Фармакологическая несовместимость Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Фармакологическая несовместимость Венгеровский А.И. Pharmacological incompatibility Vengerovsky А.1.

Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск

© Венгеровский А.И.

В лекции рассмотрены фармакокинетические и фармакодинамические механизмы нежелательного взаимодействия

лекарственных средств при комбинированной фармакотерапии, приведены актуальные для практического врача примеры фармакологической несовместимости.

Ключевые слова: фармакокинетическая, фармакодинамическая несовместимость, лекарственные средства.

In the lecture there have been studied pharmacokinetic and pharmacodynamic mechanisms of drug undesirable interaction at combined pharmacotherapy and have been cited the urgent for general practitioner examples of pharmacological incompatibility.

Key words: pharmacokinetic, pharmacodynamic incompatibility, drugs.

УДК 615.015.26

Больные, получающие лечение в стационаре, нередко принимают 6—8 лекарственных средств (ЛС) одновременно, амбулаторные больные — 4—5 препаратов. Это ЛС для терапии основного заболевания, его осложнений, сопутствующей патологии, витаминные препараты, иммуностимуляторы, а также корректоры побочных эффектов фармакотерапии. При приеме такого большого количества ЛС создается опасность полипраг-мазии (от греч. «polys» — многий, «pragma» — действие) — одновременного, в большинстве случаев необоснованного назначения множества ЛС без учета их совместимости.

Различают фармацевтическую и фармакологическую несовместимости. Первая обусловлена физико-химическим взаимодействием ЛС в лекарственных формах, а также при их хранении и транспортировке. Возможны инактивация, выпадение осадка, расслоение, опалесценция, изменение цвета, образование гигроскопических смесей (табл. 1). ЛС теряют активность в результате химических реакций, изменения рН среды, агрессивного действия металлов. Фармацевт, исполь-

зуя рациональные технологические приемы, может предотвратить указанные процессы. Например, для улучшения условий растворения необходимо заменить растворитель или увеличить его количество, отсыревания удается избежать подбором упаковки, непроницаемой для влаги.

Таблица 1

Примеры фармацевтической несовместимости

Взаимодействующие ЛС Механизмы несовместимости

Адреналин, мезатон, эфедрин Антибиотики группы пенициллина и цефалоспорина Инактивация антибиотиков

Эуфиллин (амино-филлин) Бензилпенициллин, стрептомицин, гента-мицин, тетрациклин Инактивация антибиотиков в щелочной среде, создаваемой эуфиллином

Циано-кобаламин Тиамин, рибофлавин, пиридоксин, кислоты никотиновая, фолие-вая и аскорбиновая Инактивация витаминов кобальтом, входящим в состав цианокобаламина

Гепарин Гидрокортизон, стрептомицин, кана- Образование осадка в растворе для инъекций

мицин, гентамицин

Антибиотики группы пенициллина Канамицин, гентамицин, линкомицин Образование осадка в растворе для инъекций

Ментол Камфора Образование гигроскопической смеси

Фармакологическая несовместимость (относительная, абсолютная) развивается в процессе взаимодействия ЛС с биологическими системами организма. При этом изменяются фармакокине-тика и фармакодинамика. Относительную несовместимость ЛС преодолевают вариацией доз, путей введения, частоты и времени назначения, интервалов между приемом каждого препарата. Она обусловлена фармакокинетическим взаимодействием и случаями синергизма. Абсолютная фармакологическая несовместимость, не подвергающаяся коррекции, наблюдается при физиологическом антагонизме ЛС и повышении их токсичности.

Фармакокинетическая несовместимость

Фармакокинетическая несовместимость появляется при нарушении всасывания, распределения, депонирования,

биотрансформации и экскреции одного ЛС под влиянием другого. В итоге в области циторецепторов изменяется концентрация ЛС, что влечет изменение фармакологического эффекта.

1. Несовместимость при всасывании

Изменение рН среды, из которой происходит всасывание

Большинство ЛС всасывается простой диффузией по концентрационному и электрохимическому градиентам в виде липофильных, нейтральных, неполярных молекул; биодоступность ЛС — слабых кислот возрастает в кислой среде, слабых оснований — в щелочной среде:

— ЛС, вызывающие сдвиг реакции в щелочную сторону (препараты антацидов), снижают всасывание ЛС — слабых кислот (вальпроатов, кислоты ацетилсалициловой, диклофенака, ибу-

профена, гидрохлортиазида, индапамида, фуро-семида, антикоагулянтов непрямого действия, сульфаниламидов, антибиотиков группы пенициллина, цефалоспорина, тетрациклина) и, напротив, повышают всасывание ЛС — слабых оснований (алкалоидов, р-адреноблокаторов, транквилизаторов, противогистаминных препаратов);

— ЛС, вызывающие сдвиг реакции в кислую сторону (кислоты аскорбиновая и ацетилсалициловая, желудочный сок), создают обратные закономерности.

Изменение интенсивности перистальтики кишечника

Преобладающее количество ЛС всасывается в тонком кишечнике, поверхность слизистой оболочки которого достигает 200 м2 благодаря наличию крист, крипт, микроворсинок:

— ЛС, ускоряющие перистальтику (М-холиномиметики, антихолинэстеразные средства, цисаприд, метоклопрамид, домперидон, слабительные средства), уменьшают поступление в кровь полярных, медленно всасывающихся ЛС — парацетамола, дигоксина, хинидина, новокаина-мида, тетрациклина, сокращая контакт их молекул со слизистой оболочкой (интенсивность перистальтики не отражается на всасывании липо-фильных, неполярных ЛС — дигитоксина, доксициклина);

— ЛС, ослабляющие перистальтику (М-холиноблокаторы, ганглиоблокаторы, амитрипти-лин, морфин и аналогичные наркотические анальгетики, хинидин, дизопирамид, лоперамид), повышают биодоступность полярных ЛС.

Образование нерастворимых, невсасывающихся комплексов ЛС:

— уголь активированный адсорбирует в желудке и кишечнике многие ЛС;

— колестирамин, отдавая С1 , снижает растворимость и способность к всасыванию бута-диона, дигитоксина, дигоксина, антикоагулянтов непрямого действия, препаратов тиреоидных гормонов, цефалексина, клиндамицина, тетрациклина;

— кальций, магний и железо, входящие в состав ЛС, образуют хелатные комплексы с анти-

биотиками группы тетрациклина, левомицетина, пенициллина, цефалоспорина, сульфаниламидами, нестероидными противовоспалительными средствами.

Нарушение энтерогепатической циркуляции:

— антибиотики широкого противомикробного спектра, ингибируя бактериальную р-глюкуронидазу кишечника, укорачивают действие противозачаточных средств, содержащих эстрогены и гестагены (эти стероиды конъюгируют с глюкуроновой кислотой в печени, затем глюкуро-ниды выделяются с желчью в кишечник, где гид-ролизуются под влиянием р-глюкуронидазы с освобождением гормонов, повторно всасывающихся в кровь).

Уменьшение всасывания ЛС вследствие сужения сосудов:

— а-адреномиметики (норадреналин, меза-тон, нафтизин, ксилометазолин), а-, р-адреномиметики (адреналин), адреномиметики непрямого действия (эфедрин) препятствуют развитию нежелательных резорбтивных эффектов местных анестетиков.

2. Несовместимость при распределении и депонировании

Конкуренция ЛС за связь с белками крови

Как известно, в крови ЛС транспортируются в форме депо с белками. Слабые кислоты взаимодействуют с альбуминами, слабые основания — с кислыми а1-гликопротеинами и липопро-теинами (табл. 2).

Таблица 2

Белки плазмы крови и форменные элементы, связывающие

лекарственные средства

Белки, форменные элементы

Альбумины

Липопротеины

Кислые а1-гликопротеины

у-глобулины Эритроциты

Лекарственные средства

Бутадион, кислота ацетилсалициловая, фуросемид, пенициллины, цефалоспорины,

сульфаниламиды Аминазин, имипрамин, хинидин, тетрацикли-ны

Лидокаин, празозин, анаприлин, имипрамин, хинидин, дизопирамид, верапамил, дипири-дамол

Тубокурарин, морфин, кодеин Местные анестетики, пентазоцин, аминазин,

| имипрамин, викасол, нитрофураны

Адсорбция на белках обратима и происходит при участии вандерваальсовых, водородных, ионных, дипольных связей, алкилирование наблюдается редко. Связанная с белками фракция, не оказывая фармакологического действия, возмещает удаленные из циркуляции молекулы активной свободной фракции. Конкуренция ЛС за связь с белками вызывает клинически значимые последствия, если связанная фракция больше 90%, фармакологическое действие сильное, а его терапевтическая широта незначительная. Более чем на 90% с белками связываются р-адреноблокаторы (анаприлин, пенбутолол), дифенин, нестероидные противовоспалительные средства, аминазин, трициклические антидепрессанты, дигитоксин, фуросемид, глибенкламид, сульфадиметоксин. Описаны случаи фатальной гипогликемии при вытеснении из комплекса с альбуминами противо-диабетического средства — производного сульфо-нилмочевины глибенкламида под влиянием про-тивомикробных сульфаниламидов; геморрагий при одновременном назначении антикоагулянтов непрямого действия и кислоты ацетилсалициловой; интоксикации сердечными гликозидами, наступающей вследствие вытеснения их хинидином из связи с белками крови.

Изменение проницаемости клеточных мембран:

— препараты инсулина повышают проницаемость мембран клеток для глюкозы и ионов калия;

— препараты глюкокортикоидов уменьшают диффузию многих ЛС через капиллярную стенку;

— кофеин и эуфиллин повышают при менин-гококковом менингите проницаемость гематоэн-цефалического барьера для препаратов пенициллина.

Расширение области распространения ЛС в органе:

— антиагреганты и низкомолекулярные плаз-мозаменители восстанавливают кровоток в капиллярах, что обеспечивает транспорт ЛС к клеткам, удаленным от центральных артерий;

— р2-адреномиметики, расширяя мелкие бронхи, способствуют поступлению в них других бронхорасширяющих средств (кромолина-натрия, ипратропия бромида), глюкокортикоидов (бекло-метазона, будесонида), местных анестетиков, антибиотиков.

3. Несовместимость при биотрансформации

В реакциях биотрансформации образуются метаболиты более полярные, чем исходные ЛС. Полярные метаболиты хуже растворяются в ли-пидах, но обладают высокой растворимостью в воде, меньше подвергаются энтерогепатической циркуляции и реабсорбции в почечных канальцах. Эндобиотики подвергаются превращениям под влиянием специфических ферментов, осуществляющих метаболизм их эндогенных прототипов. Ксенобиотики используют для метаболизма ферменты с малой субстратной специфичностью, например, окисляются при участии цитохрома Р-

450, созданного в процессе эволюции 3,5 млрд лет тому назад, а также конъюгируют с глюкуро-новой кислотой.

В результате биотрансформации не только изменяются химическое строение и активность ЛС, но и сами лекарства оказывают значительное влияние на функции ферментов их метаболизма. Индукторы в 3—4 раза ускоряют биотрансформацию, а ингибиторы ее замедляют. В настоящее время известно более 300 лекарственных средств со свойствами индукторов, как правило, это липо-фильные вещества с длительным периодом полуэлиминации — фенобарбитал, противоэпи-лептические препараты (бензонал, дифенин, карбамазепин), транквилизаторы, глюкокортикои-ды, анаболические стероиды, тестостерон, антибиотики (гризеофульвин, рифампицин). Индукторы стимулируют синтез определенных изоферментов цитохрома Р-450, например, противоэпилептиче-ские средства, глюкокортикоиды и рифампицин активируют изофермент 3А4 (табл. 3).

Таблица 3

Содержание изоферментов цитохрома Р-450 в печени человека, их вклад в окисление лекарственных средств, локализация в хромосомах, индукторы и ингибиторы

Изофермен-ты цитохро-ма Р-450 Содержание в печени, % Вклад в окисление ЛС, % Локус в хромосоме (первая цифра — номер хромосомы) Индукторы Ингибиторы

1А1 < 1 2,5 ^22^24 Полициклические аромати-

ческие углеводороды (в

легких преобразуются в

канцерогенные метаболиты)

1А2 13 8,2 Фенобарбитал, гексамидин, Амитриптилин, имипрамин,

дифенин, рифампицин, такрин, мексилетин, верапа-

полициклические аромати- мил, дилтиазем, тиклопидин,

ческие углеводороды, нико- эритромицин, кларитромицин,

тин фторхинолоны (ципрофлокса-

цин, норфлоксацин, эноксацин),

препараты интерферона, фу-

рацилин

1В1 < 1 Не установлен 2q22-q22 — —

2А6 4 2,5 19я13.2 Фенобарбитал Ритонавир

2В6 < 1 3,4 19я13.2 Фенобарбитал, гексамидин, Орфенандрин

дифенин

2С8 Не установле- Не установлен 10я24.1 Фенобарбитал, гексамидин Омепразол

но

2С9

15,8

^24.1-24.3

Дифенин, рифампицин

Бутадион, диклофенак, кето-профен, амиодарон, флуваста-тин, зафирлукаст, дисульфи-рам, сульфаметоксазол, дапсон

2С18 2С19

2D6

2E1 3A4

3А5

Не установлено 1

2,5

28

Не установлен Локус в хромосоме 10 8,3 10q24.1-24.3

18,8

4,1

34,1

11

22q13.1

10q24.3qter

7q22.1

7q22.1

Фенобарбитал, гексамидин, дифенин, рифампицин

Этиловый спирт, пиразол, пиридин

Фенобарбитал, гексамидин, дифенин, карбамазепин, глюкокортикоиды, рифампицин, рифабутин, суль-финпразон

Фенобарбитал, гексамидин, дифенин, рифампицин

Циметидин

Омепразол, имипрамин, флу-воксамин, флуоксетин

Тиоридазин, галоперидол, имипрамин, кломипрамин, флувоксамин, флуоксетин, пароксетин, сертралин, хини-дин, пропафенон, амиодарон, циметидин

Дисульфирам, ритонавир

Флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, хинидин, дилтиа-зем, омепразол, циметидин, зафирлукаст, эритромицин, кларитромицин, азитромицин,

флуконазол, итраконазол, клотримазол, индинавир, не-лфинавир, метронидазол

Кетоконазол,клотримазол, миконазол, метронидазол

7

Несовместимость возникает, когда индукторы ускоряют метаболизм ЛС, имеющих метаболический клиренс. Известны примеры уменьшения концентрации в крови и ослабления противосвер-тывающего

эффекта антикоагулянта варфарина у пациентов, получавших в период антикоагулянтной терапии фенобарбитал или рифампицин. После приема индукторов дозу варфарина приходилось значительно повышать для поддержания терапевтической концентрации. После отмены индукторов метаболизм варфари-на замедлялся, а содержание его в крови возрастало до уровня, приводящего к тяжелому геморрагическому состоянию, если вовремя не была проведена коррекция дозы.

Свойствами ингибиторов цитохрома Р-450 и глюкуронилтрансферазы обладают некоторые антидепрессанты, хинидин, циметидин, препараты женских половых гормонов, гормональные противозачаточные средства, противоопухолевые препараты, антибиотики левомицетин и эритромицин. Под влиянием ингибиторов действие ЛС, имеющих метаболический клиренс, усиливается и удлиняется, при этом возможно развитие токсических эффектов. Циметидин, замедляя инактивацию антикоагулянтов непрямого действия, повышает вероятность кровотечений.

Левомицетин потенцирует гипогликемию у больных сахарным диабетом, получающих глибенк-ламид.

К развитию несовместимости приводят также ингибиторы специфических ферментов метаболизма ЛС. Это может становиться причиной серьезных осложнений терапии. Так, антихолинэ-стеразные средства, снижая активность псевдо-холинэстеразы, усиливают фармакологические эффекты местных анестетиков (новокаина, ди-каина) и других сложных эфиров. Ингибиторы альдегиддегидрогеназы дисульфирам, метрони-дазол, нитрофураны пролонгируют токсическое действие уксусного альдегида. Такой эффект используют для сенсибилизирующей терапии хронического алкоголизма. Противоподагрическое средство — блокатор ксантиноксидазы аллопури-нол может вызывать тяжелую интоксикацию аза-тиоприном и меркаптопурином, нарушая окисление этих антиметаболитов в неактивную 6-тиоуровую кислоту.

4. Несовместимость при экскреции

Выведение ЛС почками сопровождается развитием фармакокинетической несовместимости, если изменяется их реабсорбция из-за сдвига рН первичной мочи или возникает конкуренция за

связь с белками-переносчиками в процессе секреции в проксимальных извитых канальцах:

— препараты, ацидифицирующие мочу (кислоты аскорбиновая и ацетилсалициловая в больших дозах, аммония хлорид), стимулируют реабсорбцию ЛС — слабых кислот, увеличивая количество их нейтральных липофильных молекул, и, напротив, ослабляют реабсорбцию ЛС — слабых оснований, присутствующих при рН > 7 в виде растворимых в воде ионов (необходимо помнить, что ^ацетилированные метаболиты сульфаниламидов первого поколения — стрептоцида, сульфадимезина, норсульфазола — при кислой реакции мочи образуют нефротокси-ческие микрокристаллы);

— препараты, алкализирующие мочу (анта-цидные средства, диакарб), повышают реабсорб-цию ЛС — слабых оснований и тормозят возврат в кровь ЛС — слабых кислот;

— по конкурентному принципу амиодарон, верапамил, нифедипин, спиронолактон тормозят в проксимальных канальцах секрецию дигоксина; индометацин, кислота ацетилсалициловая, пробе-нецид уменьшают секрецию фуросемида, тиази-дов, пенициллинов и цефалоспоринов; фуросе-мид снижает почечный клиренс аминогликозидов и левомицетина;

— сердечные гликозиды восстанавливают у больных сердечной недостаточностью кровоток в почках, что сопровождается ростом экскреции диуретиков с усилением их мочегонного эффекта.

Фармакодинамическая несовместимость

Основу фармакодинамической несовместимости составляет взаимодействие ЛС на уровне циторецепторов и метаболических систем клеток. В результате такого взаимодействия возникают синергизм и физиологический антагонизм ЛС.

1. Несовместимость вследствие синергизма ЛС

Суммированный синергизм — действие комбинации равно арифметической сумме эффектов комбинируемых ЛС; потенцированный синергизм

— действие комбинации превышает арифметическую сумму эффектов комбинируемых препаратов.

Превращение терапевтических эффектов в токсические, превышение предела работоспособности клеток и органов:

— сердечные гликозиды на фоне внутривенной инъекции кальция хлорида или систематического приема мочегонных средств, вызывающих гипокалиемию (диакарба, гидрохлортиазида, в меньшей степени — тиазидоподобных и сильнодействующих диуретиков), могут провоцировать тяжелую аритмию вплоть до фибрилляции желудочков;

— антибиотики широкого противомикробного спектра уменьшают продукцию витамина К кишечной микрофлорой, это усиливает противо-свертывающий эффект антикоагулянтов непрямого действия с опасностью геморрагий;

— р-адреноблокаторы потенцируют гипогли-кемическое влияние противодиабетических средств, подавляя опосредованный р2-адренорецепторами гликогенолиз в печени и скелетных мышцах и гликонеогенез в печени;

— антихолинэстеразные средства пролонгируют паралич скелетных мышц, вызываемый деполяризующим миорелаксантом дитилином.

Извращение фармакологических эффектов:

— на фоне действия а-адреноблокаторов а-, р-адреномиметик адреналин дополнительно снижает артериальное давление, так как не способен возбуждать сосудосуживающие а-адренорецепторы артерий, оккупированные а-адреноблокаторами, но возбуждает свободные сосудорасширяющие р2-адренорецепторы артерий скелетных мышц;

— под влиянием антидепрессанта — необратимого ингибитора моноаминоксидазы ниаламида

— симпатолитик резерпин вызывает сильное возбуждение ЦНС и повышает артериальное давление. Для понимания этих эффектов следует помнить, что при самостоятельном применении резерпин оказывает медленно наступающие седативное, антипсихотическое и гипотензивное

действие, обусловленное нарушением захвата но-радреналина и дофамина в гранулы пресинапти-ческих окончаний с постепенным дезаминировани-ем нейромедиаторов моноаминоксидазой, в условиях блокады данного фермента нейромедиаторы накапливаются.

Усиление побочных эффектов ЛС

Частота побочных эффектов достигает 10— 20% случаев фармакотерапии, 0,5—5% больных нуждаются в госпитализации из-за развития лекарственной болезни. Приведем лишь некоторые типичные примеры:

— при наркозе фторотаном препараты с рг адреномиметическим эффектом — адреналин и норадреналин, введенные в вену для купирования сосудистого коллапса, вызывают фибрилляцию желудочков, механизм этого токсического действия — сенсибилизация р1-адренорецепторов сердца фторотаном;

— р-адреноблокаторы, блокаторы открытых кальциевых каналов сердца (верапамил, дилтиа-зем) и сердечные гликозиды взаимно усиливают вызываемые каждой фармакологической группой снижение частоты сердечных сокращений и ат-риовентрикулярной проводимости, особенно угнетение сердца выражено при вливании препаратов в вену;

— сильнодействующие мочегонные средства (фуросемид, буметанид, кислота этакриновая), изменяя электролитный состав эндолимфы внутреннего уха, потенцируют ототоксичность и вес-тибулотоксичность антибиотиков группы аминог-ликозидов;

— аминогликозиды, нарушающие кальцийза-висимое выделение ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах, пролонгируют паралич дыхательной мускулатуры, вызываемый антидепо-ляризующими миорелаксантами — блокаторами никотиночувствительных холинорецепторов скелетных мышц (тубокурарином-хлоридом, пипеку-рония бромидом, атракурия бесилатом, рокуро-нием, векурония бромидом, мивакурия хлоридом).

2. Несовместимость вследствие физиологического антагонизма ЛС

Физиологический антагонизм представляет собой взаимодействие ЛС, оказывающих разнонаправленное влияние на функции клеток и органов. Можно привести много примеров такого взаимодействия:

— бактериостатические антибиотики группы тетрациклина и левомицетина, препятствуя делению микробных клеток, ослабляют бактерицидный эффект пенициллинов, цефалоспоринов и карбапенемов, нарушающих полимеризацию муреина в клеточной стенке размножающихся микроорганизмов;

— местные анестетики — эфиры пара-амино-бензойной кислоты (новокаин, дикаин, анестезин) уменьшают противомикробное действие сульфаниламидов — антагонистов пара-аминобензойной кислоты в синтезе дигидрофо-лата;

— препараты леводопы, примененные для коррекции паркинсонизма, возникающего как побочный эффект нейролептиков, снижают антипсихотическое влияние последних, хотя и не устраняют двигательных расстройств;

— симпатолитик октадин (гуанетидина сульфат) нарушает транспорт эфедрина через преси-наптическую мембрану адренергических синапсов с ослаблением гипертензивного эффекта этого адреномиметика непрямого действия;

— нестероидные противовоспалительные средства — неселективные блокаторы циклоксигеназы (особенно индометацин и напроксен), подавляя синтез веществ с сосудорасширяющим и мочегонным влиянием — простациклина и простаг-ландина Е2, препятствуют снижению артериального давления, наступающему при лечении анти-гипертензивными препаратами. В максимальной степени (на 20—70%) нестероидные противовоспалительные средства ослабляют гипотензивный и кардиопротективный эффекты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), а также они усиливают вызываемую ИАПФ гиперкалиемию. Слабее выражен антагонизм между антигипертензивными средствами и селективными блокаторами циклоксигена-зы-2 (мелоксикам, нимесулид, целекоксиб, рофе-коксиб).

Казалось бы, врач ни при каких обстоятельствах не назначит ЛС — конкурентные антагонисты (агонист и антагонист одних и тех же циторецеп-торов). На самом деле такое встречается. Известен случай, когда врач скорой помощи ввел больному под кожу атропин для купирования спастической непроходимости кишечника, но при этом развился тяжелый глаукоматозный криз. Выяснилось, что больной страдает закрыто-угольной глаукомой и поддерживает нормальное внутриглазное давление постоянной инстилляци-ей в глаз пилокарпина. М-холиноблокатор атропин как третичный амин хорошо проникает из крови в среды глаза и обладает аффинитетом к М3-холинорецепторам в 1000 раз большим, чем аффинитет пилокарпина.

У больного наступила блокада М3-холинорецепторов с последующим расширением зрачков, утолщением радужки и ухудшением оттока внутриглазной жидкости через угол передней камеры глаза.

Разумеется, в обзорной лекции невозможно рассмотреть все ситуации, когда возникает фармакологическая несовместимость. Мы отметили лишь наиболее актуальные аспекты нежелательного взаимодействия ЛС. Детальную информацию можно получить в специальных справочниках и с помощью соответствующих компьютерных программ.

Литература

1. Балткайс Я.Я., Фатеев В.А. Взаимодействие лекарственных веществ. М.: Медицина, 1991.

2. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Издание 2-е. М.: Универсум Паблишинг, 1997.

3. Венгеровский А.И. Лекции по фармакологии для врачей и провизоров. Издание 2-е. Томск: ЭТТ, 2001.

4. Венгеровский А.И. Противомикробные, противовирусные и противопаразитарные средства. Томск: Изд-во ТГУ, 2002.

5. Деримедведь Л.В., Перцев И.М., Шуванова Е.В., Зу-панец И.А., Хоменко В.Н. Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии. Харьков: Мегаполис, 2002.

6. Катцунг Б. Базисная и клиническая фармакология. Т. 1 и 2. СПб.: Невский диалект, 1998.

7. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. М.: ГЭОТАР Медицина, 1999.

8. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. М.: Медпрактика, 1996.

9. Михайлов И.Б. Клиническая фармакология. Издание 3-е. СПб.: Фолиант, 2002.

10. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии / Под ред. Ю.Б. Белоусова, М.В. Леоновой. М.: Бионика, 2002.

11. Станева-Стойчева Д., Стойчев Ц. Лекарственные взаимодействия. Ташкент, 1990.

12. Харкевич Д.А. Фармакология. Издание 6-е. М.: ГЭОТАР Медицина, 1999.

13. Цурко В.В., Преображенский Д.В., Обухова О.А. Взаимодействие нестероидных противовоспалительных препаратов с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента у больных ревматическими заболеваниями // Терапевтический архив. 2003. < 5. С. 64—70.

14. Энциклопедия лекарств: Регистр лекарственных средств России. Издание 10-е. М., 2003.

Поступила в редакцию 10.07.2003 г.