CC BY
23
Орипнальы cTOTTi
Original Articles
НИРКИ
ПОЧКИ KIDNEYS
УДК 616.12-008.331.1-053.9-08:615.357 DOI: 10.22141/2307-1257.9.1.2020.196913
Кондратюк B.C., Петрова А.С. , Карпенко О.В.
Нацональний медичний ун/верситетiMeHi О.О. Богомольця МОЗ Украни, м. Кив, Укра'на
я ш я я я я ■■
К^жчна оцшка порушень мелатоншутворювально!
1 ■■■■■■ W ■■■ ■
функцм епiфiза и анемп у хворих на хрошчну хворобу нирок 5-1 стади, як лiкуються гемодiалiзом
For citation: Pocki. 2020;9(1):20-28. doi: 10.22141/2307-1257.9.1.2020.196913
Резюме. Актуальнсть. Результати низки наукових досл/джень довели наявнсть взаемозв'язку м1ж функцональним станом еп/ф/за та функц1ею нирок. Проте порушення мелатон/нутворювально! функ-цИ еп/ф/за (МФЕ) у хворих на хрон/чну хворобу нирок (ХХН), як перебувають на гемод/ал/з/ (ГД), та його зв'язок 1з розвитком анемИ в даноi когорти пациент е маловивченим питанням. Мета: провести клн/чну оцнку анемИ у хворих на ХХН 5-i стадИ, як лкуються ГД, залежно вд кл1н1ко-демограф1чних показниюв та визначити ii зв'язокiз порушенням МФЕ. Матерiали та методи. Обстеженi 130 пациент (50 % чоло-вЫв) iз ХХН 5-i стадИ, якi перебувають на мкуванн гемод/ал/зом. З урахуванням р/вня мелатонну (МТ) у слинiхворих, якiлкуються ГД, розподлили на двiгрупи: група I — 110хворихiз порушеною МФЕ, група II — 20 патент iз нормальною МФЕ. Контрольну групу становили 20 здорових ос/б, пор/внянних за вь ком i статтю. ус1м хворим проведенi клЫко-лабораторнiдослдження: загальний i боюм/чний анал/зи кровiз визначенням вс1хпоказниюв обм/ну зал/за кровi, л/пдного профлю, вим/рювання артер/ального тиску, розрахунок ндексу маси тла, визначення концентрацИ МТ у слинi в р/зн пероди доби та па-ратгормона. Результати. Виявлено значну поширенсть порушення МФЕ у хворих на ХХН 5-i стади, як1 лкуються ГД, та його зв'язок 1з розвитком анемИ Анал/з циркадних р1вн1в МТ залежно вд ступеня тяжко-ст1 анемИ продемонстрував найглибшi iх порушення в патент 1з середн/м ступенем тяжкост анемИ, при якому в/рог/дна р/зниця визначалася за р/внем МТ у нчний пер/од (р = 0,004). Анамз кореляцйних зв'язюв показав слабкий негативний кореляцйний зв'язокм1жр/внем гемоглобну (НЬ) i тривалстю л1-кування ГД (r = -0,217; р < 0,05), що може свдчити про прогресування анемИ при збльшенн стажу нирково-замюно!' терапИ (НЗТ). Установленi позитивн кореляцИ м1ж НЬ i р/внем денного МТ (r = 0,193; р < 0,05) та бльш тсн — 1з р/внем мчного МТ (r = 0,278; р < 0,05), що вдображае взаемозв'язок м1ж порушенням МФЕ i синтезом НЬ. Продемонстровано негативний кореляцйний зв'язок феритину з НЬ (r = -0,31; р < 0,05), 1з р/внем сироваткового зал/за (r = -0,202; р < 0,05) та р/внем трансферину (r = -0,234; р < 0,05). Негативний кореляцйний зв'язок визначаеться м1ж р/внем феритину i денним р/внем МТ у слин1 (г = -0,202; р < 0,05), та зв'язок середньоi сили — з н1чним р/внем МТ (r = -0,396; р < 0,05) у слин1. При анал/зiр/вня трансферину визначалися позитивнкореляцйнзв'язки останнього з деннимр/внем МТ (г = -0,332; р < 0,05) та середнi кореляцйн зв'язки — з н1чним (г = 0,447; р < 0,05). Визначався обер-нений слабкий кореляцйний зв'язок трансферину з1 стажем ГД (r = -0,191; р < 0,05). Висновки. Про-демонстрована висока частота порушення МФЕ (84,6 %), що асоц/юеться з1 значною поширенстю анемИ та дефциту зал/за у хворих на ХХН 5-i стадii, як перебувають на лкуванн гемод/ал/зом. У хворих на НЗТ установлений взаемозв'язок м1ж ступенем дисфункцИ еп/ф/за та тяжюстю анемИ, при цьому вн посилюеться з1 зростанням терм/ну лкування гемодамзом, тривалост АГ. У хворих на гемод/ал/зi концентрация феритину вдображае активнсть запалення, що зростае при порушеннi МФЕ. Дисфункц/я еп/ф/за й анем/я мають вкзалежний характер: найбльш вираженi в похилому в1ц1. Ключовi слова: мелатонн; гемод/ал/з; мелатон/нутворювальна функц/я еп/ф/за;хрон/чна хвороба нирок; зал/зодеф/цитна анем/я
© 2020. The Authors. This is an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License, CC BY, which allows others to freely distribute the published article, with the obligatory reference to the authors of original works and original publication in this journal.
Для кореспонденци: Петрова Анна Сергивна, астрант кафедри пропедевтики внутршьо! медицини № 2, Нацюнальний медичний ушверситет iMeHi О.О. Богомольця, бульв. Т. Шевченка, 13, м. Ки'в, 01601, Укра'на; e-mail: anna2311doc@ukr.net, конт. тел.+38 (093) 197-17-48
For correspondence: Anna Petrova, postgraduate student, Department of propaedeutics internal medicine 2, Bogomolets National Medical University, T. Shevchenko boulevard, 13, Kyiv, 01601, Ukraine;
e-mail: anna2311doc@ukr.net, phone + 38 (093) 197-17-48
Full list of author information is available at the end of the article.
Вступ
ÄHeMiH у хворих на хрошчну хворобу нирок (ХХН) е частим ускладненням, що супроводжуе дану патологш на раннiх стадiях хвороби та стае бтьш вираженою з прогресуванням захворювання, досягаючи свого максимуму в популяцй' хворих на дiалiзi. Проведенi мiж-народнi дослiдження на mдставi даних DOPPS про-демонстрували наявнiсть анемй' у 23—77 % хворих на ХХН 5-1 стадй', як лiкуються гемодiалiзом (ГД). За да-ними United States Renal Data System (USRDS), частота анемй' серед пащенпв, яы отримують нирково-замюну терапiю (НЗТ), у США становить 58 % [1, 2].
За даними Нацюнального реестру хворих на ХХН станом на 2017 рк:, в Укра'ш у пащентав на НЗТ рiвень гемоглобiну (Hb), нижчий за цшьове значення, за-фксований у 51,7 % хворих на ГД та в 40,5 % хворих, яы отримували лiкування методом гемодiафiльтрацií (ГДФ) [3]. Найпоширенiшими причинами анемй у хворих на НЗТ е зменшений синтез ендогенного еритро-поетину, абсолютний або функцюнальний дефiцит за-лiза, запалення та низька комплаентнють пацiента [4]. Слд зауважити, що причинами анемй у хворих на ГД е перюдичш крововтрати, обумовленi втратою кровi в дiалiзному контурi, частi лабораторнi дообстеження, а також неадекватний дiалiз, гшерпаратиреоз, висна-ження запасiв залiза внаслщок застосування еритро-поетинстимулюючих препаратiв, порушення абсорбци гепсидину, дефiцит карнiтину та вггамшв [5, 6].
Останнiм часом все бтьшу увагу вчених привертае мелатонiн (МТ) — гормон епiфiза, ритмам продукци якого пiдпорядкованi вс ендогеннi бiоритми оргашз-му. МТ знижуе утворення прозапальних цитокiнiв та запобйае процесам оксидативного стресу, котрий роз-виваеться на тлi хрошчно! iнтоксикацií та запалення при ХХН [7, 8].
Проведет дослщження демонструють хронобюло-гiчну дiю МТ, що обумовлено швелюванням порушень сну та покращенням метаболiзму залiза в пащенпв на ГД, що мае важливе значення при лiкуваннi залiзоде-фщитно! анемй [9]. Завдяки клiнiчним дослщженням останнiх роыв доведено, що пащентам iз ХХН при-таманнi запалення та високий рiвень окислювального стресу, що призводить до деградаци нирково'1 тканини та з часом до втрати функцш, а МТ, зi свого боку, мае антиоксидантнi, апоптозрегулюкш, протизапальнi й iмуномодулюючi ефекти [10—12]. Karien van der Putten, Birgit Koch et al. висловили гшотезу щодо взаемозв'язку мiж ритмами утворення МТ, зниженням швидкост клубочково'' фтьтраци та циркадними змiнами рiвня ендогенного еритропоетину. Проте дана гiпотеза не е до ынця пiдтвердженою та потребуе подальших досль джень [13].
Порушення мелатоншутворювально! функци ет-фiза (МФЕ) у хворих на ХХН е маловивченим питан-ням та потребуе глибокого дослщження, скринiнгу та впровадження в практику нефролога, адже МТ бере участь у регуляци багатьох процесiв, тому патогенетич-но обГрунтованою е корекцiя його рiвнiв, що може зна-чно покращувати якiсть життя хворого на ХХН.
Мета дослщження: провести клМчну ощнку анемй у хворих на ХХН 5-1 стади, як лiкуються ГД, залежно вiд клiнiко-демографiчних показникiв та визначити li взаемозв'язок i3 порушенням МФЕ.
Матерiали та методи
Нами проведено проспективне обсервацшне досль дження i3 залученням 130 хворих (чоловжи — 65, жш-ки — 65) i3 ХХН 5-1 стади, якi перебували на лiкуваннi ГД в умовах комунального некомерцiйного пдприем-ства «Кшвський мiський центр нефрологи та д1ал1зу». Середнiй вiк обстежених хворих становив 58,5 (43; 66) року.
Критери включення: вiк старше 18 роыв, лкуван-ня ГД, тривалють НЗТ > 3 мюящв, тижневий дiалiзний час не менше 12 годин, показник ефективностi адекватной! гемодiалiзу за eKt/v > 1,4, потiк кровi на рiв-нi 200—300 мл/хв, добровiльна шформована письмова згода на участь у дослщженш, вiдсутнiсть ендокрино-логiчних, онколопчних, ревматологiчних захворювань та гострих шфекцшних процесiв будь-яко'1 етiологií.
У дослщження також включенi 20 здорових ошб (чоловiки —10, жшки — 10), яы розглядалися як група контролю.
Дослщження виконанi згiдно з мiжнародними стандартами щодо погоджено'1 участ обстежених, етично'1 складово'1 виконання дослщжень та взяття бiоматерiа-лу. Протокол дослщження схвалений комiсiею з питань бюетично! експертизи та етики наукових дослщжень Нацiонального медичного унiверситету iменi О.О. Бо-гомольця (протокол № 112 вщ 31.05.2018 р.). Уш пащ-енти надали письмову шформовану згоду на участь у дослщженш.
Пiд час дослiдження всiм пащентам виконувалось стандартне обстеження, що включало загальнокшшч-нi, бiохiмiчнi та шструментальш методи дослщжен-ня. Бiохiмiчнi дослщження проводились у лабора-тори бiохiмií ки'1всько'1 мюько'1 клЩчно'1 лiкарнi № 3 (сертифкат визнання вимiрювальних можливостей № ПТ-284/18 вiд 17.08.2018 чинний до 16.08.2020 р.). Обмш залiза (загальне залiзо, феритин, сатурацiя трансферину, трансферин) визначався на анализаторi Vitalab Flexor Junior.
Концентрацiю МТ визначали iмунофермент-ним методом iз використанням набору Human MS (Melatonin Sulfate) ELISA Kit, Elabscience. Забiр мате-рiалу проводили в денний та шчний час, переважно у весняно-лггнш перiод, при мiнiмальному освiтленнi 30 lx. Використовували нестимульовану слину, що зби-рали в капсулу типу Eppendorf в об'емi 1 мл, що за-морожувалася та збериалася при температурi —20 °С. Дослщження проводилося на базi Науково-дослiдного шституту експериментально'1 та клiнiчноí' медицини Нацюнального медичного ушверситету iменi О.О. Бо-гомольця.
Цтьовим вважали гемоглобiн (Hb) на рiвнi 110— 120 г/л, анемш дiагностували при рiвнi Hb < 110 г/л [14]. Оптимальним вважали значення феритину на рiвнi 200—500 мкг/л, насичення трансферину залiзом
сироватки (%TSAT) — 30—40 %. Лкування анемй' здай-снювали згiдно з Ушфкованим клiнiчним протоколом вторинно!' та третинно!' медично!' допомоги «Лкування пащентав з хронiчною хворобою нирок V стадй' з ане-мieю», затвердженим Наказом МОЗ Украши № 89 вщ 11.02.2016 року [15].
Демографiчнi данi та клiнiчна характеристика включених у дослiдження хворих наведенi в табл. 1.
За вковим розподтом серед пацieнтiв iз ХХН 5-ï стадй', якi лiкуються ГД, превалювали пацieнти серед-нього вiку (44—60 роив) — 39%, частка пащенпв похи-лого вiку (60—75 роив) становила 32 %, найменше було пащентав молодого вiку (25—44 роки) — 29 %.
Статистичну обробку отриманих результапв проведено за допомогою програми Microsoft Office Excel (2010) та IBM Statistics Spss 22. Неперервш даш пред-ставлеш медiаною та мiжквартильним розмахом (Me (Q25—Q75)), категорiальнi вираженi у вщсотках (%). Для порiвняння нормально розподтених даних вико-ристовували критерiй Стьюдента, за невiдповiдностi закону нормального розподту застосовували непара-метричний (U-критерiй) Манна — Уггш. Кореляцш-ний зв'язок визначали за методами Пiрсона (r) та Сшр-мена залежно вщ розподiлу показникiв.
Результати та обговорення
При aнaлiзi частоти порушення МФЕ у хворих на ХХН 5-ï стадй', яы лiкуються ГД, та практично здоро-вих осiб звертають на себе увагу вiрогiдно нижш по-казники МТ як у денний, так i у шчний час у хворих на НЗТ. У пащенпв iз ГД порiвняно з групою контролю рiвень МТ у денний перiод доби нижчий за 50,6 % (р < 0,001) та бтьш значно — у шчний перь
Таблиця 1. Кл'н'ко-демограф 'чна характеристика хворих на ГД (n = 130)
Показник Значення
BiK, роки 58,5 (43; 66)
1МТ, кг/м2 21,3 (20,1; 22,3)
Окружнють тали, см 88 (79; 92)
Офюний середшй САТ, мм рт.ст. 150 (140; 160)
Офюний середнiй ДАТ, мм рт.ст. 90 (80; 92)
ЗХ, ммоль/л 4,31 (2,93; 5,62)
ТГ, ммоль/л 1,52 (1,24; 1,77)
СРБ, г/л 17 (8; 23)
Сечова кислота, ммоль/л 399 (372; 428)
АльбумЫ, г/л 35 (32; 37)
1ПТГ, пг/мл 530 (313; 614)
Р, ммоль/л 1,88 (1,55; 2,03)
Са2+, ммоль/л 2,12 (1,98; 2,25)
Примтки: 1МТ — '¡ндекс маси тла; САТ — систол'чний артер'шльний тиск; ДАТ — д'астол'чний артер'шльний тиск; ЗХ — загальний холестерин; СРБ — С-реактивний блок; Р — фосфор; Са2+ — кальцй; iПТГ — iнтактний паратгормон.
од — на 84,2 % (р < 0,001) (рис. 1), що збйаеться з результатами шших дослщжень, де продемонстровано взаемозв'язок порушення функцй' нирок iз попршен-ням МФЕ [7].
При анал1з1 анемй' обстежуваних ошб виявлено вщ-мшносп мiж групою контролю та пащентами на НЗТ за рiвнем Hb, загального сироваткового зал1за, ферити-ну та %TSAT. Пащенти на ГД мають вiрогiдно нижчий рiвень Hb на 36,6 % (р < 0,001), рiвень загального за-лiзa — на 53,2 % (р < 0,001), трансферину — на 23,5 % (р < 0,001) та нижчий рiвень %TSAT i феритину — на 21,4 % (р = 0,04) (табл. 2).
Шд час aнaлiзу показниыв МТ порушення МФЕ виявлено в бшьшосл хворих на ХХН 5-ï стадй' на ГД, що дало змогу розподтити хворих на двi групи: 1а група
Рисунок 1. Цирка^ ритми МТ хворих на ХХН 5-ï стадп на ГД та групи контролю (р < 0,001)
(основна) — хворi на ХХН 5-1 стади на ГД з порушеною МФЕ (п = 110) та 1б група — хворi на ХХН 5-1 стади на ГД з нормальною МФЕ (п = 20).
За добовим профтем МТ виявлено, що хворi осно-вно1 групи порiвняно з хворими групи порiвняння ма-ють вiрогiдно (обидва р < 0,001) нижчий рiвень МТ у слиш, що бтьш виражено в нiчний перiод (на 82,4 %), шж у денний (на 41,9 %) (рис. 2).
Хворi з порушеною МФЕ порiвняно з хворими групи 1б вiрогiдно вiдрiзнялися за тривалютю НЗТ: в 1а груш стаж ГД становив 11,5 (6; 14) року проти 7,5 (4,5; 11) року групи зi збереженою МФЕ (р = 0,01). Трива-лють артер1ально'1 гшертензи у хворих iз порушеною МФЕ становила 14,5 (8; 17) року проти 10 (6; 14) ро-ыв (р = 0,04). 1ндекс маси тiла та окружнють тали були бiльшими у хворих iз порушеною МФЕ та становили 21,43 (20,3; 22,8) кг/м2 та 89 (80; 93) см проти 20 (19,84; 21,21) кг/м2 та 80 (77,5; 90) см вщповщно (обидва р < 0,05). Значення офюного середнього систолiчно-го та дiастолiчного тиску також вiрогiдно вищi в групи 1а та становили 158 (142; 162) мм рт.ст. i 90 (80; 96) мм рт.ст. проти 134 (130; 137) мм рт.ст. та 80 (70; 87) мм рт.ст. вщповщно (обидва р < 0,001). Значення С-реактивного бтка виявилися вищi в грут 1а та становили 18 (12; 24) г/л проти 5,5 (4,5; 8) г/л в груш 1б (р < 0,001). Рiвень альбумшу хворих iз порушеною МФЕ нижчий за по-казник групи 1б та становив 34 (32; 37) г/л проти 36 (35; 37) г/л (р = 0,006).
Анатз на анемш у хворих на ХХН 5-1 стади на ГД продемонстрував низьы показники НЬ та обмшу за-лiза, проте глибшi цi змiни в пацieнтiв iз порушеною МФЕ, що може свщчити про зв'язок дисфункци ет-фiза з прогресуванням анеми у хворих на НЗТ, що подано в табл. 3. Вiрогiдна рiзниця мiж основною групою
та групою порiвняння спостериалась за значенням %TSAT
Результат аналiзу НЬ та обмшу затза у хворих на ХХН 5-1 стади на ГД за статевою ознакою продемонстрував вiрогiдну рiзницю лише за %TSAT Так, у чоловь кiв його рiвень становив 33,5 (26,42; 40,09) проти отри-маного значення в жшок 29,3 (21,7; 34,65) (р < 0,05).
Наступним етапом роботи е анатз порушення МФЕ у хворих основно1 групи залежно вiд вшу, котрий виявив, що найбiльш виражеш порушення МФЕ при-таманнi хворим похилого вiку. Результат показниюв рiвня МТ хворих похилого вiку порiвняно з групою па-цieнтiв молодого вшу нижчий як у шчний час (на 35 %), так i в денний (на 31,1 %). Рiвень нiчного МТ у пащен-тiв похилого вiку на 7 % нижчий за рiвень МТ пащентав середнього вiку, показник денного рiвня МТ нижчий на 16,2 %. Аналiз рiвня НЬ та показниыв обмiну за-
1б група (п = 20)
1а група (п = 110) |
0 20 40 60 80 100 120 □ ^чний МТ, пг/мл ■ Денний МТ, пг/мл
Рисунок 2. Добовий профль МТ основно! групи та групи пор'1вняння
Таблиця 2. Рiвень НЬ i показники обмну зал 'за у хворих на ХХН 5-1 стади на ГД та контрольно! групи
Показник Хворi на ХХН 5-У стади, яю лшуються ГД, п = 130 Група контролю, п = 20 р
НЬ, г/л 85 (77; 92) 134 (129; 136) < 0,001
Загальне залiзо, мкмоль/л 10,08 (7,8; 12,1) 21,55 (16,9; 22,4) < 0,001
Трансферин, мкмоль/л 2,18 (1,68; 2,7) 2,85 (2,65; 3,13) < 0,001
32 (22,8; 36,3) 38,9 (34,6; 44,1) < 0,001
Феритин, мкг/л 311,4 (172,6; 505,4) 73,25 (62,85; 105,9) < 0,001
Таблиця 3. Рiвень НЬ та показники обмну зал 'за у хворих основно! групи та групи пор'1вняння
Показник Основна група, п = 110 Група порiвняння, п = 20 р
НЬ, г/л 85 (76; 92) 85,5 (80,5; 94) 0,3
Сироваткове залiзо, мкмоль/л 10,03 (7,8; 11,9) 10,76 (8,35; 12,3) 0,8
Трансферин, мкмоль/л 2,06 (1,53; 2,34) 2,103 (1,4; 2,9) 0,5
31, 96 (22,6; 36,32) 32,35 (27,94; 36,05) < 0,001
Феритин, мкг/л 366,5 (167; 539,2) 287,55 (192; 342,5) 0,2
лiза рiзних вiкових груп продемонстрував найнижчий ix piBeHb у хворих i3 найглибшим порушеннями МФЕ, тобто в пащентав похилого вку Так, рiвень Hb хворих похилого вiку на 8 % нижчий за результат хворих молодого вку та на 5,3 % — за значення пашенпв серед-нього вку (табл. 4). Рiвень трансферину ошб похилого вiку на 5,2 % нижчий за значення ошб середнього вку та 1,5 % — за отриманий результат ошб молодого вку. Показник %TSAT у пащенпв похилого вiку на 9,1 % нижчий за результат ошб середнього вку та 3,7 % — за даш хворих молодого вку. Цкавим е аналiз отриманих результат феритину, значення котрого найвищими визначалися в осiб похилого вiку — на 41,9 % переви-щував значення хворих молодого вiку та на 2,8 % ошб середнього вку Як вщомо, феритин використовують у клiнiчнiй практицi як шструмент скринiнгу для вияв-лення дефщиту залiза та залiзодефiцитноi анемй', про-те, за результатами нещодавнix дослщжень, наявнiсть запалення в органiзмi рiзко збiльшуе синтез феритину i зменшуе кшьюсть доступного залiза [16]. Аналiзую-чи отриманi результати, можна припустити, що в па-цiентiв iз дисфункцiею епiфiза частiше дiагностуються ознаки хрошчного запалення, адже, як вщомо, МТ мае протизапальнi властивостi [17].
Для аналiзу отриманих результатiв залежно вiд стажу лiкування гемодiалiзом пацiентiв iз ХХН 5-i стади
Таблиця 4. PiBHi Hb та показники обмну зал'за основно/ групи залежно вД вку
Показник Молодий BiK, n = 34 Середнш BiK, n = 36 Похилий BiK, n = 40
Hb, г/л 87 (83; 92) 84,5 (76,5; 92,5) 80 (74,5; 90)*
Загальне залiзо, мкмоль/л 9,79 (7,6; 11,9) 9,95 (7,8; 12,55) 10,41 (8,2; 11,9)
Трансферин, мкмоль/л 2,05 (1,82; 2,45) 2,13 (1,45; 2,36) 2,02 (1,52; 2,32)
%TSAT 31,35 (26,42; 36,32) 33,2 (22,2; 38,17) 30,18 (21,9; 35,68)
Феритин, мкг/л 281,3 (139,2; 435,2) 388 (141,6; 605,35) 399,1 (239,65; 529,55)
Примтка: * — р < 0,05 порiвняно з хворими молодого вку.
Таблиця 5. Р'вш Hb та показники обм'шу зал'за основно/ групи залежно вД тривалост НЗТ
Показник 1 група (1-5 роюв), n = 24 II група (5-10 роюв), n = 20 III група (10-15 ромв), n = 66
Hb, г/л 89 (79,5; 92) 87 (77,5; 93,5) 82,5 (75; 89)*
Загальне залiзо, мкмоль/л 9,87 (8,6; 12,65) 11,65 (9,63; 12,22) 9,81 (7,5; 11,9)#
Трансферин, мкмоль/л 2,18 (1,73; 2,46) 2,11 (1,74; 2,34) 2,02 (1,5; 2,37)
%TSAT 28,84 (23,3; 35,77) 33,2 (27,78; 37,2) 31,96 (36,23; 4,39)
Феритин, мкг/л 199,9 (87,9; 398,25) 338 (198,7; 466,5) 413,1 (189,3; 601,1)*
Примтки: * — р < 0,05 порiвняно з хворими 1 групи; * — р < 0,05 порiвняно з хворими II групи. Таблиця 6. Циркадн ритми МТ залежно вД ступеня тяжкост анемй
PiBeHb МТ, пг/мл Ступшь анемй' Р
Легкий Середнш
Денний 2,1 (1,5; 2,9) 1,8 (1,4; 2,3) 0,2
Ычний 20,6 (19,3; 33,8) 19,1 (17,3; 29,2) 0,004
на ГД розподшено на 3 групи: I група (п = 24) — лку-вання ГД вщ 1 до 5 роив, II група (п = 20) — л^вання ГД вщ 5 до 10 роыв, III група (п = 66) — лкування ГД бтьше 10 роив.
Варто зазначити, що в пащенлв III групи рiвень денного та шчного МТ у слиш вiрогiдно нижчий за отримаш результати груп I та II (р < 0,05), що наведено на рис. 3.
Отримаш результати свщчать про асощацш трива-лост лiкуваннi ГД та вираженост порушення МФЕ.
40
35 33,35
I група (n = 24) II група (n = 20) Ill група (n = 66)
□ Денний piBeHb МТ, пг/мл ■ Нiчний piBeHb МТ, пг/мл
Рисунок 3. Характеристика циркадних ритм'в МТ основно)' групи залежно вД тривалост лкування сеансами ГД
Найнижчий рiвень НЬ, загального залiза, трансфе-рину та найвищий рiвень феритину спостериалися в групi з найбтьшим стажем лiкування ГД, що наведено в табл. 5.
Отримаш даш свiдчать про взаемозв'язок порушен-ня МФЕ з тривалютю лiкування НЗТ та !х вплив на рь вень НЬ та показники обмшу залiза у хворих на ХХН 5-1 стада, яю лiкуються ГД.
Аналiз циркадних рiвнiв МТ залежно вiд ступеня тяжкостi анеми продемонстрував найглибшi !х по-рушення в пащенпв iз середнiм ступенем тяжкост анеми, що наведено в табл. 6. Вiрогiдною рiзниця ви-значалася за нiчним рiвнем МТ, що в груш хворих iз середшм ступенем тяжкостi анеми нижчий за аналопч-ний показник у груш хворих з анемiею легкого ступеня на 7,3 % (р = 0,004).
Аналiз порушення МФЕ хворих на НЗТ, дав змогу визначити мМмальш та максимальш значення денного та шчного рiвня МТ у слиш, завдяки чому хворих розподтили на групи.
За денним рiвнем МТ хворих розподiлили на 3 групи: I група (п = 26): рiвень денного МТ стано-вив 2,6—3,9 пг/мл, II група (п = 68): рiвень денного МТ — 1,3—2,6 пг/мл, III група (п = 16): рiвень денного МТ — < 1,3 пг/мл. Аналiз рiвнiв НЬ та показниюв об-мiну зал1за продемонстрував найнижчий рiвень НЬ та найвищий рiвень феритину у хворих III групи, що наведено в табл. 7.
За рiвнем шчного рiвня МТ хворих також розподь лили на 3 групи: I група (п = 9): рiвень нiчного МТ ста-новив 39—49,1 пг/мл, II група (п = 27): рiвень шчного МТ — 26—39 пг/мл, III група, (п = 74): рiвень шчного
МТ 12,6—25 пг/мл. Анал1з даних рiвня НЬ продемонстрував найнижчi його значення у хворих iз найглиб-шими порушеннями МФЕ. Так, рiвень НЬ III групи на 7,9 % нижчий за показник II групи та на 5,7 % — за результат I групи. Цiкавi отримаш результати з обмшу зал1за: найнижчий рiвень %TSAT та найвище значення феритину визначалися у хворих III групи, що наведено в табл. 8.
Анал1з кореляцшних зв'язюв продемонстрував слабкий негативний кореляцшний зв'язок рiвня НЬ iз тривалiстю лiкування ГД (г = —0,217; р < 0,05), що може свщчити про прогресування анеми зi збтьшен-ням стажу НЗТ.
55
50
45
с; 5 40
^
с
т ЗЬ
л
30
1- га 25
(1)
20
15
10
1- 0,278, р = 0,01521
0 о
О о О
о о
8 о о о °
8 О
о
8с о О в О о 8 0,8 „ 1. 60 о о 1'/ о
•
65 70 75 80 85 90 95 100 105 110 ГемоглобН г/л
Рисунок 4. Кореляц'1йний зв'язок мiж рiвнем МТ у шчний пер'юд та НЬ
Таблиця 7. Р'вень НЬ та показники обмну зал'за основноУ групи залежно вд денного р'вня МТ у слиш
Показник обмшу залiза 1 група (2,6-3,9 пг/мл), п = 26 II група (1,3-2,6 пг/мл), п = 68 III група (< 1,3, пг/мл), п = 16
НЬ, г/л 88 (81; 92) 82,5 (75; 91) 82 (75; 90,5)
Загальне залiзо, мкмоль/л 11,37 (9,2; 14,21) 9,95 (7,6; 11,85)* 10,22 (8,5; 12,2)
Трансферин, мкмоль/л 2,2 (1,89; 2,57) 1,96 (1,5; 2,32) 2,21 (1,86; 2,5)
31,88 (25,28; 37,8) 31,7 (21,9; 35,66) 32,52 (25,39; 36,27)
Феритин, мкг/л 207,5 (81,5; 372) 414,8 (170,3; 592,2) 344 (263,9; 492,1)*
Примтка: * — р < 0,05 порiвняно з хворими I групи.
Таблиця 8. Рiвень НЬ та показники обмну залiза основноУ групи залежно вд шчного рiвня МТ у слин
Показник I група (39-49,1 пг/мл), п = 9 II група (26-38 пг/мл), п = 27 III група (12,6-25 пг/мл), п = 74
НЬ, г/л 87 (87; 92) 89 (79; 94) 82 (75; 90)*
Загальне залiзо, мкмоль/л 10,06 (9,65; 16) 11,3 (8; 12,6) 9,95 (7,6; 11,9)
Трансферин, мкмоль/л 2,12 (1,82; 2,22) 2,15 (1,56; 2,34) 2,04 (1,5; 2,37)
32,3 (29,3; 40,72) 31,45 (22,8; 37,03) 31,96 (21,7; 36,2)
Феритин, мкг/л 362 (198,8; 405) 201 (81,5; 400,3) 413,05 (202; 590,3)*
Примтка: * — р < 0,05 порiвняно з хворими II групи.
160 140
120
1100
± 80 'x
1 60
0
1 40
a>
20
о |г = -0,э 961, = 0,00254|
О ° °
о о о о
о о о
о о
Oo ОС о О о О
<p <© °o о 0 о о о
0
-100 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 Феритин, нг/мл
Рисунок 5. Кореляц}йний зв'язок м'ж р'внем МТ у нчний пер 'юд та феритином
Установлено позитивний кореляцшний зв'язок НЬ iз рiвнем денного МТ (г = 0,193; р < 0,05) та бтьш тю-ний — iз рiвнем нiчного МТ (г = 0,278; р < 0,05), що свщчить про взаемозв'язок МФЕ з НЬ, що подано на рис. 4.
Анал1з даних продемонстрував обернений кореляцшний зв'язок мiж феритином i НЬ (г = —0,31; р < 0,05), рiвнем сироваткового затза (г = —0,202; р < 0,05) та рiвнем трансферину (г = —0,234; р < 0,05). Слабкий обернений кореляцшний зв'язок визна-чаеться мiж рiвнем феритину i денним рiвнем МТ (г = —0,202; р < 0,05) та зв'язок середньо'1 сили з шчним рiвнем МТ (г = —0,396; р < 0,05) у слиш, що подано на рис. 5. Це збйаеться з результатами шших дослщжень, в яких продемонстровано, що наявшсть запалення рiзко збiльшуе синтез феритину та зменшуе кiлькiсть доступного залiза. Механiзмом дисошаци рiвня феритину та запашв залiза в органiзмi е посилення синтезу гепсидину [18] за участю запальних та протизапальних цитокiнiв [19], а МТ, як вщомо, мае протизапальш, ан-тиоксидантнi, iмуномодулюючi й антистресовi власти-востi [20].
При аналiзi рiвня трансферину визначалися по-зитивнi кореляцiйнi зв'язки останнього з денним (г = —0,332; р < 0,05) та кореляцшш зв'язки середньо! сили — iз шчним (г = 0,447; р < 0,05) рiвнем МТ. Установлений вщ'емний кореляцшний зв'язок мiж рiвнем трансферину та стажем ГД (г = —0,191; р < 0,05).
Висновки
Продемонстрована висока частота порушення МФЕ (84,6 %), що асоцшеться зi значною поширешс-тю анеми та дефiциту залiза, у хворих на ХХН 5-1 ста-дИ, якi перебувають на лшуванш гемодiалiзом. У хворих на НЗТ установлений взаемозв'язок мiж ступенем дисфункци епiфiза та тяжкiстю анеми, при цьому вiн посилюеться зi зростанням термiну лiкування гемода-алiзом, тривалостi АГ. У хворих на гемодiалiзi концен-трацiя феритину вщображае активнiсть запалення, що
зростае при порушенш МФЕ. Дисфункцiя епiфiза та анемiя мають вiкзалежний характер: найбтьш вираже-Hi в похилому вщь
Перспективи подальших дослвджень. Можливiсть корекци функци епiфiза в пацiентiв з анемiею та ХХН 5-1 стади е патогенетично обГрунтованою та потребуе подальшого вивчення, що буде представлено в наступ-них повiдомленнях.
Конфлжт iHTepeciB. Автори заявляють про вщсут-нiсть конфлiкту iнтересiв при шдготовщ дано! статтi.
Участь aBTopiB у шдготовщ статп: В.6. Кондратюк — науковий керiвник проекту, розробка науко-во1 1де!, дизайну дослщження, редагування статтi; А.С. Петрова — основний виконавець, пошук лгге-ратури, збiр матерiалу, вiдбiр хворих, статистична обробка даних, написання статп; О.В. Карпенко — аналiз даних.
References
1. PisoniRL, Bragg-Gresham JL, YoungEW, etal. Anemia management and outcomes from 12 countries in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Am J Kidney Dis. 2004;44(1):94-111. doi:10.1053/j.ajkd.2004.03.023.
2. United States Renal Data System (USRDS). USRDS 2013 Annual Data Report: Atlas of Chronic Kidney Disease and EndStage Renal Disease in the United States, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Bethesda, MD; 2013.
3. Kozljuk NI, Nikolajenko SS, Razvazhajeva OO; Institute of Nephrology NAMS of Ukraine, authors; Kolesnyk MO, editor. Nacional'nyj rejestrhvoryh na hronichnu hvorobu nyrok ta pacijentiv z gostrym poshkodzhennjam nyrok: 2017 rik [National Register of Chronic Patients kidney disease and patients with acute kidney damage 2017]. Kyiv; 2018. 183p. (in Ukrainian).
4. Sica DA, Mannino R. Antihypertensive medications and anemia. J Clin Hypertens (Greenwich). 2007;9(9):723-727. doi:10.1111/j.1524-6175.2007.06296.x.
5. Besarab A, Amin N, Ahsan M, et al. Optimization of epoetin therapy with intravenous iron therapy in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol. 2000;11(3):530-538.
6. Zaritsky J, Young B, Wang HJ, et al. Hepcidin — a potential novel biomarker for iron status in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4(6):1051-1056. doi:10.2215/ CJN.05931108.
7. Labonia W, Rubio D, Arias C. Melatonin corrects reticuloendothelial blockade and iron status in haemodialysed patients. Nephrology (Carlton). 2005;10(6):583-587. doi:10.1111/ j.1440-1797.2005.00488.x.
8. Kondratiuk VE, Petrova AS, Karpenko OV. Characterization of melatonin-forming function of pineal gland in patients with end-stage chronic kidney disease. Clinical endocrinology and endocrine surgery. 2019;(68):94-102. doi:10.30978/CEES-2019-4-94. (in Ukrainian).
9. Hrenak J, Paulis L, Repova K, et al. Melatonin and renal protection: novel perspectives from animal experiments and human studies (review). Curr Pharm Des. 2015;21(7):936-949. doi:10.2174/1381612820666140929092929.
10. Russcher M, Koch B, Nagtegaal E, van der Putten K, ter Wee P, Gaillard C. The role of melatonin treatment in chronic kidney disease. Front Biosci (Landmark Ed). 2012;17:2644-2656. doi:10.2741/4075.
11. Li DY, Smith DG, Hardeland R, et al. Melatonin receptor genes in vertebrates. Int J Mol Sci. 2013;14(6):11208-11223. doi:10.3390/ijms140611208.
12. Liu J, Clough SJ, Hutchinson AJ, Adamah-Biassi EB, Popovska-Gorevski M, Dubocovich ML. MT1 and MT2 Melatonin Receptors: A Therapeutic Perspective. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2016;56:361-383. doi:10.1146/annurev-pharmtox-010814-124742.
13. Van der Putten K, Koch B, van Someren E, et al. The role of renal function loss on circadian misalignment of cytokines EPO, IGF-1, IL-6 and TNF-alfa in chronic renal disease. Neuro Endocrinol Lett. 2011;32(2):148-153.
14. Icardi A, Paoletti E, De Nicola L, Mazzaferro S, Russo R, Cozzolino M. Renal anaemia and EPO hyporesponsiveness associated with vitamin D deficiency: the potential role of inflammation. Nephrol Dial Transplant. 2013;28(7):1672—1679. doi:10.1093/ndt/gft021.
15. Likuvannja hvoryh na hronychnu hvorobu nyrok V HD stadii': adaptovana klinichna nastanova, zasnovana na do-kazah, ta unifikovani klinichni protokoly [Treatment of patients with chronic kidney disease V HD stage: adapted evidence-based clinical setting and unified clinical protocols]. Kyiv: Poligraf-pljus; 2016. 228p. (in Ukrainian).
16. Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med. 2005;352(10):1011—1023. doi:10.1056/NEJM-ra041809.
17. Nabavi SM, Nabavi SF, Sureda A, et al. Anti-inflammatory effects of Melatonin: A mechanistic review. Crit Rev Food Sci Nutr. 2019;59(sup1):S4—S16. doi:10.1080/10408398.2018.1 487927.
18. Ashby DR, Gale DP, Busbridge M, et al. Plasma hep-cidin levels are elevated but responsive to erythropoietin therapy in renal disease. Kidney Int. 2009;75(9):976-981. doi:10.1038/ ki.2009.21.
19. Peng W, Lei M, Zhang J, Zhang Y. The protective effect of melatonin on the in vitro development of yak embryos against hydrogen peroxide-induced oxidative injury. Zygote. 2019;27(3):118-125. doi:10.1017/S0967199418000412.
20. Reiter RJ, Tan DX, Korkmaz A, Rosales-Corral SA. Melatonin and stable circadian rhythms optimize maternal, placental and fetal physiology. Hum Reprod Update. 2014;20(2):293—307. doi:10.1093/humupd/dmt054.
OTpuMaHo/Received 30.01.2020 Рецензовано/Revised 06.02.2019 npuMH^TO go gpyKy/Accepted 10.02.2020 ■
Information about authors
V.E. Kondratiuk, MD, PhD, Professor, Head of the Department of propaedeutic of internal medicine 2, Bohomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine; e-mail: kondratiuk_v@ukr.net
A.S. Petrova, postgraduate student, Department of propaedeutic of internal medicine 2, Bogomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine; e-mail: anna2311doc@ukr.net. ORCID: https://
orcid.org/0000-0002-1648-1481.
O.V. Karpenko, PhD, Assistant at the Department of propaedeutic of internal medicine 2, Bohomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine; e-mail: karpenko05.12@ukr.net
КондратюкВ.Е., Петрова А.С., Карпенко Е.В.
Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев, Украина
Клиническая оценка нарушений мелатонинобразующей функции эпифиза и анемии у больных с хронической болезнью почек 5-й стадии, которые лечатся гемодиализом
Резюме. Актуальность. Результаты ряда исследований доказали наличие взаимосвязи между функциональным состоянием эпифиза и функцией почек. Однако нарушение мелатонинобразующей функции эпифиза (МФЭ) у больных хронической болезнью почек (ХБП), находящихся на гемодиализе (ГД), и его связь с развитием анемии у данной популяции пациентов являются малоизученным вопросом. Цель: провести клиническую оценку анемии у больных ХБП 5-й стадии, которые лечатся ГД, в зависимости от клинико-демо-графических показателей и определить ее связь с нарушением МФЭ. Материалы и методы. Обследованы 130 пациентов (50 % мужчин) с ХБП 5-й стадии, находящихся на лечении гемодиализом. С учетом уровня мелатонина (МТ) в слюне больных, которые лечатся ГД, разделили на две группы: группа I — 110 больных с нарушенной МФЭ, группа II — 20 пациентов с нормальной МФЭ. Контрольную группу составили 20 здоровых лиц, сопоставимых по возрасту и полу. Всем больным проведены клинико-лабораторные исследования: общий и биохимический анализы крови с определением всех показателей обмена железа крови, липидного профиля, измерение артериального давления, расчет индекса массы тела, определение концентрации мелатонина в слюне в разные периоды суток и паратгормона. Результаты. Обнаружена значительная распространенность нарушения МФЭ у больных ХБП 5-й стадии, которые лечатся ГД, и его связь с развитием анемии. Анализ циркадных уровней МТ в зависимости от степени тяжести анемии продемонстрировал глубокие их нарушения у пациентов со средней степенью тяжести анемии, при котором достоверная разница определялась по уровню МТ в ночное время (р = 0,004). Анализ корреляционных связей показал слабую отрицательную корреляционною связь между уровнем гемоглобина (НЬ) и продолжительностью ле-
чения ГД (г = —0,217; р < 0,05), что может свидетельствовать о прогрессировании анемии при увеличении стажа почечно-заместительной терапии (ПЗТ). Установлены положительные корреляции между НЬ и уровнем дневного МТ (г = 0,193; р < 0,05) и более тесные — с уровнем ночного МТ (г = 0,278; р < 0,05), что отражает взаимосвязь между нарушением МФЭ и синтезом НЬ. Продемонстрирована отрицательная корреляционная связь ферритина с НЬ (г = —0,31; р < 0,05), с уровнем сывороточного железа (г = —0,202; р < 0,05) и уровнем трансферрина (г = —0,234 р < 0,05). Отрицательная корреляционная связь определяется между уровнем ферритина и дневным уровнем МТ в слюне (г = —0,202; р < 0,05), связь средней силы — с ночным уровнем МТ (г = —0,396; р < 0,05). При анализе уровня трансферрина определялись положительные корреляционные связи последнего с дневным уровнем МТ (г = —0,332; р < 0,05) и средние корреляционные связи — с ночным (г = 0,447; р < 0,05). Определялась обратная слабая корреляционная связь трансферрина со стажем ГД (г = —0,191; р < 0,05). Выводы. Продемонстрирована высокая частота нарушения МФЭ (84,6 %), что ассоциируется со значительной распространенностью анемии и дефицита железа у больных ХБП 5-й стадии, находящихся на лечении ГД. У больных на ПЗТ установлена взаимосвязь между степенью дисфункции эпифиза и тяжестью анемии, при этом она усиливается с увеличением срока лечения ГД, продолжительности АГ. У больных на ГД концентрация ферритина отражает активность воспаления, возрастает при нарушении МФЭ. Дисфункция эпифиза и анемия имеют возрастзависимый характер: наиболее выражены в пожилом возрасте. Ключевые слова: мелатонин; гемодиализ; мелатонинобра-зующая функция эпифиза; хроническая болезнь почек; желе-зодефицитная анемия
V.E. Kondratiuk, A.S. Petrova, O.V. Karpenko Bogomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine
Clinical assessment of disorders of the melatonin-forming function of the pineal gland and anemia in patients with chronic kidney disease stage 5 undergoing hemodialysis
Abstract. Background. The results of a number of studies have proved the relationship between the functional state of the pineal gland and renal function. However, violations of the melatonin-forming function (MFF) of the pineal gland in patients with chronic kidney disease (CKD) undergoing hemodialysis and its relationship with the development of anemia in this population is a poorly understood issue. The purpose: to conduct a clinical assessment of anemia in patients with stage 5 CKD who are treated with hemodialysis depending on clinical and demographic parameters, and to determine its correlation with the violation of MFF. Materials and methods. We examined 130 people (50 % of men) with stage 5 CKD undergoing hemodialysis treatment. Based on the level of melatonin in saliva, patients treated with hemodialysis were divided into two groups: group I — 110 individuals with impaired MFF, group II — 20 people with normal MFF. The control group included 20 healthy individuals matched for age and gender. All patients underwent clinical and laboratory studies: general and biochemical blood tests with determination of all indicators of blood iron metabolism, lipid profile, blood pressure measurement, body mass index calculation, evaluation of the salivary melatonin concentration at different periods of the day, as well as parathyroid hormone. Results. A significant prevalence of MFF disturbance was found in patients with stage 5 CKD, which are treated with he-modialysis, and its relationship with the development of anemia. Analysis of circadian melatonin levels depending on the severity of anemia demonstrated their profound impairment in patients with moderate severity of anemia, in which a significant difference was determined by the level of melatonin at night (p = 0.004). Correlation analysis showed a weak negative correlation between the level of hemoglobin and the duration of hemodialysis (r = —0.217; p < 0.05) that may indicate the progression of anemia with an in-
crease in the duration of renal replacement treatment. Positive correlations were established between hemoglobin concentration and the level of daytime melatonin (r = 0.193; p < 0.05), and closer relationship — with the level of nighttime melatonin (r = 0.278; p < 0.05), which reflects the correlation between the violation of MFF and hemoglobin synthesis. A negative correlation was demonstrated between ferritin and hemoglobin level (r = —0.31; p < 0.05), as well as with serum iron concentration (r = —0.202; p < 0.05) and the level of transferrin (r = -0.234; p < 0.05). A negative correlation is determined between the level of ferritin and the daytime salivary melatonin (r = -0.202; p < 0.05), and the relationship of average strength — with salivary melatonin at night (r = -0.396; p < 0.05). When analyzing the level of transferrin, we determined the positive correlation of the latter with the daytime melatonin (r = -0.332; p < 0.05), and average correlation — with melatonin level at night (r = 0.447; p < 0.05). The inverse weak correlation was found between transferrin concentration and hemodialysis duration (r = -0.191; p < 0.05). Conclusions. A high frequency of MFF disturbance was demonstrated (84.6 %), which is associated with a significant prevalence of anemia and iron deficiency in patients with stage 5 CKD undergoing hemodialysis treatment. In people receiving renal replacement treatment, a relationship was established between the degree of pineal gland dysfunction and the severity of anemia; at that, it increases with an increase in the duration of hemodialysis treatment and the duration of hypertension. In hemodialysis patients, the concentration of ferritin reflects the activity of inflammation that increases with a violation of MFF. Pineal gland dysfunction and anemia have age-dependent nature: they are most severe in old age. Keywords: melatonin; hemodialysis; melatonin-forming function of the pineal gland; chronic kidney disease; iron deficiency anemia
