CC BY
2228
Взаимодействие антибиотиков с препаратами других лекарственных групп
И.Л. Асецкая
Частое использование антибиотиков в пульмонологии требует хорошей осведомленности практических врачей о их взаимодействии с препаратами других лекарственных групп.
Взаимодействие лекарственных препаратов - это явление, при котором одновременное применение двух и более препаратов дает эффект, отличный от эффекта каждого препарата в отдельности.
Всегда ли можно предусмотреть результаты лекарственного взаимодействия? На этот вопрос современная медицина отвечает следующим образом [1]: если одновременно назначается два препарата, то результаты взаимодействия можно предсказать в 75% случаев, три - в 50% случаев, четыре - в 25%, и наконец, если назначается больше четырех лекарств, то результаты такого взаимодействия сегодня предсказать невозможно. Нужно помнить, что в некоторых случаях лекарственное взаимодействие может принести пользу, но в большинстве случаев взаимодействие имеет нежелательные последствия, увеличивая количество побочных эффектов.
Однонаправленное взаимодействие называется синергизмом, разнонаправленное взаимодействие - антагонизмом.
Известны следующие виды синергизма
• Суммация. Эффект комбинации равен сумме эффектов каждого препарата в отдельности. Пример: комбинация триметоприма и сульфаме-токсазола в ко-тримоксазоле.
Ирина Львовна Асецкая - канд. мед. наук, доцент кафедры клинической фармакологии РГМУ.
• Аддитивное действие. Эффект комбинации больше действия каждого компонента, но меньше эффекта их суммы. Пример: комбинация тетрациклина и эритромицина.
• Сенситизация. Один препарат индифферентен в отношении определенного эффекта, но усиливает действие другого препарата. Пример: комбинация линкомицина и миоре-лаксантов. Линкомицин не обладает миорелаксирующим действием, но усиливает эффект миорелаксантов вплоть до остановки дыхания.
Выделяют четыре вида лекарственного взаимодействия:
• фармацевтическое;
• фармакодинамическое;
• физиологическое;
• фармакокинетическое.
• Потенциирование. Эффект комбинации больше, чем сумма эффектов каждого препарата в отдельности, т.е. препараты взаимно усиливают эффект друг друга. Пример: комбинация пенициллина и гентамицина
по воздействию на энтерококк и стафилококк.
Выделяют четыре вида лекарственного взаимодействия [2]:
• фармацевтическое;
• фармакодинамическое;
• физиологическое;
• фармакокинетическое.
Фармацевтическое взаимодействие
Фармацевтическое взаимодействие происходит вне организма больного и обусловлено физико-химическими реакциями.
Пенициллины и аминогликозиды при введении в одном шприце инактивируют друг друга. Считается, что эти препараты следует вводить в разные участки тела с интервалом не менее 1 ч. Пенициллины и аминогликозиды инактивируются в растворах гепарина, глюкозы, витаминов групп В и С, гидрокортизона; нитрофураны - в физиологическом растворе, растворах новокаина, адреналина, витаминов групп В и С. Цефалоспорины, тетра-циклины, хлорамфеникол и эритроми-
Фармацевтическое взаимодействие антибактериальных средств [3]
Антибактериальные средства Инфузионные растворы и препараты
Азтреонам Амфотерицин В Ампициллин Гентамицин Имипенем Нитрофураны Пенициллин 0 Пиперациллин Тетрациклин Цефалотин Цефалоспорины Натрия бикарбонат; аминогликозиды Электролитные растворы; пенициллин, антигистаминные средства, глюкокортикостероиды Кортизон Пенициллины, цефалоспорины Лактат; аминогликозиды Раствор Рингера, кальция хлорид, натрия бикарбонат Витамины групп В и С, гепарин, амфотерицин В, аминогликозиды Натрия бикарбонат Раствор Рингера, натрия бикарбонат; гепарин, витамины группы В, эритромицин Раствор Рингера, кальция глюконат, кальция хлорид Натрия бикарбонат; аминогликозиды
20 АгамсферА. Пульмонология и аллергология www.atmosphere-ph.ru
цин образуют осадок при смешивании с физиологическим раствором; тетра-циклины - при смешивании с растворами гепарина, эуфиллина, гидрокортизона, а эритромицин - в одном шприце или капельнице с эуфилли-ном. Другие примеры фармацевтического взаимодействия приведены в таблице.
Фармакодинамическое взаимодействие
Фармакодинамическим называется такое взаимодействие, когда один лекарственный препарат влияет на реализацию фармакологического эффекта другого препарата.
Типичным примером фармакоди-намического взаимодействия является комбинация пенициллинов с ами-ногликозидами. В этом случае усиливается антибактериальное действие в отношении ряда возбудителей, в частности стафилококков и энтерококков.
При совместном применении фторхинолонов и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) повышается риск возбуждения центральной нервной системы и развития судорог.
Противопоказано одновременное применение макролидов с астемизо-лом, терфенадином, сердечными гли-козидами и цизапридом из-за увеличения вероятности токсического действия на сердце, приводящего к удлинению интервала ОТ с возможным развитием мерцания-трепетания желудочков, желудочковой тахикардии и риском летального исхода [4].
Оральные контрацептивы и эритромицин могут вызывать внутрипече-ночный холестаз, поэтому при комбинации этих препаратов увеличивается риск развития желтухи.
Препараты, вызывающие патологические изменения крови, или лучевая терапия повышают риск угнетения функции костного мозга при сочетании с сульфаниламидами или хлорам-фениколом.
Не рекомендуется комбинировать резерпин с ингибиторами моноами-ноксидазы (МАО), которым, в частности, является фуразолидон [5, 6]. Ре-
зерпин относится к смешанным сим-патолитикам и используется при лечении артериальной гипертензии. Гипотензивный эффект резерпина обусловлен истощением запасов норадре-налина в пресинаптической мембране за счет повышенного его выброса в синаптическую щель, где норадреналин быстро разрушается моноаминокси-дазой. Если при этом больной принимает ингибиторы МАО, то инактивация норадреналина нарушается и приводит к парадоксальному увеличению артериального давления с возможным развитием гипертонического криза.
Следует вести тщательное наблюдение за больным при необходимости совместного применения миорелак-сантов, средств для наркоза, наркотических анальгетиков с аминогликози-дами и линкосамидами, поскольку при этом может усиливаться блокада нервно-мышечной передачи, что приводит к слабости скелетной мускулатуры, угнетению или остановке дыхания. Усиление нервно-мышечной блокады и гипотензии возможно также при совместном назначении средств для наркоза или недеполяризующих миорелаксантов с гликопептидами и полимиксинами.
Физиологическое взаимодействие
При физиологическом взаимодействии лекарственные препараты оказывают независимое действие на различные органы и ткани, образующие часть одной и той же физиологической системы.
Калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращаю-щего фермента (АПФ), препараты калия при сочетании с калиевой солью бензилпенициллина могут привести к гиперкалиемии, особенно у больных с почечной недостаточностью.
При одновременном применении антикоагулянтов, тромболитических средств, НПВП с большими дозами карбенициллина или уреидопеницил-линов может возрастать риск кровотечения, так как данные пенициллины подавляют агрегацию тромбоцитов. Следует вести тщательное наблюде-
ние за больными для своевременного выявления признаков кровотечения [5,7].
Повышается риск кровотечения при сочетании антикоагулянтов, тром-болитических средств, НПВП, антиаг-регантов с цефалоспоринами, имеющими в своей структуре Ы-метилтио-тетразоловую боковую цепь (цефа-мандол, цефметазол, цефоперазон, цефотетан). Эти цефалоспорины могут препятствовать синтезу витамина К вследствие подавления кишечной микрофлоры и приводить к гипопротром-бинемии. При одновременном использовании этих четырех цефалоспо-ринов с тромболитическими средствами может развиваться тяжелое кровотечение, поэтому такая комбинация не рекомендуется.
Антибиотики широкого спектра действия при длительности приема более 10-14 дней подавляют нормальную микрофлору кишечника, в результате чего нарушается процесс энтерогепатической циркуляции сердечных гликозидов и эстрогенов, входящих в состав комбинированных гормональных контрацептивов, что снижает эффективность этих препаратов [4]. Клиническое значение имеет взаимодействие сердечных гликозидов и стероидных гормонов с тетрациклином, сульфаниламидами, хлорамфе-николом. В то же время считается, что ампициллин, амоксициллин, нитрофу-раны мало влияют на их эффекты [8].
Фармакокинетическое взаимодействие
Фармакокинетическое - это такое взаимодействие, когда под влиянием одного лекарственного препарата изменяется концентрация в крови другого препарата или его активного метаболита.
Фармакокинетическое взаимодействие может происходить на всех этапах превращения лекарства в организме: всасывания, связи с белками, печеночного метаболизма, почечной экскреции. Характерным для фармакокинетического взаимодействия является первоначальное изменение концентрации одного из препаратов,
Ат* > Пульмонология и аллергология 21
«лммг. аЬповрЬеге-рИ. ги
что, как правило, приводит к последующему изменению его эффекта.
Взаимодействие
на уровне всасывания
Фармакокинетическое взаимодействие на уровне всасывания может быть обусловлено взаимодействием в просвете кишечника. Так, антациды, препараты железа образуют нерастворимые комплексы с тетрациклина-ми, пероральными цефалоспоринами, фторхинолонами, макролидами, нит-рофуранами, уменьшая на 70-90% их всасываемость, а следовательно, и эффект. Больным следует рекомендовать принимать перечисленные антибиотики за 1-3 ч до или через 1-3 ч после приема антацидов [5, 6, 9].
Гиполипидемическое средство хо-лестирамин относится к секвестран-там желчных кислот; он связывает и выводит из организма желчные кислоты, богатые холестерином. Но таким же образом холестирамин связывает и многие лекарственные препараты, в том числе и антибиотики (тримето-прим, линкомицин, цефалексин, тетрациклин, пероральные пеницилли-ны). Поэтому между приемом холес-тирамина и других лекарственных препаратов необходимо соблюдать интервал в несколько часов.
При употреблении алкоголя на фоне внутривенного введения эритромицина увеличивается на 40% максимальная концентрация алкоголя в крови [4, 6]. Считается, что усиливается всасывание алкоголя за счет уменьшения продолжительности действия алкогольдегидрогеназы в слизистой оболочке желудка и замедления пассажа через тонкую кишку.
Другим механизмом фармакокинетического взаимодействия на уровне всасывания является влияние на рН в желудочно-кишечном тракте. Общее правило гласит, что в кислой среде лучше всасываются препараты, обладающие свойствами слабых кислот, а в щелочной среде лучше всасываются препараты, обладающие свойствами слабых щелочей. Поэтому антациды и блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, уменьшая кислотность и
повышая рН в желудке, уменьшают всасывание сульфаниламидов, ампициллина, ко-тримоксазола.
Взаимодействие на уровне
связи с белками
Если назначаются два препарата, которые более чем на 90% связываются с белками плазмы (главным образом, альбуминами), то вследствие конкуренции препарат с более прочной связью начинает вытеснять другой препарат. Увеличивается концентрация в крови свободной, т.е. фармакологически активной, фракции вытесненного препарата, что приводит к усилению его эффекта.
Высокопрочной связью с белками обладают сульфаниламиды. Они вытесняют из связи с белками и увеличи-
вают эффект гипогликемических и противосудорожных препаратов, непрямых антикоагулянтов, сердечных гликозидов и метотрексата. Во время и после терапии сульфаниламидами может потребоваться корректировка доз вышеперечисленных лекарственных средств.
НПВП, такие как фенилбутазон, са-лицилаты, индометацин, вытесняют из связи с белками сульфаниламиды, увеличивая концентрацию последних в сыворотке крови, а фенилбутазон вытесняет из связи с белками эритромицин и увеличивает риск развития желтухи.
Взаимодействие на уровне
печеночного метаболизма
По действию на печеночный метаболизм выделяют его индукторы и ингибиторы. Индукторы ускоряют метаболизм ряда применяемых одновременно лекарственных препаратов и, следовательно, уменьшают их эффект; ингибиторы, наоборот, замедляют метаболизм и увеличивают эффект одновременно используемых препаратов.
Большинство лекарственных взаимодействий макролидов основывается на угнетении ими цитохрома Р-450 в печени [5]. По степени выраженности его ингибирования макролиды можно распределить в следующем порядке: кларитромицин > эритромицин > джо-замицин > рокситромицин > азитро-мицин > спирамицин. Макролиды ингибируют метаболизм и повышают концентрацию в крови непрямых антикоагулянтов (следует проводить тщательное мониторирование протромби-нового времени), карбамазепина, вальпроевой кислоты (макролиды рекомендуется применять с осторожностью или отказаться от их использования), дизопирамида, препаратов спорыньи, циклоспорина. Повышается риск развития нежелательных явлений, свойственных данным препаратам, что может потребовать коррекции режимов их дозирования.
Макролиды и некоторые фторхи-нолоны (ципрофлоксацин, эноксацин) ингибируют печеночный метаболизм теофиллина, что приводит к увеличению его периода полувыведения, повышению концентрации в сыворотке крови и в результате - к возрастанию риска токсического действия препарата. Следует вести тщательное мони-торирование концентрации теофилли-на, может потребоваться коррекция его дозы (в случае с эноксацином - на 50%). Норфлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин оказывают незначительное действие на клиренс теофил-лина, и коррекции дозы обычно не требуется [9].
При одновременном применении варфарина с ципрофлоксацином, норфлоксацином, тетрациклинами или метронидазолом может увеличиваться антикоагулянтный эффект вар-фарина вследствие уменьшения его печеночного метаболизма, в результате чего возрастает риск кровотечения [6, 8]. У всех больных, сочетающих перечисленные антибиотики с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами, следует вести мо-
Если пациенту одновременно назначается больше четырех лекарств, то результаты их взаимодействия предсказать невозможно.
22 АгамсферА. Пульмонология и аллергология 4*2003 www.atmosphere-ph.ru
ниторирование протромбинового времени.
Нарушение толерантности к алкоголю развивается при применении метронидазола, хлорамфеникола, фу-разолидонаи цефалоспоринов, имеющих в своей структуре метилтиотетра-зольное кольцо (цефамандол, цефме-тазол, цефоперазон и цефотетан). Эти препараты подавляют активность фермента ацетальдегиддегидрогена-зы, в результате чего в крови накапливается токсичный ацетальдегид. Поэтому после употребления алкоголя на фоне приема этих лекарств возможны эффекты, сходные с действием дисульфирама (тетурама): спазмы в животе, тошнота, рвота, головокружение, головная боль, тремор, гипотензия, сильное сердцебиение, одышка, потливость.
Эти эффекты обычно возникают через 15-30 мин после употребления алкоголя и через несколько часов проходят самостоятельно. Больным следует рекомендовать не употреблять алкогольные напитки, не применять препараты, содержащие алкоголь, избегать внутривенного введения спиртосодержащих растворов во время лечения указанными антибактериальными препаратами и в течение нескольких дней после их отмены.
При комбинации циметидина с метронидазолом метаболизм последнего в печени может замедляться, что приводит к повышению концентрации метронидазола в сыворотке крови. Во время и после лечения циметидином может потребоваться коррекция дозы метронидазола.
Классическими индукторами печеночного метаболизма являются три группы лекарственных средств: барбитураты, противосудорожные препараты и рифампицин [2].
Барбитураты, карбамазепин, фе-нитоин усиливают печеночный метаболизм доксициклина и метронидазо-ла и снижают их концентрацию в крови, что может потребовать изменения дозы последних.
Рифампицин является сильным индуктором микросомальных фер-
ментов печени и ускоряет метаболизм многих лекарственных препаратов. Рифампицин уменьшает эффект большого количества антибактериальных и противогрибковых средств, таких как макролиды, метронидазол, хлорамфе-никол, доксициклин, кетоконазол, ит-раконазол. Не рекомендуется одновременный прием рифампицина с непрямыми антикоагулянтами из-за ослабления их действия. При сочетанном применении рифампицина с перо-ральными контрацептивами снижается их надежность, и в этом случае целесообразно перейти на другой метод контрацепции. Рифампицин также ослабляет эффекты глюкокортикостероидов, теофиллина, снижает концентрацию в сыворотке крови и укорачи-
вает действие пероральных гипогли-кемических средств, сердечных гликозидов, хинидина, дизопирами-да, жирорастворимых р-адренобло-каторов, поэтому часто требуется коррекция доз этих препаратов.
Взаимодействие на уровне
выведения почками
Почечная экскреция лекарственных препаратов осуществляется за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Взаимодействие чаще происходит на уровне канальцевой секреции, так как этот процесс активный, требует затрат энергии и работы ферментов, за что и конкурируют лекарственные средства.
Мощный диуретик фуросемид и индометацин для внутривенного введения уменьшают канальцевую секрецию аминогликозидов, в результате чего усиливается нефротоксичность и ототоксичность этих антибиотиков, и возникает необходимость снижения их дозы.
Азлоциллин и циметидин в связи со снижением канальцевой секреции замедляют элиминацию фторхинолонов и повышают их концентрацию в крови.
Урикозурическое средство про-беницид при одновременном применении снижает канальцевую секрецию пенициллинов, цефалоспоринов, фторхинолонов. В результате повышаются концентрации этих препаратов в сыворотке крови, удлиняется время сохранения высоких концентраций, увеличивается период полувы-ведения и риск токсических действий. Пробеницид не влияет на выведение цефоперазона, цефтазидима и цеф-триаксона [1, 6]. Пенициллины или цефалоспорины часто применяются одновременно с пробеницидом при инфекциях, для лечения которых требуются высокие или длительно сохраняющиеся на высоком уровне концентрации антибиотиков в сыворотке крови и тканях. Среди фторхинолонов наиболее значимо взаимодействует с пробеницидом офлоксацин, который выводится в основном с мочой в неизмененном виде, в меньшей степени -фторхинолоны, имеющие другие пути элиминации (например, пефлокса-цин) [9].
Пенициллины конкурируют с метотрексатом за канальцевую секрецию; в результате клиренс метотрексата уменьшается, а токсичность повышается, что требует тщательного контроля за больными.
Выделяют также препараты, побочные эффекты которых зависят от рН мочи. Вещества, ощелачивающие мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия бикарбонат), понижают растворимость ципрофлокса-цина, норфлоксацина, пефлоксацина, увеличивая риск нефротоксических эффектов и кристаллурии [5, 6]. Кислая реакция мочи (например, при использовании уротропина) повышает риск развития кристаллурии при назначении сульфаниламидов, поэтому одновременное применение сульфаниламидов и уротропина не рекомендуется.
Заключение
Лекарственные взаимодействия антибиотиков, применяющихся в пульмонологии, могут происходить на разных уровнях (фармацевтическом,
Нарушение толерантности к алкоголю развивается при применении метронидазола, хлорамфеникола, фуразо-лидона и некоторых цефалоспоринов.
Атмосфер А. Пульмонология и аллергология 23
«лммг. аЬповрЬеге-рИ. ги
фармакодинамическом, фармакокинетическом). Эти взаимодействия могут оказывать непосредственное влияние на исход фармакотерапии как в отношении эффективности применяющихся одновременно лекарств, так и в отношении безопасности лечения. Учет этих особенностей позволяет врачу-пульмонологу повысить эффективность лечения пациентов и избежать нежелательных побочных действий фармакотерапии.
Список литературы
Sanford J.K. et al. Guide to Antimicrobial Therapy. 26th ed. Dallas, 1996.
Белоусов Ю.Б. и др. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Руководство для врачей. М., 1997.
Яковлев С.В. Клиническая химиотерапия бактериальных инфекций. М., 1997. Рациональная антимикробная фармакотерапия: Руководство для практикующих врачей / Под ред. Яковлева В.П., Яковлева С.В. М., 2003. Антибактериальная терапия: Практическое руководство / Под ред. Страчун-ского Л.С. и др. М., 2000.
Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения. Вып. 3. Противомикробные и противовирусные лекарственные средства / Под ред. Машковского М.Д. и др. М., 1998.
Таушниц Р Антибактериальная химиотерапия: Карманный справочник. М., 1996.
Antibiotic and Chemotherapy: Anti-infection Agents and Their Use in Therapy. 7th ed. / Ed. by O'Grady F. et al. N.Y., 1997. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Антимикробные препараты группы фторхино-лонов в клинической практике. М., 1998.
Продолжается подписка на научно-практический журнал “Атмосфера. Пульмонология и аллергология”
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ.
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства “Роспечать” - 44 руб., на один номер - 22 руб. Подписной индекс 81166.
Журнал "АСТМА и АЛЛЕРГИЯ" - это журнал для тех, кто болеет, и не только для них.
В журнале в популярной форме для больных, их родственников и близких рассказывается об особенностях течения бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний, современных методах лечения и лекарствах.
Журнал выходит 4 раза в год.
Стоимость подписки на полгода - 30 руб., на один номер - 15 руб.
Подписной индекс 45967 в каталоге “Роспечати” в разделе “Научно-популярные издания”.
Книги издательства “ATM
О
Клинические рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых.
Атопический дерматит / Под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина. 272 с.
В клиническом руководстве по диагностике и лечению бронхиальной астмы у взрослых и атопического дерматита подробно освещены вопросы эпидемиологии, дифференциальной диагностики и лечения бронхиальной астмы и атопического дерматита, диагностики и лечения профессиональной и аспириновой астмы, астмы у беременных, а также проблемы ночной астмы, тяжелого обострения бронхиальной астмы, респираторной поддержки при астматическом статусе, влияния гастроэзофагеального рефлюкса и физической нагрузки на бронхоконст-рикцию.
Для пульмонологов, аллергологов, терапевтов, врачей общей практики.
Всю дополнительную информацию можно получить на сайте
www.atmosphere-ph.ru
j 4*2003
www.atmosphere-ph.ru
