CC BY
78
С.К. ЗЫРЯНОВ, д.м.н., профессор, Ю.Б. БЕЛОУСОВ, д.м.н., профессор, ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет» им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва
КАК ПРАКТИЧЕСКОМУ УРОЛОГУ
ПРЕДОТВРАТИТЬ НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ?
Сегодня сложно себе представить врача-клинициста, который не использует в своей практической деятельности комплекс фармакотерапии. Современная клиническая фармакология значительно расширила возможности в консервативном, медикаментозном лечении даже тех заболеваний, которые ранее поддавались лечению только хирургическими методами. В то же время подобное увеличение арсенала лекарств привело к тому, что пациент зачастую одновременно может получать
несколько лекарственных средств, в связи с чем все большую значимость для повышения эффективности лечения больных и предотвращения развития неблагоприятных побочных реакций приобретает оценка взаимодействия используемых препаратов.
Ключевые слова: взаимодействие лекарственных средств, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, эректильная дисфункция, альфа-адреноблокаторы, там-сулозин
Взаимодействие ЛС - количественное или качественное изменение фармакологических эффектов, вызываемых ЛС при одновременном или последовательном применении двух и более препаратов.
Возможность физического или химического взаимодействия делает многие лекарственные препараты несовместимыми; их одновременный прием ведет к инактивации или образованию токсичных соединений. Так, бензилпеницил-лин по своим физико-химическим свойствам несовместим с левомицетином, гепарином, витаминами группы В, витамином Е. Нельзя вводить бикарбонат натрия одновременно с другими бикарбонатными соединениями, аминазином, аскорбиновой кислотой, инсулином. В силу высокой биодоступности фторхинолонов, которая для некоторых препаратов достигает 90%, их всасывание снижается при одновременном применении антацидов, содержащих ионы магния и алюминия, с которыми (так же как с цинком, кальцием, железом) фторхинолоны образуют хелатные комплексы. Это же возможно при одновременном приеме фторхинолонов и препаратов, содержащих комплекс витаминов и минералов.
В результате взаимодействия ЛС или их компонентов с пищей активность действующего вещества может в значительной степени изменяться. Так, например, пища замедляет всасывание феноксиметилпенициллина, оксациллина, ампициллина, тетрациклина, изониазида, рифампицина, сульфаниламидов, нифедипина, а это снижает концентрацию препаратов в крови, а следовательно, и их лечебный эффект. Одновременное применение неодикумарина, фенилина с пищевыми продуктами, содержащими витамин К (листья шпината, белокочанная капуста), приводит к снижению активности.
Помимо пищевых агентов, активность ЛС в значительной степени может изменяться при употреблении алкоголя и табакокурении. Употребление алкоголя приводит к серьез-
ным нарушениям обмена веществ в организме, нарушению всасывания питательных веществ, смещению кислотно-щелочного равновесия в сторону закисления. Алкоголь уменьшает способность к синтезу белка, что, в свою очередь, изменяет и/или извращает процессы биотрансформации ЛС в печени. Изменение скорости и интенсивности химических превращений лекарственных веществ в печени во многих случаях сопровождается усилением их токсичности. Поэтому на фоне употребления алкоголя усиливается токсическое действие многих ЛС, особенно наркотических и ненаркотических анальгетиков, антидепрессантов, диуретиков, ряда антибиотиков. Так, прием алкоголя на фоне лечения, например цефоперазоном, может сопровождаться развитием дис-ульфирамоподобной реакции, которая проявится у пациента неприятными вегетативными реакциями (тошнота, рвота, тахикардия, слабость, головокружение).
Курение табака также влияет на биотрансформацию ЛС, т. к. никотин чаще всего повышает активность ферментов метаболизма. Например, курение повышает скорость метаболизма пропранолола, теофиллина, аминазина и диазепама.
Лекарственные вещества продолжают взаимодействовать и после всасывания из ЖКТ, в частности, в процессе метаболизма в печени. Более 200 лекарственных препаратов способны повышать активность микросомальных ферментов печени, поэтому эти препараты ускоряют метаболизм других, принимаемых одновременно с ними лекарственных веществ. С точки зрения медикаментозных осложнений более важной является не проблема ферментативной индукции, а ферментативной ингибиции, т. к. уменьшение метаболизма лекарственных веществ в печени способствует увеличению токсического действия препаратов.
Так, большинство антибиотиков-макролидов метаболизи-руются в печени при участи цитохрома Р450. При этом эритромицин способен необратимо ингибировать фермент; джозамицин, кларитромицин и мидекамицин обратимо ингибируют его, а спирамицин и азитромицин подвергаются печеночной биотрансформации лишь в незначительной степени и в связи с этим не влияют на метаболизм других препаратов, осуществляющийся через систему цитохрома
Р450, например теофиллина. Поэтому отсутствует необходимость в корректировке доз параллельно проводимого лечения при назначении спирамицина или азитромицина.
В случае, если макролид связывается с системой цитохро-ма Р450, он способен замедлять метаболизм других препаратов, изменяя тем самым их терапевтические эффекты и повышая риск развития токсических осложнений. Наиболее сильным ингибитором цитохрома Р450 является эритромицин, остальные антибиотики этой группы по силе ингибиро-вания можно расположить следующим образом: кларитроми-цин > джозамицин > рокситромицин > спирамицин > ази-тромицин. Из-за опасного взаимодействия использование совместно антибиотиков-макролидов с теофиллином, вар-фарином или карбамазепином может привести к увеличению выраженности побочных эффектов последних. По этой же причине циклоспорины не показаны к совместному назначению с эритромицином.
Взаимодействие лекарственных препаратов может продолжаться и на стадии их выведения. Такие лекарственные вещества, как органические кислоты, проходят из крови в мочу через канальцевый эпителий путем активного транспорта и могут конкурировать за этот путь. Например, фуро-семид подавляет канальцевую секрецию пенициллинов и цефалоридина, увеличивает Т1/2 и повышает их концентрацию в крови. Он снижает клиренс гентамицина и левомице-тина, которые выводятся из организма путем фильтрации в клубочках [1].
Широко используемыми ЛС в урологии являются альфа-блокаторы. Столь активное их применение объясняется высокой эффективностью и безопасностью использования данной группы препаратов при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ).
Препараты данной группы блокируют а1-адренорецеп-торы, которые присутствуют в гладкой мускулатуре мочевого пузыря и простаты, и это, в свою очередь, приводит к снижению мышечного тонуса. а1-адренорецепторы неоднородны, в настоящее время известно, что а1а-, а1Ь-, и аы-рецепторы присутствуют в шейке мочевого пузыря и простате, а1Ь-рецепторы в основном присутствуют в гладкой мускулатуре сосудов, а аы расположены в стенке мочевого пузыря [2].
Представленные на сегодняшний день на фармацевтическом рынке а1-адреноблокаторы обладают разной степенью выраженности селективности по отношению к различным подтипам а1-адренорецепторов, что, в свою очередь, сопровождается разной степенью безопасности применения препаратов этой группы. Учитывая необходимость длительного приема препаратов из группы а1-адреноблокаторов, зачастую профиль безопасности является определяющим фактором в выборе ЛС.
Теразозин и доксазозин являются неселективными блока-торами а1-адренорецепторов, в связи с чем их применение сопровождается развитием большого количества неблагоприятных побочных реакций, и прежде всего гипотензии. Их назначение требует титрования дозы для снижения риска развития указанных осложнений [3, 4]. Тамсулозин отличается от других а1-адреноблокаторов селективностью воздей-
ствия на а1а и аы-адренорецепторы, что снижает вероятность изменения тонуса сосудов и риск развития гипотензии.
Пациенты с ДГПЖ в большинстве своем - это люди пожилого возраста. На сегодняшний день известно, что более 50% мужчин в возрасте старше 65 лет имеют ту или иную степень ДГПЖ [5]. Очевидно, что пациент в пожилом возрасте имеет целый ряд заболеваний, лечение которых сопровождается назначением фармакотерапии. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что пожилые люди в амбулаторных условиях ежедневно принимают не менее 3 лекарственных препаратов, и их количество драматически растет при госпитализации пациентов [6].
Очевидно, что при выборе альфа-адреноблокатора для лечения ДГПЖ дополнительное преимущество будут иметь те препараты, назначение которых не сопровождается развитием клинически значимых отрицательных лекарственных взаимодействий.
■ Селективное влияние тамсулозина на определенные подтипы альфа-рецепторов позволяет безопасно комбинировать данный препарат с ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа. Использование подобной
комбинцаии препаратов, как свидетельствуют результаты ряда исследований, не сопровождается увеличением частоты развития гипотензии у пациентов
Назначение неселективных альфа-адреноблокаторов у пациентов с артериальной гипертензией всегда повышает риск развития гипотензии при одновременном назначении гипотензивных ЛС, поэтому использование подобной комбинации препаратов требует от уролога крайне внимательного отношения к пациенту и постепенного титрования дозы ЛС для лечения ДГПЖ.
Аналогичная ситуация отмечается при лечении эректиль-ной дисфункции. Учитывая однонаправленное действие на тонус сосудов ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа и альфа-адреноблокаторов, проявляющееся в вазодилатации, прием препарата для лечения эректильной дисфункции необходимо начинать с минимально рекомендованных терапевтических доз (например, для силденафила - 25 мг).
Практическому урологу крайне важно помнить о возможном изменении фармакокинетических параметров аль-фа-адреноблокаторов при одновременном их назначении с ЛС, влияющими на активность цитохрома Р-450. Комбинирование указанной группы ЛС с индукторами микросомального окисления (например, барбитуратами, рифампицином, карбамазепином) проявится в виде снижения эффективности использования альфа-адреноблокато-ров и нарастания симптоматики нижних мочевых путей. Наоборот, совместное назначение альфа-адреноблокаторов с ингибиторами микросомального окисления (например, некоторыми упоминавшимися выше макролидами, антими-
котиками из группы азолов, дилтиаземом) может привести к замедлению метаболизма альфа-адреноблокаторов, нарастанию их сывороточной концентрации и, как следствие, развитию гипотензии.
Подобного риска фармакокинетического взаимодействия практически лишен тамсулозин. Так, было показано, что совместное назначение тамсулозина с сильными ингибиторами активности цитохрома Р-450 антидепрессантом парок-сетином и противогрибковым препаратом кетоконазолом приводит к увеличению сывороточной концентрации альфа-адреноблокатора на 34 и 63,5% соответственно, однако даже столь значимое изменение фармакокинетики не сопровождалось изменением частоты развития неблагоприятных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. Очевидно, что отсутствие влияния на частоту развития гипотензий при таком значительном повышении сывороточ-
ной концентрации также связано с высокой уроселективно-стью тамсулозина [7].
Кроме того, селективное влияние тамсулозина на определенные подтипы альфа-рецепторов позволяет безопасно комбинировать данный препарат с ингибиторами фосфоди-эстеразы 5-го типа. Использование подобной комбинцаии препаратов, как свидетельствуют результаты ряда исследований, не сопровождается увеличением частоты развития гипо-тензии у пациентов [8, 9].
Клинически значимые взаимодействия ЛС, наиболее часто применяемых в урологии, приведены в таблице.
Таким образом, современная фармакотерапия в урологии может и должна быть эффективной и безопасной, однако это возможно только при одновременной комплексной оценке всех свойств используемых ЛС, в т. ч. и их способности к взаимодействию.
Таблица. Клинически значимые взаимодействия некоторых лекарственных средств, применяемых в урологии
Препарат Одновременно назначаемое средство Эффект взаимодействия
Альфузозин Антигипертензивные средства (особенно блока-торы кальциевых каналов) Возможно выраженное снижение АД, вплоть до развития коллапса
агадреноблокаторы Несовместим с другими а1-адреноблокаторами
Средства для общей анестезии Возможна нестабильность АД во время наркоза
Варденафил Ингибиторы изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и CYP2C9 системы цитохрома P450 (в т. ч. цимети-дин, кетоконазол, итраконазол, индинавир, рито-навир, эритромицин) Возможно снижение клиренса варденафила
Нитраты (в т. ч. нитропруссид натрия) Возможно усиление гипотензивного действия нитратов. При применении варденафила в дозах, превышающих терапевтические, наблюдалось незначительное дозозависимое увеличение антиагрегантного эффекта нитропруссида натрия, который является донатором оксида азота
а-адреноблокаторы Возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии
Доксазозин Гипотензивные средства, нитраты, средства для общей анестезии, этанол, трициклические антидепрессанты, ингибиторы метаболизма в печени Усиление гипотензивного эффекта
Оксибутинин Итраконазол Повышение концентрации оксибутинина в плазме крови
Средства, оказывающие антихолинергическое действие Возможно усиление антихолинергического действия
Непрямые антикоагулянты Повышение риска кровотечений
Силденафил Итраконазол, кетоконазол Можно ожидать, что более сильные ингибиторы изофермента CYP 3A4 системы цитохрома P450, такие как итраконазол, будут повышать концентрацию силденафила в плазме крови
Нитраты Усиление гипотензивного действия нитратов
Симвастатин Описан случай развития симптомов рабдомиолиза после однократного применения силденафила у пациента, получающего симвастатин
Индинавир, саквинавир, ритонавир Повышение ^^ в плазме крови и AUC силденафила, что обусловлено ингибированием изофермента CYP 3A4 системы цитохрома P450 под влиянием индинавира, саквинавира, ритонавира
Циметидин, эритромицин (ингибиторы CYP 3A4) Снижение клиренса сильденафила, повышение концентрации силденафила в плазме крови
Силодозин а1-адреноблокаторы, ингибиторы изофермента CYP3A4 (кетоконазол, кларитромицин, итраконазол, ритонавир), гипотензивные препараты Усиление гипотензивного эффекта
Силденафил, тадалафил Повышение риска развития головокружений
Солифенацин Антихолинергические средства Более выраженное терапевтическое действие и развитие нежелательных эффектов
Метоклопрамид Снижение эффекта метоклопрамида
Окончание табл.
Тадалафил Магния гидроксид/алюминия гидроксид При одновременном приеме антацида (магния гидроксид/алюминия гидроксид) и тадалафила снижается скорость всасывания последнего без изменения его AUC
Ритонавир (ингибиторы протеазы) Предполагается возможность усиления действия тадалафила
Кетоконазол Тадалафил в основном метаболизируется при участии изофер-мента CYP3A4. Селективный ингибитор CYP3A4 кетоконазол значительно увеличивает AUC тадалафила
Нитраты Усиление гипотензивного эффекта нитратов вследствие аддитивного действия нитратов и тадалафила на метаболизм оксида азота и цГМФ
Саквинавир (ингибиторы протеазы), эритромицин, итраконазол (ингибиторы CYP3A4) Предполагается возможность усиления действия тадалафила
Итраконазол (ингибиторы CYP3A4) Предполагается возможность усиления действия тадалафила
Рифампицин Уменьшение биодоступности тадалафила
Тамсулозин Ингибиторы ацетилхолинэстеразы, алпростадил, нитраты, диуретики, антидепрессанты, миоре-лаксанты, анестетики, этанол, р-адреноблока-торы, леводопа, блокаторы медленных кальциевых каналов, агадреноблокаторы Усиление гипотензивного эффекта
Непрямые антикоагулянты, диклофенак Увеличение скорости элиминации тамсулозина
Циметидин Возможно повышение концентрации тамсулозина в плазме крови
Фуросемид Возможно снижение концентрации тамсулозина в плазме крови
Теразозин Диуретики Возможно развитие головокружения
Р-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов Риск развития выраженной артериальной гипотензии, особенно после приема первой дозы теразозина
Тестостерон Непрямые антикоагулянты Повышение риска кровотечений (в начале и при отмене терапии, требуется постоянный контроль показателей свертывания крови)
Пероральные сахароснижающие средства Повышение риска гипогликемии
Глюкокортикоиды, адренокортикотропный гормон Повышение риска появления периферических отеков, особенно у пациентов с заболеваниями печени или сердечно-сосудистой системы
Индукторы печеночного метаболизма (рифампицин, барбитураты, карбамазепин, салицилаты, фенилбутазон, фенитоин) Снижение эффекта тестостерона
Толтеродин М-холиномиметики Уменьшение эффективности толтеродина
Метоклопрамид Уменьшение эффективности метоклопрамида
Антихолинергические средства Возможно усиление терапевтического действия и побочных эффектов толтеродина
Непрямые антикоагулянты Повышение риска кровотечений
Глюкокортикоиды Повышение риска разрыва сухожилий
Тизанидин Усиление риска побочных эффектов, совместное назначение противопоказано
ЛИТЕРАТУРА
1. Урология. Фармакотерапия без ошибок. Руководство для врачей. Под ред. акад. РАМН. Н.А. Лопаткина. Е-ното, 2012.
2. Schwinn DA, Michelotti GA. aj-adrenergic receptors in the lower urinary tract and vascular bed: potential role for the a1d-subtype in filling symptoms and effects of ageing on vascular expression. BJUInt, 2000, 85 (suppl. 2): 6-11.
3. McConell ID, Roeborn CG, Bautista OM et al. The long-term effect of doxazozine, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of bening prostatic hyperplasia. N Engl. J Med, 2003, 349: 2387-98.
4. Lepor H. Long-term efficacy and safety of terazosin in patients with bening prostatic hyperplasia. Terazosin Research Group. Urology, 1995, 45: 406-13.
5. Boyle P., Napalkov P. The epidemiology of bening prostate hyperplasia and observations on concomitant hypertension Scand.J. Urol. Nephrol., 1995, Suppl. 168: 7-12.
6. Манешина О.А., Белоусов Ю.Б. Полипрагмазия и лекарственные взаимодействия у пожилых пациентов. Качественная клиническая практика, 2008, 3: 90-93.
7. Troost J, Tatami S, Tsuda Y et al. Effects of strong CYP2D6 and 3A4 unhibitors, paroxetine and ketoconazole, on the pharmacokinetics and cardiovascular safety of tamsulosin. Br.J. Clin. Pharmacol., 2011, 72 (2): 247-256.
8. Guillaume M, Lonsdale F, Darstein C et al. Hemodynamic interaction between a daily dosed phosphodiesterase 5 inhibitor, tadalafil, and the alpha-adrenergic blockers, doxazosin and tamsulosin, in middle-aged healthy male subjects. J. Clin. Pharmacol., 2007, 47 (10): 1303-1310.
9. Kim MG, Kim JR, Kim BH et al. The effect of udenafil on the hemodynamic of healthy male volunteers administered tamsulosin. Curr. Med. Res. Opin., 2013, 29 (6): 685-693.
