Клинические аспекты функционирования системы цитохрома Р-450 микросом печени Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ СИСТЕМЫ ЦИТОХРОМА Р-450 МИКРОСОМ ПЕЧЕНИ

В.И. Падалко, Т.В. Севастьянова

Харьковский национальный университет имени В.Н. Каразина, Украина РЕЗЮМЕ

В настоящем обзоре обобщены современные представления о системе цитохрома Р-450, роли в организме его важнейших изоформ, обсуждается вызванная лекарственными соединениями индукция либо ингибирование этой системы, приведены важные для клиники взаимодействия лекарств с изоформами Р-450 и обсуждаются практические пути предотвращения либо минимизации негативных последствий взаимодействия лекарственных средств.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: цитохром Р-450, изоформы, взаимодействие лекарств

В последние десятилетия внимание общественности и специалистов привлекают к себе так называемые «неблагоприятные события», связанные с действием лекарственных препаратов. В само понятие «неблагоприятные события» входят

несколько категорий. Одна из них определяется как «нетерапевтический» эффект лекарственных соединений,

осуществляемый стандартной дозой

препаратов, и трудно предсказать, когда и где это явление проявится. Другая возможность заключается во

взаимодействии между лекарственными соединениями, приводящему к уменьшению эффекта терапии, усилению токсического эффекта, следствием которого может быть и летальный исход.

Вероятно, наиболее известный и широко обсуждавшийся случай произошел в 1984 году с Либби Зион (Libby Zion). В этом трагическом случае больная при поступлении в госпиталь получила препарат меперидин, но при этом не обратили внимание на то, что в последнее время она принимала фенелзин [2]. Несмотря на хорошо задокументированный исход этого случая (больная умерла через несколько часов после приема меперидина), аналогичные эпизоды продолжают оставаться причиной фатальных исходов не только в США, но и в других странах. Так, 14 июля 2000 года из торговой сети изъяли очередной препарат цисаприд. Следствием применения этого средства, предназначенного для решения проблем ЖКТ, стали аритмии, приведшие к 80 смертным случаям. У некоторых больных аритмии стали следствием наличия определенных факторов риска, но у многих они были связаны с одновременным введением лекарственных соединений, взаимодействовавших с цисапридом [22]. Еще один пример - это недавнее изъятие из торговой сети антигипертензивного

средства мибефрадила по причине его фармакокинетических взаимодействий с другими лекарственными соединениями [24].

Одним из объективных факторов,

«благоприятствующих» большому числу лекарственных взаимодействий, является необходимость использования в ряде

случаев комбинации препаратов. Например, особенностями терапии туберкулеза и ряда других инфекционных заболеваний является использование соответствующих

лекарственных соединений длительное

время и, как правило, использование комбинации препаратов для предотвращения развития устойчивости микроорганизмов. Такая стратегия терапии с высокой стапенью вероятности приводит к

взаимодействию лекарств, что в свою

очередь, приводит к модификациям ответа организма на лекарственные соединения [26].

В целом, опубликованные данные Института медицины Национальной Академии Наук США, свидетельствуют о том, что ежегодно от 44000 до 98000 смертей происходит в госпиталях США в результате врачебных ошибок. Неблагоприятные события, связанные с действием лекарств, составляют большинство из этих случаев, включая порядка 360 фатальных исходов ежедневно [6, 15, 18]. В результате

неадекватные терапевтические эффекты занимают 4-6 место среди причин смертности пациентов [16].

Связанная с лекарствами заболеваемость и летальные исходы, по оценкам экспертов, стоят США более 136 млрд дол. в год. Для сравнения, это выше, чем общая стоимость обслуживания больных сердечно-сосудистыми заболеваниями и больных диабетом [6, 18].

Приведенные данные служат хорошим примером того, как известные и

потенциально опасные сочетания лекарств продолжают приводить к фатальным

исходам. Очевидным путем преодоления таких ситуаций в клинике является глубокое понимание механизмов взаимодействия лекарств, в частности, роли системы

взаимодействия лекарственных средств, но упрощенно их можно разделить на 2 категории: фармакодинамическое

взаимодействие, определяемое самим механизмом действия лекарственного

препарата, и фармакокинетическое.

Примером первого варианта может служить снижение инсулином уровня глюкозы в крови. Оно может быть аддитивным либо антагонистическим. Так, аддитивное взаимодействие может быть между инсулином и сульфанилмочевиной, т.к. оба агента снижают уровень сахара в крови. Ингибиторное взаимодействие может наблюдаться между антигипертензивным препаратом и флудрокортизоном. Один агент снижает кровяное давление, тогда как флудрокортизон может повышать кровяное давление. Хотя многие комбинации препаратов в большинстве случаев не приводят к клиническим проблемам, необходимо при назначении той или иной комбинации препаратов учитывать, могут ли они действовать аддитивно либо в противоположных направлениях в организме.

В отличие от первого варианта, фармакокинетический включает в себя все многообразие взаимодействия организма с лекарственным средством. Сюда входят абсорбция, распределение, метаболизм (в том числе с участием системы цитохрома Р-450) и экскреция лекарственных соединений. Фармакокинетические взаимодействия могут осуществляться на любом из этих этапов, но система цитохрома Р-450 вовлекается в большинство из известных серъезных и фатальных фармакокинетических

взаимодействий лекарств и, при всей важности остальных моментов, на нее обратим основное внимание.

Под термином «система цитохрома Р-450» в настоящее время понимают группу гем-содержащих ферментов, функционирующих в коплексе с соответствующими редуктазами, локализованными в мембранах гладкого эндоплазматического ретикулума главным образом клеток печени и желудочно-кишечного тракта. Кроме того, эта система достаточно широко представлена в почках, легких, ЦНС [3, 8]. Название «цитохром Р-450» происходит от максимума поглощения восстановленного комплекса цитохрома Р-450 с СО при 450 нм.

Цитохром Р-450 поддерживает

цитохрома Р-450 в этом взаимодействии, и широкое информирование об этих вопросах лечащих врачей.

Существует много различных вариантов оксидативные, пероксидативные процессы и восстановительный метаболизм таких эндогенных и экзогенных субстанций, как поллютанты внешней среды, агрохимикаты, стероиды и др. [8]. Более подробную информацию по этому вопросу можно найти на сайтах:

http://dmelson.utmem.edu/CytochromeP-450.html; http: //mhc .com/ cytochromes/links. html.

У человека цитохром Р-450 достаточно хорошо изучен благодаря своей центральной роли в осуществлении первой фазы метаболизма ксенобиотиков,где его изоформы критично важны для понимания двух наиболее существенных проблем клинической фармакологии: взаимодействия лекарств и межиндивидуальных различий в метаболизме лекарств [8]. Все формы цитохромов Р-450 взаимодействуют с 2 атомами кислорода. Один атом участвует в образовании воды (вот почему эти ферменты еще называют оксидазами со смешанной функцией), а второй активируется для включения в молекулу субстрата (вот почему они включены в класс ферментов, называемых монооксигеназами, ЕС

1.14.14.1), и таким образом, формируется в большинстве случаев гидроксилированный продукт.

Общая схема реакции:

Р-450

RH + NADPH + H+ + O2 .----> ROH + NADP+ + H2O

где RH - субстрат реакции.

Принято считать, что найденное у всех классов живых организмов, включая и Archaea, суперсемейство изоформ цитохрома Р-450 происходит из единого гена, который существовал более 3 млрд лет назад. Вероятно, это наиболее многочисленное мультигенное семейство из известных в настоящее время. Наличие большого числа изоформ послужило толчком для разработки в 1987 году собственной номенклатуры изоформ цитохрома Р-450 [25].

Классификация основана на степени различий аминокислотных

последовательностей продуктов разных генов. Всего в настоящее время известно около 500 генов. В семейства объединяют продукты генов, имеющих 40% гомологию аминокислотных последовательностей. В природе порядка 74 семейств, у человека -

17. Подсемейства имеют 55% идентичность последовательностей. У человека хорошо

охарактеризованы 30 подсемейств. Индивидуальных генов у человека - порядка 50. Семейства обозначаются арабским числом, а подсемейства - большой буквой, которые добавляются к корневому символу CYP (от cytochrome P-450). Индивидуальные изоформы обозначаются второй арабской цифрой. Таким образом, “полное имя” для одних из наиболее важных в клиническом отношении изоформ выглядит как CYP3A4 и CYP2D6.

Многие лекарственные соединения служат субстратами для цитохрома Р-450 и это является очень важным моментом для понимания механизма лекарственных взаимодействий. Терапевтические средства могут индуцировать (имеет место индукция всех изоформ, кроме CYP 2D6) или ингибировать метаболизм других

лекарственных соединений, равно как и конкурировать за метаболизм с субстратами соответствующих изоформ. Наиболее часто встречаются:

- индукция CYP ферментов одними

лекарственным соединением, с

последующим влиянием его на метаболизм другого (применяемого одновременно либо впоследствии);

- ингибирование метаболизма

лекарственного соединения, которое может быть связано с конкуренцией с другим препаратом за одну и ту же форму цитохрома Р-450.

Примером первого типа взаимодействий является снижение уровня циклоспорина после употребления лекарственных соединений, содержащих гиперицин (один из активных компонентов растения Hypericum perforatum), что приводит к серъезным проблемам у пациентов с пересаженными органами и тканями в связи с мощной индукцией CYP3A4 [20, 21]. Второй механизм может быть проилюстрирован взаимодействием неседативного антигистаминного препарата терфенадина с азоловыми

противогрибковыми препаратами типа итраконазола или кетоконазола [30]. В этом случае, уровень терфенадина (при взаимодействии препаратов с той же изоформой CYP3A4) у пациентов превышает терапевтический уровень, являясь причиной злокачественной аритмии.

Как уже отмечалось, у человека известно несколько десятков изоформ цитохрома Р-450. К счастью, только некоторые из них ответственны за метаболические

превращения лекарств, что несколько облегчает анализ возможных последствий их взаимодействий, но проблема все равно

остается достаточно сложной. При этом их относительное содержание в печени человека составляет: CYP3А4 - 30%, 1А2 -12%, 2С9/10/19 - 20%, 2Д6 - 4% и 2Е1 - 6% .

Тот факт, что CYP3А4 и его ближайший родственник CYP3А5 отвечают за метаболическое превращение большого числа лекарственных соединений (порядка 56), а также является наиболее представительной формой в печени человека (от 30 до 60% общего Р-450 в печени человека), делают CYP3А4 одной из наиболее важных в терапевтическом

отношении изоформ [35]. Другими

изоформами, принимающими активное участие в метаболизме лекарственных

соединений, являются CYP2D6

(метаболизирующая бета-блокаторы,

трициклические антидепрессанты и многие другие лекарственные препараты), CYP2C9 (субстратами которой являются S-варфарин, нестероидные противовоспалительные

средства типа ибупрофена, пероральные антидиабетические препараты), CYP2C19 (субстраты диазепам, трициклические

антидепрессанты типа амитриптилина, имипрамина, противоязвенные препараты омепразол и лансопразол ), CYP2E1 (типичным субстратом которой является

парацетамол и ингаляционный анестетик

галотан, органические растворители типа этанола, ацетона, ацетонитрила,

нитрозаминов), CYP1A2 (метаболизирует теофиллин, клозапин, такрин).

Осложняет ситуацию не только достаточно большое число изоформ

цитохрома, но и то обстоятельство, что большинство препаратов метаболизируются несколькими путями, в которых принимают участие несколько изоформ [22]. Следует иметь в виду, что лекарственное соединение может действовать как ингибитор либо индуктор некоторых изоформ, даже если не является субстратом этих изоформ. Пример

- гуанидин (потенциальный ингибитор CYP2D6), который сам метаболизируется CYP3А4. Таким образом, гуанидин может вмешиваться в метаболизм соединений типа дезипрамина либо кодеина, которые метаболизируются CYP2D6, сам при этом не подвергаясь превращениям с участием этой изоформы. Хорошим примером того факта, что лекарственные соединения могут метаболизироваться более чем одной изоформой, является варфарин. S-варфарин метаболизируется CYP2C9, тогда как менее активная форма - R-варфарин, метаболизируется с участием изоформ CYP3A4 и CYP1A2. Следствием этого факта является то, что ингибирование либо

индукция CYP2C9 будет иметь больший эффект на метаболизм варфарина, чем таковые, влияющие на уровень CYP 3А4 и CYP1A2.

В свою очередь, субстраты одной изоформы также могут взаимодействовать достаточно сложным образом. Например, авторы работы [33] показали, что для субстратов CYP3A4 может наблюдаться взаимное ингибирование, частичное ингибирование и активация при взаимодействии тестостерон - терфенадин, тестостерон - мидазолам и терфенадин -мидазолам, соответственно.

Анализ литературных данных

свидетельствует, что широко

распространенные в природе явления индукции и ингибирование активности ферментов при регуляции ферментативных процессов, вероятно, в наибольшей степени выражены именно в системе цитохрома Р-450. Так, опубликовано достаточно большое число индукторов и ингибиторов системы цитохрома Р-450 (например: Dave Flockhart's Drug Table http//www.georgetown-cert.org). Разумеется, практикующему врачу трудно все это держать в голове, но есть несколько лекарственных соединений,

которые стоят особняком, как особо мощно действующие факторы, достаточно часто применяемые в практике здравоохранения.

Это широко применяемые в практике ингибиторы одной или нескольких изоформ: амиодарон, циметидин, кларитромицин, эритромицин, флувоксамин, флуоксетин, галоперидол, изониазид, метронидазол,

нефазодон, пароксетин, сертралин,

противогрибковые препараты (флуконазол, итраконазол, кетоконазол) и ингибиторы протеаз - нелфинавир, сакунавир [22].

Ингибирование изоформ Р-450 является наиболее распространенной причиной

снижения метаболизма и печеночного клиренса субстратов этих изоформ. Ингибирование ферментов является механизмом, ответственным за большинство лекарственных взаимодействий, опасных для жизни. Хотя лекарственные соединения способны ингибировать несколько

различных изоформ (амиодарон), важно помнить, что в большинстве случаев ингибирование изоформ специфично (ингибируется CYP3A4, но не CYP2D6, например). Кроме того, ингибитор может метаболизироваться изоформой, которую он ингибирует, а может и нет. Например, эритромицин является и субстратом и ингибитором CYP3A4, тогда как гуанидин (как уже упоминалось) является мощным ингибитором CYP2D6, но метаболизируется

он CYP3A4 [11, 28].

Индукция изоформ Р-450 является следствием увеличения их синтеза, что приводит к увеличению метаболизма и печеночного клиренса всех субстратов, задействованых в этом пути (хотя известны изоформы (например, CYP2E1), для которых индукция является следствием стабилизации существующих молекул и снижения интенсивности их распада). Этот процес более сложен, чем ингибирование, и более неоднозначен в предсказании последствий. Некоторые лекарственные средства способны индуцировать несколько

различных изоформ (например,

фенобарбитал), что еще более усложняет понимание процесса. Может быть как

самоиндукция, так и индукция метаболизма другого лекарственного соединения. Известны и «нефармакологические» индукторы, способные существенно

изменять метаболизм лекарственных

соединений. Это полиароматические углеводороды сигаретного дыма (индукторы изоформы CYP1A2), которые приводят к необходимости увеличения дозы теофиллина у курильщиков, а хроническое потребление алкоголя приводит к индукции изоформы CYP2E1, участвующей в метаболизме широко используемого препарата

парацетамола [12]. Распространенными индукторами изоформ цитохрома Р-450 являются антиэпилептические средства

(фенитоин), антибиотики типа рифампина и многие другие.

Даже очень беглый анализ возможных вариантов взаимодействий лекарственных средств показывает достаточно большое их число. Предсказать некоторые из возможных последствий взаимодействия лекарств позволит специалистам анализ таблицы, составленной по данным работ [12, 19, 26,

33, 34]. Разумеется, данная таблица не может включить в себя все возможные варианты и проблемы взаимодействия лекарственных препаратов и системы цитохрома Р-450, тем ни менее практикующие врачи могут найти в ней полезную информацию для своей повседневной деятельности. Помимо уже упомянутих, оказывающих влияние на метаболизм лекарств, индукции и ингибирования активности изоформ, а также конкуренции субстратов за изоформы, клинически важно учитывать существование генетических вариаций (полиморфизма), влияние возраста, пола, рациона пациента и других многих факторов.

Известно, что у различных людей и в различных популяциях активность CYP

оксидаз различается (так называемое явление генетических вариаций либо полиморфизма) [16]. Такие различия активности могут иметь существенное клиническое значение, особенно в том случае, если больному дается несколько лекарственных средств. Есть и еще одно следствие - данные, полученные на одной группе пациентов не могут быть просто перенесены на другую. Например, широко рассматривается в литературе высокий уровень активности CYP2D6 у выходцев из Эфиопии и Саудовской Аравии. Это явление рассматривают как своеобразное

приспособление этой человеческой

популяции к высокому содержанию

алкалоидов в их рационе, которое вносит своеобразие в их ответ на ряд лекарственных соединений. Например, многое

антидепрессанты и нейролептики у них менее эффективны, тогда как кодеин быстрее конвертируется в морфин. Люди с низкой активностью CYP2D6 имеют больший риск нежелательного эффекта от лекарств,метаболизирующихся этой

изоформой, таких как тразодон, особенно если дается также ингибитор CYP2D6, такой как флуоксетин. Такие пациенты должны получать меньшую дозу препарата, метаболизируемого CYP2D6 (тразодона в данном случае) [16, 31].

Таблица

Существенные для клиники взаимодействия лекарств, опосредованные системой цитохрома Р-450 (по данным [12, 19, 26, 33, 34])

Препарат Конкурирующий препарат Ингибитор/ индуктор Изофермент цитохрома Р-450 Альтернатива

1 2 3 4 5

Альпразолам флуоксетин флувоксамин ингибитор 3A4 лоразепам оксазепам темазепам

индинавир, нелфинавир ритонавир сакунавир ингибитор 3A4 лоразепам оксазепам темазепам другие антиретровирусные препараты

нефазодон ингибитор 3A4

Амитриптилин карбамазепин фенобарбитал фенитоин хроническое потребление спирта индуктор 2D6 габапентин ламотригин топирамат вальпроат

флуоксетин пароксетин сертралин ингибитор 2D6 флувоксамин венлафаксин

флувоксамин ингибитор 1A2

ритонавир ингибитор 2D6

Амлодипин итраконазол кетоконазол ингибитор 3A4

Астемизол Кларитромицин эритромицин тролеандомицин ингибитор 3A4 цетиризин клемастин лоратадин метоклопрамид азитромицин диритромицин

флуконазол итраконазол кетоконазол миконазол ингибитор 3A4

флуоксетин флувоксамин нефазодон сертралин ингибитор 3A4 пароксетин венлафаксин

сок грейпфрута, тоник с хинином ингибитор 3A4 апельсиновый сок, другие соки

индинавир, нелфинавир ритонавир сакунавир ингибитор 3A4 другие антиретровирусные средства

зафирлукаст зилеутон ингибитор 3A4 другие средства против астмы

Варфарин (R-изомер) амиодарон ингибитор 3A4

азитромицин кларитромицин эритромицин ингибитор 3A4

циметидин ранитидин ингибитор 3A4

Ципрофлоксацин эноксацин офлаксацин норфлоксацин ингибитор 1A2 левофлоксацин ломефлоксацин спарфлоксацин тровафлоксацин

цисаприд ингибитор 3A4 метоклопрамид

флуконазол итраконазол кетоконазол ингибитор 3A4

флуоксетин флувоксамин пароксетин ингибитор 1A2, 2C9

зилеутон ингибитор 1A2

Варфарин (S-изомер^олее активный) амиодарон ингибитор 2C9

фенобарбитал фенитоин карбамазепин индуктор 2C9 габапентин ламотригин топирамат вальпроат топикамат

метронидазол рифампин ингибитор 2C9 другие антимикробные средства

зафирлукаст ингибитор 2C9 Монтелукаст

Продолжение таблицы

1 2 3 4 5

Верапамил грейпфрутовый сок ингибитор 3A4 апельсиновый или другие соки

фенобарбитал фенитоин индуктор 3A4

рифампин индуктор 3A4

Г алоперидол флуоксетин ингибитор 2D6

флувоксамин ингибитор IA2 Пароксетин сертралин

ритонавир ингибитор 2D6

Дезипрамин циметидин ингибитор 2D6 фамотидин низатидин ранитидин

флуоксетин пароксетин сертралин ингибитор 2D6 флувоксамин венлафаксин

ритонавир ингибитор 2D6

Дизопирамид кларитромицин эритромицин ингибитор 3A4 азитромицин диритромицин

ритонавир ингибитор 3A4

Доксепин циметидин ингибитор 2D6 фамотидин низатидин ранитидин

Изониазид ингибитор 1А2, 2А6 2С19, ЗА 2С9, 2Е1 пиразинамид этионамид

Имипрамин циметидин ингибитор 2D6 фамотидин низатидин ранитидин

флуоксетин пароксетин сертралин ингибитор 2D6 бупропион венлафаксин

флувоксамин ингибитор IA2

ритонавир ингибитор 2D6

Индинавир эфавиренз индуктор 3A4

кетоконазол ингибитор 3A4 флуконазол

рифабутин рифампин рифапентин индуктор 3A4 нуклеозидные или ненуклеозидные комбинации

Интраконазол фенобарбитал фенитоин карбамазепин индуктор 3A4 флуконазол габапентин ламотригин топирамат вальпроат

рифампин индуктор 3A4 флуконазол

Исрадипин сок грейпфрута ингибитор 3A4 сок апельсина

интраконазол кетоконазол ингибитор 3A4 флуконазол

рифампин рифабутин рифапентин индуктор 3А4

ритонавир ингибитор 3А4

Карбамазепин кларитромицин эритромицин ингибитор 3А4 азитромицин диритромицин

индинавир, нелфинавир ритонавир сакунавир ингибитор 3А4

рифампин индуктор 3А4

верапамил ингибитор 3А4 Нифедипин

Кетоконазол фенитоин индуктор 3А4 флуконазол габапентин ламотригин топирамат вальпроат

рифампин индуктор 3А4 Флуконазол

Кларитромицин индинавир нелфинавир ритонавир сакунавир ингибитор 3А4

рифампин рифабутин индуктор 3А4

Продолжение таблицы

1 2 3 4 5

Клозапин флувоксамин ингибитор 1А2 флуоксетин пароксетин сертралин

Ловастатин циклоспорин ингибитор 3А4 аторвастатин церивастатин флувастатин правастатин

эритромицин ингибитор 3А4 азитромицин диритромицин

грейпфрутовый сок ингибитор 3А4 апельсиновый сок

итраконазол кетоконазол ингибитор 3А4 флуконазол осторожно

Мексилетин амиодарон ингибитор 2D6

рифампин индуктор 2D6

ритонавир ингибитор 2D6

Мидазолам флувоксамин ингибитор 3А4 темазепам

сок грейпфрута ингибитор 3А4

Нелфинавир рифабутин рифампин индуктор 3А4 нуклеозидные либо ненуклеозидные сочетания

Никардипин сок грейпфрута ингибитор 3А4 апельсиновый сок

итраконазол кетоконазол ингибитор 3А4

рифампин рифабутин рифапентин индуктор 3А4

Никардипин индуктор 3А, 2В

Нимодипин сок грейпфрута ингибитор 3А4 апельсиновый сок

рифампин рифабутин рифапентин индуктор 3А4

Нифедипин индуктор 2В1/2

сок грейпфрута ингибитор 3А4 апельсиновый сок

итраконазол кетоконазол ингибитор 3А4

рифампин рифабутин рифапентин индуктор 3А4

Нортриптилин флуоксетин пароксетин сертралин ингибитор 2D6 флувоксамин венлафаксин

Оральные контрацептивы карбамазепин фенобарбитал фенитоин примидон индуктор 3А4 габапентин ламотригин топирамат вальпроат

рифампин рифабутин индуктор 3А4

Пароксетин декстрометорфан ингибитор 2D6

Пропафенон рифампин индуктор 2D6

пропранолол рифампин индуктор 2D6 другие бета-блокаторы

Рифабутин кларитромицин ингибитор 3А4

флуконазол ингибитор 3А4

индинавир нелфинавир ритонавир сакунавир ингибитор 3А4

Рифампин индинавир, нелфинавир ритонавир сакунавир ингибитор 3А4 нуклеозидные либо ненуклеозидные сочетания

Ритонавир карбамазепин фенобарбитал фенитоин индуктор 3А4 нуклеозидные либо ненуклеозидные сочетания, габапентин ламотригин топирамат вальпроат

рифабутин рифампин рифапентин индуктор 3А4 нуклеозидные либо ненуклеозидные сочетания

Продолжение таблицы

1 2 3 4 5

Сакунавир карбамазепин фенобарбитал фенитоин индуктор 3А4 нуклеозидные либо ненуклеозидные сочетания, габапентин ламотригин топирамат вальпроат

кетоконазол ингибитор 3А4

рифабутин рифампин рифапентин индуктор 3А4 нуклеозидные либо ненуклеозидные сочетания

индинавир ритонавир ингибитор 3А4

Симвастатин эритромицин кларитромицин ингибитор 3А4 азитромицин диритромицин

циклоспорин ингибитор 3А4 флувастатин

итраконазол ингибитор 3А4

нефазодон ингибитор 3А4

Теофиллин фенобарбитал фенитоин индуктор 1А2

циметидин ингибитор 1А2 фамотидин низатидин ранитидин

ципрофлоксацин эноксацин ингибитор 1А2 левофлоксацин ломефлоксацин норфлоксацин офлоксацин спарфлоксацин

кларитромицин эритромицин тролеандомицин ингибитор 1А2 азитромицин диритромицин

флувоксамин ингибитор 1А2 флуоксетин пароксетин сертралин венлафаксин

изониазид ингибитор 1А2

оральные контрацептивы ингибитор 1А2

рифампин индуктор 1А2

курение индуктор 1А2

зилеутон ингибитор 1А2

Тразодон флуоксетин пароксетин ингибитор 2D6 флувоксамин венлафаксин

Триазолам флувоксамин нефазодон ингибитор 3А4 лоразепам оксазепам темазепан

флуконазол итраконазол кетоконазол ингибитор 3А4 лоразепам оксазепам темазепам тербинафин

Фенитоин амиодарон ингибитор 2С

циметидин ранитидин ингибитор 2С фамотидин низатидин

флуконазол ингибитор 2С

флуоксетин ингибитор 2С9 сертралин пароксетин

флувоксамин ингибитор 2С9

изониазид ингибитор 2С

рифампин индуктор 2С

Целекоксиб Ингибиторы ацетилхолинэсте-разы ингибитор 2D6

флуконазол ингибитор 2С9

Цилостазол сок грейпфрута ингибитор 3А4 сок апельсина либо другие соки

кларитромицин эритромицин ингибитор 3А4

дилтиазем ингибитор 3А4

флуоксетин флувоксамин сертралин ингибитор 3А4

итраконазол кетоконазол ингибитор 3А4

нефазодон ингибитор 3А4

омепразол ингибитор 3А4

Продолжение таблицы

1 2 3 4 5

Цисаприд кларитромицин эритромицин тролеандомицин ингибитор 3А4 метахлорпрамид, азитромицин, диритромицин

флуконазол итраконазол кетоконазол миконазол ингибитор 3А4

< ( с )луоксетин лувоксамин нефазодон ертратин ингибитор 3А4 пароксетин венлафаксин

сок грейпфрута, тоник с хинином ингибитор 3А4 апельсиновый и другие соки

индинавир, нелфинавир ритонавир сакунавир ингибитор 3А4 другие антиретровирусные средства

метронидазол ингибитор 3А4 метохлопрамид другие антибиотики

зафирлукаст зилеутон ингибитор 3А4 другие противо-астма-тические средства

Циталопрам ингибиторы моноами-ноксидазы ингибитор 3А4, 2С19

трициклические антидепрессанты ингибитор 3А4. 2С19

Циклоспорин амиодарон ингибитор 3А4

к ф ф ;арбамазепин енобарбитал енитоин индуктор 3А4 габапентин ламотригин топирамат вальпроат

кларитромицин эритромицин тролеандомицин ингибитор 3А4 азитромицин диритромицин

дилтиазем мибефрадил никардипин нифедипин верапамил ингибитор 3А4 амиодипин исрадипин нитридипин

флуконазол итраконазол кетоконазол ингибитор 3А4

грейпфрутовый сок ингибитор 3А4 апельсиновый и др.соки

индинавир, нелфинавир ритонавир сакунавир ингибитор 3А4 другие антиретровирусные средства

норфлоксацин ингибитор 3А4 ципрофлоксацин

оральные контрацептивы ингибитор 3А4

рифампин индуктор 3А4

Фелодипин эритромицин ингибитор 3А4 азитромицин диритромицин

сок грейпфрута ингибитор 3А4 апельсиновый сок

итраконазол кетоконазол ингибитор 3А4 флуконазол

ритонавир ингибитор 3А4

Флекаинид амиодарон ингибитор 2D6

Флуоксетин кларитромицин ингибитор 2D6 азитромицин диритромицин

ритонавир ингибитор 2D6

Эритромицин ритонавир ингибитор 3А4

Эфавиренз астемизол ингибитор 3А4, 2В6

цисаприд ингибитор 3А4, 2В6

кларитромицин ингибитор 3А4, 2В6

производные эргота ингибитор 3А4, 2В6

этинил эстрадиол ингибитор 3А4, 2В6

индинавир ритонавир сакунавир ингибитор 3А4, 2В6 Сакунавир не должен использоваться сам по себе

мидазолам триазолам ингибитор 3А4, 2В6

риф )абутин ингибитор 3А4, 2В6

риф )ампин ингибитор 3А4, 2В6

варфарин ингибитор 3А4, 2В6

В настоящее время нет легких (дешевых) путей определения того, является ли данный пациент медленным либо быстрым метаболизатором, но специалистам следует саму эту возможность иметь в виду, как возможную причину нежелательной реакции на лекарственное соединение, являющееся субстратом CYP2D6 либо CYP2С19. Подсчитано, что необходимая пациенту доза лекарственного препарата может изменяться в 20 раз в зависимости от генотипа или уровня экспрессии фермента.

Следовательно, если учитывать

генотипические отличия пациентов, то в результате удастся избежать 10-20% смертей [16].

Хотя, в отличие от животных, зависимых от пола отличий у изоформ Р-450 для печени человека не обнаружено, тем ни менее фармакокинетика многих соединений является неодинаковой у мужчин и женщин. В общем случае, если такие отличия наблюдаются, женщины имеют как правило более высокую концентрацию

лекарственного соединения в плазме, чем мужчины. Такие отличия наблюдались для некоторых антибиотиков, ряда

трициклических антидепрессантов, препаратов лития, аспирина и др. [23].

Очевидно, что потенциальными факторами, которые вносят свой вклад в полоспецифичные различия

фармакокинетики препаратов, могут быть различия в абсорбции, биодоступности, распределении и метаболизме. В силу этих обстоятельств, вклад только метаболизма в

поло-зависимые различия фармакокинетики лекарственных соединений вычленить достаточно сложно.

Известно, что экспрессия CYP варьирует в различных возрастных группах. Показано, что система цитохрома Р-450 развивается на 3 месяце внутриутробного развития с появлением гладкого эндоплазматического ретикулума. У новорожденных ее активность обычно ниже, чем у взрослых. Например, CYP1А2 не экспрессируется у новорожденных, что делает их чувствительнее к токсическим проявлениям таких средств, как кафеин. Причем, даже если активность тех или иных изоформ не изменяется в онтогенезе (как у CYP2D6), фармакокинетика психотропных препаратов, метаболизируемых CYP2D6, может изменяться за счет возрастных изменений интенсивности кровотока в печени, объема распределения, интенсивности выведения через почки и т.д. [9, 27]. Различная реакция на лекарственные средства в разном возрасте показана также многочисленными экспериментами на животных [1].

Известно, что люди в возрасте 65 лет и старше составляют 13% населения США, но потребляют более 30% лекарств, прописываемых врачами и более 40 % принимаемых самостоятельно [9]. Пожилые чаще других возрастных категорий использую по 3 и более лекарства одновременно. Полифармакология приводит к увеличению нежелательных явлений, связанных с приемами препаратов, и неблагоприятная реакция на лекарства

составляет от 10 до 17% обращений пожилых к врачу в США.

Динамика потребления лекарств у пожилых характеризуется изменением объема Распределения, изменением белкового связывания, метаболизма и почечной экскреции. Следует добавить сюда еще межиндивидуальные различия и влияние таких внешних факторов, как курение и питание. В целом, считают, что концентрация препарата у пожилых увеличивается, а экскреция его дольше, что указывает на необходимость по-возможности уменьшать дозу лекарственных соединений при терапии пожилых [13, 14].

Ограниченные рамки настоящего обзора не позволяют провести достаточно подробный анализ имеющейся литературы по вопросам «возрастной фармакотерапии». Но не вызывает сомнений тезис о том, что возраст пациента является существенным фактором, пожилые составляют

человеческую популяцию повышенного

риска и их лекарственная терапия требует внимательной индивидуализации

дозирования. Лекарственная терапия у пожилых должна быть максимально простой и количество лекарств, даваемых одновременно, должно быть ограничено, доза по возможности снижена, особенно когда лекарство имеет узкий

терапевтический индекс или экскретируется неизменным через почки. В частности, поскольку ЦНС у пожилых особо чувствительна, средства, влияющие на

функцию мозга (анестетики, опиоиды, антиконвульсанты, психотропные вещества), должны употребляться с особой осторожностью [32]. Кроме того, при

изучении фармакокинетики новых лекарственных соединений необходимо как минимум 3 группы испытуемых: молодые, среднего возраста и старые [29].

Существенное влияние на судьбу лекарственных соединений в организме оказывают и диетарные факторы. В частности, известно, что порядка 18% взрослого населения США использует лекарственные препараты совместно с растительными либо витаминными продуктами. Проведенные авторами [17] исследования влияния 116 растительных добавок, коммерчески используемых для пищевых целей либо для контроля веса тела, на экспрессию изоформ CYP1А2, 2С11, 2D6, 2Е1 и 3А1, показали, что 75% добавок модулировали экспрессию минимум одной изоформы и только 25% не влияли на этот процесс. В наибольшей степени ингибировалась изоформа CYP2С11 (51%),

тогда как наиболее часто индуцировалась (21% случаев) изоформа CYP1A2.

Поскольку количество взаимодействий между лекарственными препаратами и растительными продуктами увеличиваются в последнее время, систематический скрининг в системе in vitro с последующими клиническими исследованиями необходим для идентификации таких взаимодействий при разработке растительных медицинских продуктов либо пищевых добавок [33].

Одним из характерных и достаточно хорошо изученных примеров

взаимодействий пищевых продуктов и лекарственных соединений является грейпфрутовый сок, который ингибирует активность изоформы CYP3A4 в тонком кишечнике, что приводит к существенной редукции предварительного метаболизма лекарственных соединений (это явление иллюстрируется многочисленными

примерами, приведенными в таблице). Кроме того, сок грейпфрута ингибирует активность Р-гликопротеиновых

транспортеров, которые перемещают лекарственные соединения из энтероцитов обратно в просвет кишечника. Наиболее существенные взаимодействия известны для антагонистов Са2+ каналов, бензодиазепинов, циклоспорина и др. [7]. Многие из лекарственных соединений, используемых для предотвращения либо лечения патологий коронарных артерий, также взаимодействуют с грейпфрутовым соком [4]. Взаимодействие сока с антидиабетическим агентом репаглинидом может явиться причиной гипогликемии, а взаимодействие с сибутрамином может вызвать подьем кровяного давления. При стенокардии, потребление сока может привести к нарушениям предсердножелудочковой проводимости при совместном приеме с верапамилом либо ослаблению

антитромбоцитарной активности при введении клопидрогеля. Грейпфрутовый сок может усиливать токсичность

лекарственных препаратов в случае антиаритмических агентов, таких как амиодарон или пропафенон. Авторы работы особо обращают внимание на внимательное отношение к этим вопросам при лечении пожилых, поскольку они достаточно часто используют препараты в сочетании с соком

[4].

Необходимость комплексного подхода к больному иллюстрируют данные работы [10], авторы которой показали, что поскольку CYP3A4 ингибируется грейпфрутовым соком, а курение увеличивает активность CYP1A2, причем

обе изоформы участвуют в

метаболизме верапамила, то при приеме данного препарата следует отказаться от сока, а курение пациента необходимо учитывать при назначении дозировки препарата.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Приведенные в настоящем обзоре данные литературы свидетельствуют о том, что в настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что существенная роль в фармакотерапии будущего пренадлежит осознанию роли системы цитохрома Р-450, как одной из основных причин взаимодействия лекарств. Глубокое понимание механизмов взаимодействия цитохром Р-450 - лекарственный препарат, позволит специалистам предотвратить или существенно уменьшить потенциально негативное действие лекарств, а значит повысить эффективность терапии, а в ряде случаев и спасти жизнь больного. Кроме того, знание закономерностей

взаимодействия изоформ цитохрома Р-450 и лекарственных препаратов важно и для фармацевтических компаний, поскольку предварительное установление факта деградации лекарственного соединения одной из изоформ зачастую достаточно для прекращения исследования данного соединения.

История исследования особенностей метаболизма лекарственных средств и развитие индустрии их производства прошли несколько этапов. От идентификации метаболитов, выделяющихся с продуктами жизнедеятельности и отсутствия при этом знаний о метаболизме и судьбе препаратов в организме, исследователи перешли к направленному поиску и предсказанию межвидовых различий, индивидуальных вариации и взаимодействия лекарств, обусловленному ферментами метаболизма лекарственных соединений. В настоящее время достигнутый уровень знаний заставляет исследователей и

фармацевтическую индустрию принимать во внимание генетические детерминанты будущих пациентов, изучать метаболизм лекарств на уровне доклинического отбора и клинических испытаний новых кандидатов на лекарственные препараты. При этом совершенно очевидно, что для эффективной и безопасной терапии необходимо знать профиль изоформ цитохрома Р-450 каждого пациента для установления потенциального взаимодействия лекарств, включающего соревнование за конкретные изоформы (например, CYP 3А4), индивидуальной вариабильности, связанной с высоким полиморфизмом изоформ Р-450 (CYP2С9 или CYP2Д6), возможной индукции изоформ Р-450 (например CYP1А2) и т.д.

ЛИТЕРАТУРА

1. Падалко В.И., Удовикова Е.А., Козлова Е.В. и др. // Укр. биохим. журн. -1996. - № 68. - С. 92-98.

2. Asch D.A., Parker R.M. // N. Engl. J. Med. - 1988. - № 318. - Р. 771-775.

3. Backes W.L., Kelley R.W. // Pharmacol and Ther. - 2003. - № 98. - Р. 221-233.

4. Bailey D.G., Dresser G.K. // Am. J. Cardiovasc. Drugs. - 2004. - № 4. - Р. 281-297.

5. Butterweck V., Derendorf H., Gaus W., е! al. // Planta Med. - 2004. - № 70. - Р. 784-791.

6. Classen D.C., Pestotnik S.L., Evans R.S., et. al. // JAMA. -1997. - № 277. - Р. 301-306.

7. Dahan A., Altman H. // Eur. J Clin. Nutr. - 2004. - № 58(1). - Р.1-9.

8. Danielson P.B. // Current Drug Metabolism. - 2002. - №3(6). - Р. 561-597.

9. Dharmarajan T. S., Ugalino J. A. // Geriatric Medicine. - 2001. - № 1(Pt 4). - Р. 2-12.

10. Fuhr U., Muller-Peltzer H., Kern R., et. al. // Eur. J Clin. Pharmacol. - 2002. - № 58(1). - Р. 45-53.

11. Gillium J.G., Israel D.S., Polk R.E. // Clin. Pharmacokinet. -1993. - № 25. - Р. 450-482.

12. Goshman L., Fish J., Roller K.// J. Pharm. Soc. Wisconsin. -1999. - № 5-6. - Р. 23-38.

13. Grandison M.K., Boudinot F.D.// Clin. Pharmacokinet. - 2000. - № 38(3). - Р. 271-290.

14. Gundert-Remy U.// Z. Gerontol. Geriatr. - 1995. - № 28(6). - Р. 408.

15. Hug H., Dannecker R., Schindler R., et. а! // Drug Discivery Today. - 2004. - № 9(22). - Р. 948-954.

16. Ingelman-Sundberg M. // Mutation Research. - 2001. - № 482(1). - Р. 11-19.

17. Jang E.H., Park Y.C., Chung W.G. // Food Chem. Toxicol. - 2004.- № 42(11). - Р. 1749-1756.

18. Johnson J.A., Bootman J.L. // Arch. Intern. Med. -1995. - № 155. - Р.1949-1956.

19. Ma B., Prueksaritanon T., Lin J.H. // Drug Metab and Disposition. - 2000. - № 28(2). - Р. 125-130.

20. Mai I., Kruger H., Budde K., et. al. // Int. J. Clin.Pharmacol. Therapeutics. - 2000.- № 38. - Р. 500,

21. Mandelbaum A., Pertyborn F., Martin/Facklam M., е1 al. // Nephrol. Dialysis Transplantation. - 2000. -№ 15. - Р. 1473.

22. Menke J J. // South Dakota J. Med. - 2000. - № 53(6). - Р. 231.

23. Mugford C.A., Kedderis G. L. // Drug Metab. Rev. - 1998. - № 30. - Р. 441-498.

24. Mullins M.E., Horowitz B.Z., Linden D.H., et. al. // JAMA. - 1998. - № 280. - Р.157.

25. Nebert D.W., Adesnik M., Coon M.J. et al. // DNA.-1987.-6(\).-p.1-11.

26. Nishimura Y., Kurata N., Sakurai E., et. al. // J. Pharmacol. Sci. - 2004. - № 96. - Р. 293 - 300.

27. Shulman R. W.// Can. J. Psychiatry. - 1997. - № 42( Suppl 1). - Р. 4S-9S.

28. Slaughter R.L., Edwards D.J. // Ann. Pharmacother. - 1995. - № 29. - Р. 619-624.

29. Sotaniemi E.A., Arranto A.J., Pelkonen O., et. al. // Clin. Pharmacol. Ther. - 1997. - № 61(3). - Р.331-339.

30. Thummel K.E., Wilkinson G.R. // Annual Rev. Pharmacol. Toxicol.-1998. - № 38. - Р. 389.

31. Touw D.J.// Drug Metabol. Drug Interact. - 1997. - № 14(2). - P.55-82

32. Turnheim K // Drugs Aging. - 1998. - № 13(5). - P.357-379.

33. Wang R.W., Newton D.J., Liu N., et. al. // Drug Metab. Dispos. - 2000. - № 28(3). - P. 360-366.

34. Zangar R.C., Okita J.R., Kim H., et. al. // J Pharmacol. Exp. Ther. - 1999. - № 290(3). - P.1436-1441.

35. Zuber R., Anzenbacherov E., Anzenbacher P. // J.Cell.Mol.Med. - 2002. - № 6(2). - P. 189-198

КЛІНІЧНІ АСПЕКТИ ФУНКЦІОНУВАННЯ СИСТЕМИ ЦИТОХРОМУ Р-450 МІКРОСОМ ПЕЧІНКИ

В.І. Падалко, Т.В. Севаст’янова

Харківський національний університет імені В.Н. Каразіна, Україна РЕЗЮМЕ

В огляді узагальнені сучасні уявлення щодо системи цитохрому Р-450, ролі у організмі його найважливіших ізоформ, обговорюється обумовлена лікарняними засобами індукція чи інгібування цієї системи, наведено важливі для клініки взаємодії ліків з різними формами Р-450 та обговорюються практичні шляхи запобігання або мінімізації негативних наслідків взаємодії лікарняних засобів.

КЛЮЧОВІ СЛОВА: цитохром Р-450, ізоформи, взаємодія ліків

CLINICAL ASPECTS OF THE LIVER MICROSOMAL CYTOCHROME P-450 SYSTEM FUNCTIONING

V.I. Padalko, T. V. Sevastyanova

V.N. Karazin Kharkov National University, Ukraine

SUMMARY

In the present review modern representations about cytochrome P-450 system and roles of its major multiple forms in an organism are generalized. Drugs induction or inhibition of this system are discussed. Important for clinic interactions of drugs with P-450 enzymes are given and practical ways of prevention or minimization of negative consequences of interactions of medical products are discussed.

KEY WORDS: cytochrome P-450, multiple forms, drug-drug interactions