкогольной зависимостью и прочими психическими заболеваниями.
Информацию о семейной отягощенности по наркологическим заболеваниям получали путем клинического интервью пациента и близкого родственника (чаще матери). Оценивали факт наличия семейной отягощенности, а также ее степень: средняя степень — один кровный родственник, больной алкогольной зависимостью, высокая степень — два и более кровных родственника, больных алкогольной зависимостью [13, 14]. Исследование было проведено с разрешения локального этического комитета ННЦ наркологии.
Пациенты были разделены на две группы по наличию или отсутствию семейной отягощенности: без семейной отягощенности («Отсутствие СО») и с наличием семейной отягощенности («Наличие СО»). Для каждого отягощенного больного (группа «Наличие СО») был произведен расчет степени отягощенности как числа кровных родственников с наркологической патологией в семье. Были сформированы подгруппы: «Средняя ст. СО» (средняя степень отягощенности, 1 больной в роду), и «Высокая ст. СО» (высокая степень отягощенности, 2 и более больных родственников).
У пациентов оценивали индивидуальный уровень генетического риска развития болезней зависимости от психоактивных веществ (ПАВ) путем генопрофилирования [13]. Образцы ДНК, полученные из венозной крови, генотипировали методом
полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующим рестрикционным анализом. Были использованы следующие полиморфные маркеры риска по генам дофаминовой нейромедиаторной системы: 1 балл: локус DRD2 TaqI A1/A2, локус DRD2 NcoI (N1/N1 при наличии DRD2 TaqI A1/A2), локус HUMTH01 - генотипы 6/6,7/9,8/10; 0,5 балла: локус DRD4 VNTR120 S, DRD4 VNTR48 A4, A7, A8, A2 [13]. По результатам генотипирования оценивали итоговый (результирующий) уровень генетического риска у каждого пациента в баллах: от низкого (0,5 баллов) до крайне высокого (3 и более баллов). Баллы отражают статистически достоверную вероятность развития заболевания у носителей генетических маркеров. Проводили сравнение групп с различной степенью семейной отягощенности и отсутствием отягощенности. Выявляли возможные различия в формировании и течении алкогольной зависимости у пациентов разного пола с различной степенью семейной отягощённости и с разным уровнем генетического риска, взаимное влияние семейной отягощенности и уровня генетического риска.
Для статистической обработки использовали статистический пакет StatSoft STATISTICA 10, сравнивали группы по качественным признакам с использованием критерия x2 и по количественным признакам с использованием непараметрического критерия Манна — Уитни. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.
Результаты исследования и обсуждение
Пациенты сравнивались по наличию или отсутствию семейной отягощенности, а также по степени семейной отягощенности. В нашей выборке 392 пациента (84,5%) сообщали о наличии семейной отягощенности, средняя степень отягощенности была у 235 пациентов (50,6%), высокая степень — у 157 пациентов (33,8%). Группы сравнения не различались по доле женщин и мужчин (p=0,528).
Пациенты с наличием семейной отягощенности в целом (Me±SD, 25±10,61 лет, p=0,011), со средней степенью отягощенности (25±10,38 лет, p=0,075, тренд) и с высокой степенью отягощенности (23±10,91 года, p=0,001) раньше начинали систематическое злоупотребление алкоголем, чем пациенты без семейной отягощенности (28,5± 9,27 лет). Важно, что имеются различия между пациентами с высокой и средней степенью отягощенности по возрасту начала злоупотребления алкоголем (p=0,013) и по возрасту первой пробы алкоголя (16±13,92 лет и 16±15,82 лет, р=0,04).
Доля пациентов с ранним началом злоупотребления алкоголем (до 22 лет) на уровне, близком к достоверному выше в группе пациентов с высокой степенью семейной отягощенности (36,95%), чем в группе со средней степенью семейной отягощенности (28,09%, p=0,06). У пациентов с семейной отягощенностью в целом СОА развивается раньше (30±16,11 л, p=0,013), со средней (34±14,46 г, p=0,063) и высокой степенью отягощенности (28±17,30 л, p=0,003), чем у пациентов без семейной отягощенности (34±14,46 г). Вновь имеются различия между пациентами с высокой и средней степенью отягощенности по возрасту СОА (p=0,055). Как результат, первая госпитализация у пациентов с высокой степенью отягощенности происходит достоверно раньше (36± 15,03 лет), чем у пациентов со средней степенью отягощенности (40±17,45 лет, p=0,002) и у пациентов без семейной отягощенности (41±16,04, p=0,008). Доля пациентов с ранним формирова-
I ПСИХИАТРИЯ_
нием СОА (до 30 лет) выше в группе пациентов с семейной отягощенностью (p=0,012), особенно в группе пациентов с высокой степенью семейной отягощенности (p=0,0004).
Таким образом, выявлен ряд значительных отличий группы пациентов с наличием семейной отяго-щенности от больных без семейной отягощенности, касающийся более раннего начала злоупотребления алкоголем и формирования синдрома отмены алкоголя, а также предположительно более ранней первой госпитализации пациентов наличием семейной отягощенности.
Пациенты сравнивались по уровню генетического риска. Средний генетический риск (<2) был у 245 пациентов (52,8%), высокий (>2) — у 219 пациентов (47,2%). Оценка уровня влечения к алкоголю при поступлении с помощью визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) на уровне, близком к достоверному (p=0,060), показала более выраженную тягу к алкоголю у пациентов с высоким генетическим риском, чем у пациентов со средним генетическим риском, что требует дальнейшего изучения. Также у пациентов с высоким генетическим риском СОА формируется раньше, чем у пациентов со средним генетическим риском (p=0,029). При этом уровень генетического риска развития болезней зависимости от ПАВ выше у пациентов со средней степенью отягощенности (2±0,9), чем у пациентов с высокой степенью отягощенности (1,5±0,86, p=0,024), что требует дальнейшего изучения.
Оценивалось также распределение уровня семейной отягощенности в группах пациентов с разным уровнем генетического риска. Уровень генетического риска развития болезней зависимости от ПАВ выше у пациентов со средней степенью отягощенности (2±0,9), чем у пациентов с высокой степенью отягощенности (1,5±0,86, p=0,024), что может быть связано как с неполнотой данных об отягощенности пациентов, так и с отсутствием взаимосвязи между уровнем генетического риска и степенью семейной отягощенности, что требует дальнейшего изучения.
Таким образом, при сравнении пациентов со средней и высокой степенью генетического риска выявлено достоверное различие в возрасте формирования СОА: более раннего у пациентов с высоким генетическим риском и более выраженную тягу к алкоголю у пациентов с высоким генетическим риском.
Таким образом, при анализе возрастных и качественных клинических показателей, характеризующих формирование и развитие зависимости от алкоголя, были выявлены различия между больными с разной степенью семейной отягощенности по наркологическим заболеваниям и разным уровнем генетического риска. Больные без отягощенности резко отличаются от больных с высокой степенью отягощенности, а больные со средней степенью отягощенности занимают промежуточное положение между этими группами. Полученные в настоящем исследовании данные служат очередным доказательством того, что вне зависимости от пола, наличие семейной отягощенности и ее высокая степень ускоряют развитие и формирование алкогольной зависимости и являются фактором риска развития данного заболевания. С помощью количественного анализа семейной отягощенности и генетического риска пациента на ранних этапах заболевания можно прогнозировать темп формирования, развития и тяжесть течения алкогольной зависимости.
ЛИТЕРАТУРА
1. Анохина И.П. Наследственная предрасположенность к злоупотреблению психоактивными веществами // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2001. — №3. — С. 59-65
2. Enoch M.A., Goldman D. The genetics of alcoholism and alcohol abuse // Current Psychiatry Reports. — 2001. — Vol. 3, Iss. 2. — P. 144-151.
3. Walters G.D. The heritability of alcohol abuse and dependence: a meta-analysis of behavior genetic research // The American Journal of Drug and Alcohol Abuse. — 2002. — Vol. 28, Iss. 3. — P. 557-584.
4. Bienvenu O.J., Davydow D.S., Kendler K.S. Psychiatric 'diseases' versus behavioral disorders and degree of genetic influence // Psychological Medicine. — 2011. — Vol. 41. — P. 33-40.
5. Ducci F., Goldman D. Genetic approaches to addiction: genes and alcohol // Addiction. — 2008. — Vol. 103, Iss. 9. — P. 1414-1428.
6. Кибитов А.О. Семейная отягощенность по наркологическим заболеваниям: биологические, клинические и генетические характеристики // Социальная и клиническая психиатрия. — 2015. — №1 (25). — С. 98-104.
7. Mayfield R.D., Harris R.A., Schuckit M.A. Genetic factors influencing alcohol dependence // British Journal of Pharmacology. — 2008. — Vol. 154, №2. — P. 275-287.
8. Кибитов А.О., Бродянский В.М., Анохина И.П. Поиск моле-
кулярно-генетических маркеров высокого риска наркологических заболеваний // Вопросы наркологии. — 2015. — №5. — С. 85-98.
9. Stoltenberg S.F., Mudd S.A., Blow F.C., Hill E.M. Evaluating measures of family history of alcoholism: density versus dichotomy // Addiction. — 1998. — Vol. 93, Iss. 10. — P. 1511-1520.
10. Comings D.E., Blum K. Reward deficiency syndrome: genetic aspects of behavioral disorders // Progress in Brain Research. — 2000. — Vol. 126. — P. 325-341.
11. Gorwood P. Contribution of genetics to the concept of risk status for alcohol dependence // Journal de la Société de Biologie. — 2000. — Vol. 194, Iss. 1. — P. 43-49.
12. Анохина И.П., Кибитов А.О., Веретинская А.Г., и др. Генетические и эпигенетические механизмы алкоголизма // Вопросы наркологии. — 2010. — №6. — С. 69-75.
13. Кибитов А.О. ДНК-диагностика генетического риска развития наркологических заболеваний в рамках медико-генетического консультирования: основные принципы и опыт пилотного проекта // Вопросы наркологии. — 2012. — №5. — С. 118-132.
14. Кибитов А.О., Воскобоева Е.Ю., Бродянский В.М., и др. Влияние фактора семейной отягощенности алкоголизмом и величины ее плотности на возрастные, динамические и качественные параметры формирования зависимости от алкоголя: опыт системного исследования // Наркология. — 2010. — №1. — С. 59-70.
НОВОЕ В МЕДИЦИНЕ. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ
ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОЕ СТРЕССОВОЕ РАССТРОЙСТВО МОЖНО ЛЕЧИТЬ АНТИБИОТИКОМ
Известный антибиотик доксициклин может предотвратить возникновение в мозгу негативных мыслей и страхов и оказаться полезным в лечении и предотвращении посттравматического стрессового расстройства (ПТСР). О результатах исследования, проведенного британскими и швейцарскими учеными, рассказывает Reuters. По словам ученых, антибиотик блокирует определенные протеины вокруг нервных клеток — матричные энзимы, которые нужны нашему мозгу для формирования воспоминаний. Посттравматическое стрессовое расстройство вызывается гиперактивными воспоминаниями о пережитом страхе и включает в себя множество психологических симптомов, которые развиваются после какого-то травматического события. Исследователи теперь хотят продолжить исследовать потенциальное воздействие доксициклина, включая феномен под названием «реконсолидация» — метод лечения людей с ПТСР. В ходе реконсолидации можно изменить воспоминания и ассоциации после травматического события. Посттравматическое стрессовое расстройство обычно ассоциируют с солдатами, возвращающимися с театров боевых действий (у них его впервые начали изучать). Но кроме того оно часто бывает у людей, переживших насилие, стихийные бедствия и т.д.
Источник: Medportal.ru
