Анемия в развитии сосудистых осложнений при сахарном диабете: причина или следствие?

Корзун Ю.В.; Соколова Л.К.

УДК 616.379-008.64:615.032.14:611.36.013.018.1 КОРЗУНЮ.В., СОКОЛОВА Л.К.

ДУ «1нститутендокринолоп!та обмнуречовин iM. В.П. Комсаренка НАМН Украни», м. Кив

AHEMiq У РОЗВИТКУ СУДИННИХ УСКЛАДНЕНЬ ПРИ ЦУКРОВОМУ Д|АБЕТ1: ПРИЧИНА ЧИ НАСАДОК?

Резюме. Па^енти з кардоренальним анемiчним синдромом становлять групу найбльш тяжкиххворих з високим кардоренальним ризиком, обумовленим взаемним негативним впливом серйозних патолопч-них станiв. Наявнiсть кардоренального анемiчного синдрому у хворих на цукровий дабет попршуе прогноз життя й потребуе особливого подходу до лiкувальноí тактики. Ключовi слова: цукровий д1абет, кардоренальний синдром, анемiя.

Практикующему эндокринологу

/To Practicing Endocrinologists/

Цукровий дiабет (ЦД) е одною з найбтьш актуаль-них проблем охорони здоров'я в XXI столгт. Це об-умовлене зростанням захворюваносп, високим piBHeM смертносп при цьому захворюванш, неможливютю збереження середньо! тривалосп та якосп життя. По-ширенють ЦД зростае з кожним роком. Шдвищена смертнють при ЦД обумовлена насамперед серцево-судинною патолопею, що включае як гостpi каpдiальнi явища, так i хpонiчну патологш — порушення ритму серця i розвиток серцево! нeдостатностi. На даний час вщомо, що в патогeнeзi макро- i мiкpосудиних усклад-нень ЦД найголовшше мiсцe посiдае гшоксгя, яка iнiцiюе каскад патологiчних змш, що peалiзують окси-дативний стрес.

Анeмiя е найважливiшим фактором, що обумовлюе гшоксш, вона пов'язана з тдвищеним ризиком смер-тi [1—3]. Але, незважаючи на наявнють шдтверджую-чих фактiв, i досi достеменно невщомо, чи сама ане-мiя пiдвищуе ризик смepтi, чи на прогноз впливають хрошчш захворювання, що ii супроводжують.

Згiдно з peкомeндацiями щодо цiльових piвнiв ге-моглобшу (НЬ) Всeсвiтня оpганiзацiя охорони здоров'я встановила цiльовий piвeнь НЬ > 120 г/л для жшок i > 130 г/л для чоловшв [4].

European Best Practice Guidelines встановила цшь-овий piвeнь НЬ > 115 г/л для жшок, > 135 г/л для чо-ловтв вшом до 70 роив i > 120 г/л — понад 70 роыв. Зниження показниыв НЬ вiдносно цiльового piвня розглядаеться як анeмiя [5].

При аналiзi бази даних дослiджeння SOLVD (Studies Of Left Ventricular Dysfunctions) виявлено, що наявнють початково! анеми щдвищуе ризик смepтi у хворих iз хpонiчною серцевою нeдостатнiстю (ХСН) на 44 %, а розвиток ново! анеми збтьшуе цей ризик вже на 108 % [6].

Одшею з причин негативного впливу анеми на судинний прогноз е гемореолопчш порушення, що

впливають на функцш ендотелш й розвиток мшро-ангiопатичних ускладнень. В одному з дослщжень вщ-значено, що гемоглобш, гематокрит, в'язкiсть кровi були зниженими за наявносл ретинопати незалежно вщ статi й залежали вiд вираженосп ретинопати, що дозволило висловити припущення про прямий вплив зниження НЬ на розвиток органних порушень, а зниження в'язкосп кровi е iнгiбiтором антиатерогенних властивостей клiтин ендотелш [7].

Наведеш результати логiчно обГрунтоваш, оскiльки НЬ — основний носш та буфер оксиду азоту (N0), що визначае прямий зв'язок зниження рiвня НЬ iз дис-функщею ендотелiю i, вiдповiдно, з розвитком серце-во-судинних порушень.

При ощнщ зв'язку iнших мiкроангiопатичних ускладнень ЦД визначено, що анемгя на раншх стадiях хронiчноi хвороби нирок (ХХН) е важливим фактором прогресування судинних порушень [8]. Показано, що ендотелш-залежна дилатащя, яка вiдображае функцiю ендотелш, залежить вiд рiвня НЬ i протешури при ХХН у хворих на ЦД.

У результата дослщжень показано, що анемгя е ха-рактерним i досить частим явищем у хворих на ЦД: в одного з п'яти пащентав iз ЦД 1-го або 2-го типу е прояви анеми, яю асоцшоваш з пiдвищеним ризиком дiабетичноi нефропати (ДН), дiабетичноi ретинопати, дiабетичноi нейропати, серцево-судинно'1' патологи й ХСН [8, 9]. Залежно вiд критерив верифшаци анеми 11 поширенiсть може коливатися у визначеному дiапа-зонi. Якщо вiдштовхуватись вiд критерив, встановлених ВООЗ, i констатувати анемiю при рiвнi НЬ < 110 г/л, то можна говорити, що близько 7—8 % вщ загально! кшь-косл пацiентiв iз ЦД мають анемш [9].

Якщо при ЦД 2-го типу частота виявлення й нега-тивний вплив анеми на перебiг патолопчного процесу доведенi, то при ЦД 1-го типу в поглядах дослщнишв немае одностайностi щодо частоти виявлення анеми: поряд iз роботами, що свiдчать про пiдвищення и по-ширеностi в пацiентiв без ХХН, юнують дослiдження, у яких виражено протилежну точку зору [10, 11]. У де-яких дослiдженнях при ЦД без ДН вщзначено збть-шення рiвня еритропоетину (ЕПО) у вщповщь на зни-ження НЬ без ретикулоцитарно! вiдповiдi.

У бшьшосл випадкiв до розвитку ХХН або шших критичних станiв анемiя залишаеться нерозпiзнаною i не тддаеться корекци. Подальшi дослiдження вияви-ли, що 75 % пащентав мали функцюнальний дефiцит ЕПО, особливо при порушенш функци нирок, у 50 % хворих ХХН супроводжувалась верифiкованою ане-мiею. У той же час 70 % пащенпв з анемiею без нир-кових порушень мали низький рiвень ЕПО. При цьо-му вiдбуваеться замикання порочного кола — дефщит ЕПО поглиблюе прояви анеми при ЦД.

Фактори, що поглиблюють дефщит ЕПО, включа-ють мкросудинш порушення, хронiчну гiпоксiю, ак-тивацiю оксидантного стресу й немкробного запален-ня, збiльшення екскреци ЕПО iз сечею, пiдвищення реабсорбци солi та iнше. Функци ЕПО багатограннк ЕПО впливае на дозрiвання клггин-попередниыв у еритроцити, захищае неоцити вщ апоптозу й допома-гае забезпечити пролiферацiю й диференцiацiю ери-троцилв, що зумовлюе його роль в умовах анеми. Вщо-мо, що ЕПО продукуеться нирками, тому анемiя — це найбiльш часте порушення при ЦД i без нього при порушенш функци нирок [9].

На сьогодш вважаеться загальноприйнятим, що факторами ризику прогресування ДН е гiперглiкемiя, артерiальна гiпертензiя, дислiпiдемiя, палшня, вжи-вання бiлка в илькосл понад 6 г/кг маси тта. Роль анеми в розвитку ХХН незаперечна, осктьки при ХХН порушуеться продукцiя ЕПО. При цьому доведено, що вираженють анеми корелюе з вираженютю ХХН, а рiвень НЬ передбачае прогноз виживання до початку дiалiзно! терапи. Доведено, що анемiя пiдвищуе ризик прогресування серцево-судинно! патологи та iнсульту до шщаци нирковозамюно! терапи при ХХН.

Таким чином, до 20 % хворих на ЦД мають прояви анеми, що е чинником ризику макро- i мшросудиних ускладнень i може впливати на прогноз перебиу захво-рювання [12].

Роль анеми в розвитку та прогресуванш макросу-динних ускладнень ЦД, зокрема в розвитку серцево-су-динно! патологи, що ускладнена хронiчною серцевою недостатнiстю, е недостатньо вивченою й очевидною. Однак низка патофiзiологiчних механiзмiв пiдтверджуе причинно-наслiдковi зв'язки мiж наявнiстю анеми та розвитком ХСН.

Як вщомо, компенсацiя тканинно! гiпоксií, обумов-лено! анемiею, здшснюеться за допомогою гемодина-мiчних i негемодинамiчних механiзмiв.

Головний гемодинамiчний фактор компенсаци тканинно! гiпоксií — це збтьшення серцевого вики-

ду. Воно обумовлене зниженням постнавантаження, збiльшенням переднавантаження й позитивним iзо-тропним i хронотропним ефектами. У перспективi ге-модинамiчнi змiни призводять до поступового розвитку гшертрофи лiвого шлуночка (ГЛШ), наростаючо! дилатаци камер серця, насамперед лiвого шлуночка (ЛШ), i формування вiдносноí' недостатностi клапанного апарату. Крiм цього, наявнiсть анеми призводить до стiйкоí' iшемií мюкарда. Навiть при вiдсутностi ор-гашчних захворювань серцево-судинно! системи тяжка анемiя (рiвень гемоглобiну 40—50 г/л) призводить до застшно! серцево! недостатность

Негемодинамiчнi механiзми включають стимуля-цш еритропоезу й збiльшують вивiльнення кисню з оксигемоглобшу. Гiпоксiя нирок, що виникае внасль док анеми, викликае пiдвищення продукци юкстагло-мерулярними клгганами ЕПО, що чинить стимулюю-чий вплив на юстковий мозок, ^м цього, як реакцiя на гшоксш вiдбуваеться пряма стимуляцiя стовбуро-вих клгган кровi. Збiльшення внаслiдок анеми концентраций 2,3-дифосфоглiцерату в еритроцитах призводить до збтьшення вдаач кисню тканинам (зсув криво! дисощаци оксигемоглобшу вправо), що частково ком-пенсуеться зниженням киснево! емкостi кровi). ЕПО синтезуеться насамперед перитубулярними фiбробла-стами, що розташовуються в корковш i мозковiй ре-човинi нирок. Низький паршальний тиск стимулюе вироблення фактора, шдукованого гiпоксiею в периту-булярних фiбробластах, який, у свою чергу, викликае транскрипцш гена ЕПО. Нирки дуже чутливi до гшок-си, що призводить до зниження ниркового кровотоку та швидкост клубочково! фтьтраци. При ХСН нирко-вий кровоток знижений i дуже часто спостериаеться ниркова дисфункцiя, але структурнi змши нирок, що могли б привести до зниження продукци ЕПО, розви-ваються рiдко. Таким чином, зменшення ниркового кровотоку повинно призвести до стимуляци тубулош-терстищальних клiтин i гiперпродукцií ЕПО. За даними авторiв, рiвень ЕПО пiдвищений пропорцiйно тяжко-стi ХСН [13, 14]. У цей же час довготривала стимуля-цiя тубулоштерстищальних клiтин може призвести до !х виснаження, з подальшим зниженням вироблення ЕПО. Анемiя при ХСН може бути наслщком зниження функци юсткового мозку, що обумовлено його вщносною резистентшстю до ЕПО (рiвень ЕПО може бути нормальним або пiдвищеним) в умовах гшокси та тдвищено! експреси цитокiнiв.

Причинами анеми у хворих на ЦД iз серцево-су-динною патолопею можуть бути всi чинники, при-таманнi загальнiй популяци. Однак якщо розглядати групу хворих iз прогресуючими серцево-судинними за-хворюваннями, високим i дуже високим кардiальним ризиком, i в першу чергу хворих iз ХСН, то основни-ми патогенетичними факторами анеми можна вважати такк

1. Активащя решн-ангютензт-альдостероново1 системи (РААС). При ХСН знижена парщальна напруга кисню, сповтьнений нирковий кровотак, збiльшений рiвень ангiотензину II i посилена реабсорбцiя натрiю

в проксимальних ниркових канальцях, що пов'язано з активащею РААС, з1 стимулящею продукцй ЕПО. У в1дпов1дь на периферичну вазодилатацш й зниження артер1ального тиску, що розвиваеться внаслiдок тка-нинно! гшокси, вiдбуваеться компенсаторне збтьшен-ня симпатичного тонусу, що ще 61льшою м1рою попр-шуе нирковий кровотак.

2. Активащя системи цитоктв. Вщомо, що актива-ц1я цитокшово! системи е одним 1з мехашзм!в розвитку судинних ускладнень ЦД. Зокрема, експрешя проза-пальних цитокин1в (ФНП-а, 1Л-6) пiдвищуеться при ХСН i ХХН, що призводить до зниження еритропоезу й резистентност до ЕПО. Р1вш ФНП-а, 1Л-6, деяких шших прозапальних цитоюшв, С-реактивного бiлка пдвищуються при ХСН, вони 1нг16ують продукцш ЕПО, piвeнь НЬ при цьому пропорцшно зменшуеть-ся. Циток1ни також шпбують пpолiфepацiю кл1тин — попередниыв еритро!дного ряду. Кр1м цього, 1Л-6 стимулюе продукц1ю гострофазного бiлка гепсидину (hepcidin) в пeчiнцi, що блокуе всмоктування залiза в тонкий кишщ, а також транспорт залiза в макрофаги, ентероцити тощо. A.P. Buiger i спiвавт. продемонстру-вали у сво!й ро6от1 т1сний зв'язок ФНП-а з р!внем НЬ у пащенлв 1з ХСН, пщтверджуючи важливий зв'язок анемй у хворих 1з ХСН з1 ступенем 1мунного запалення [15]. Таким чином, змшений запальний статус е сутте-вим компонентом при анеми у хворих на ЦД 1з серцево-судинною патологiею.

3. Анемт хрошчних захворювань. Анем!я, що вини-кае в пацiентiв з шфекщею, запаленням, нeоплазiями, хрон1чною нирковою недостатнютю й тримаеться бть-ше одного-двох м1сяц1в, визначаеться тepмiном «ане-м1я хрон1чних захворювань» (АХЗ) — «анем!я запалення», «цитокiноопосepeдкована анем!я». Характерною рисою цього типу анемш е поеднання зниженого р1вня зал!за сироватки з достатнiми запасами в ретикуло-eндотeлiальнiй систeмi (РЕС). АХЗ за поширенютю посщае друге мюце серед анeмiй (п1сля залiзодeфi-цитно!). У випадку наявностi ХСН даний вид анеми е найбтьш поширеним, в1н вiдзначаеться у 58 % хворих. На сьогодш вважаеться, що в основ! АХЗ лежить !му-ноопосередкований мeханiзм: циток1ни й клггини РЕС викликають зм1ни в гомeостазi залiза, пpолiфepацii еритро!дних попepeдникiв, продукцй' еритропоетину й тривалосп життя еритроципв. В1дкриття гепсидину — залiзоpeгулюючого гострофазного бтка — дозволило прояснити зв'язок м1ж 1мунним мeханiзмом порушен-ня гомеостазу зал1за й розвитком АХЗ, а саме: через по-силення синтезу в пeчiнцi гепсидину п1д впливом про-запальних стимул1в (головним чином штерлейкшу-6) вiдбуваеться зниження абсорбцй залiза в кишечнику та блокування визволення залiза з макpофагiв. Дизре-гуляц1я гомеостазу залiза призводить до подальшо! не-достатностi доступного для еритро!дних попepeдникiв залiза, послаблення пpолiфepацil цих кл1тин внаслiдок негативного впливу на них порушення бюсинтезу гема.

4. Анемгя eHa^idoK гемодилюци (псевдоанемгя). Причина анеми пов'язана з надлишковим розрй дженням кров1 й характерна для пащенпв 1з тдвище-

ним об'емом плазми (ХСН, ХХН, ваптнють). 1снуе думка, що в багатьох хворих ХСН анем1я може бути спричинена гемодилющею. Однак, незважаючи на збтьшення загального об'ему плазми, у вшх пацiентiв i3 систолiчною й у 71 % хворих i3 дiастолiчною ХСН достеменний дефiцит еритроципв мають 88 % хворих на анемш при дiастолiчнiй ХСН i у 59 % — при си-столiчнiй ХСН.

5. Анемгя внасл1док нестач1 зап1за/втам1тв. Ще 50 роив тому був показаний безпосереднш вплив залй зодефщиту на ферментативш процеси, навiть при вiдсутностi анемй'. Експериментальнi дослiдження на тваринах показали можливють безпосереднього впливу залiзодефiциту на дiастолiчну функцiю, провоку-вання серцево'' недостатностi, фiброзу мiокарда, змен-шення рiвня циркулюючого еритропоетину, вплив на молекулярш сигнальнi шляхи й активацш запалення. Залiзодефiцитна анемiя е найпоширешшою формою в популяцй', але в пацiентiв кардiологiчного профiлю по-ступаеться АХЗ i становить до 21 %. Поширенють залй зодефщитного стану при ХСН залежить вщ критерй'в визначення. Якщо враховувати лише зниження наси-чення трансферину < 16 %, то його можна виявити в 78 % хворих на ХСН з анемiею i в 61 % хворих на ХСН без анемй'. Якщо до критерй'в додати рiвень феритину 30—100 мг/л, то поширенють знизиться до 20 i 15 % вщ-повщно [16]. В шшому дослщженш, у якому критерiя-ми залiзодефiциту були значення феритину < 100 мг/л при насиченш трансферину < 16 %, порушення були виявлеш у 61 % хворих на ХСН з анемiею i 43 % без не! [17]. Таким чином, можна говорити про висоы по-казники поширення у хворих iз ХСН як абсолютного (визначеного як рiвень феритину < 100 мг/л i сатурацiя трансферину < 20 %), так i функцюнального дефщи-ту залiза. Анемй', спричинеш нестачею вiтамiну В12 або фолiевоl кислоти, порiвняно рiдкiснi в кардюлопчнш практицi й характеризуються визначеними змшами периферично!' кровi й кiсткового мозку — мегалобла-стичною анемiею, що дiагностуеться й пiддаеться тера-пй за допомогою стандартних методик.

6. Анемгя при нирковш недостатност1. У хворих на ЦД iз ХХН найбтьший внесок в розвиток анемй' ро-блять зниження продукцй' еритропоетину внаслщок зменшення маси функцiональних тканин нирок i ан-типролiферативна дiя уремiчних токсинiв. Крiм того, розвиток анемй' може бути спричинений скороченням тривалосп життя еритроципв iз 120 дiб до 70—80, ш-пбуванням еритропоезу внаслiдок хронiчного запалення, нестачею втьного залiза в оргашзмй дефiцитом ну-трiентiв, побiчною дiею лiкiв. Можна стверджувати, що юнуе единий патогенетичний механiзм ХХН та АХЗ. У бтьшосп хворих iз ХСН i анемiею е ХХН рiзного сту-пеня, наслiдком i проявом яко'' е поступове зниження швидкосп клубочково'' фтьтрацй.

7. Дгя лшв. У кардiологiчнiй практицi можна видь лити три основнi напрямки дй' лiкiв, що можуть прово-кувати виникнення та пiдтримку анемй':

— безпосередне пригшчення кюткового мозку (аж до апластично'' анемй') можуть спричиняти таы

лiкарськi препарати: нестероЗЗдш протизапальнi препа-рати, цитостатики, мерказолiл, метамiзол (анальпн);

— неможливiсть вiдновлення в Зж тривалентно-го залiза до двовалентного (всмоктування якого вщ-буваеться набагато швидше, нiж тривалентного) у зв'язку з вщносною гiпоациднiстю (обумовленою су-путнiм прийомом антисекреторних або антацидних препаратав);

— iнгiбiтори ангiотензинперетворюючого ферменту й антагонюти до рецепторiв ангютензину можуть змен-шувати продукцiю еритропоетину й чутливiсть до ньо-го ысткового мозку, оскiльки ангiотензин е активним стимулятором синтезу еритропоетину й еритропоезу.

У хворих на ЦД патогенетичш чинники розвит-ку анемiЗÍ трапляються частiше, у бiльшостi хворих вони поеднаш, мають адитивну даю, взаемно обтяжу-ючи один одного. Зпдно з даними клiнiчних доедать NHANES III (Third National Health and Nutrition Examination Survey) i PAERI (Prevalence of Anemia in Early Renal Insufficiency), поширенють анемцЗ вдвiчi бтьша в пащентав iз ХХН у поеднаннi з ЦД порiвняно з пацiентами на тай же стадцЗ нирковоЗЗ недостатноста без дiабету, вона трапляеться в 53 i 39 % хворих вщповщно [18, 19]. Австралiйське дослщження NEFRON (National Evaluation of the Frequency of Renal Impairment CoExisting with Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus), у якому брали участь 4000 амбулаторних хворих iз ЦД, показало, що навтаь у пащентав iз ШКФ вище 60 мл/хв за наявноста мiкроальбумiнурiЗi (МАУ) може розвину-тися анемiя [20]. Таким чином, МАУ, навтаь за вщсуг-носта зниження ШКФ, е чинником ризику розвитку анемцЗ, особливо в пащентав iз ЦД.

Розвиток анемцЗ е коморбiдним станом у пащентав iз ХСН i ХХН. Часте поеднання анемцЗ, ХСН i ХНН дозволило позначити це явище термшом «кардюре-нальний анемiчний синдром» (КРАС), що привертае в останш роки велику увагу медичноЗЗ спiльноти. Клшч-нi й експериментальнi данi тдтверджують тiсний взаемозв'язок мiж анемiею, ХХН i ХСН. При цьому кожний iз цих станiв погiршуе перебЬ iншого, утворю-ючи таким чином порочне коло прогресування захво-рювання.

В опублкованому дослiдженнi Ezecowitz et al. iз 12 065 пацiентiв, госппатзованих у Канадi з 1993 по 2001 р. з приводу декомпенсащ! ХСН, у 17 % була ви-явлена анемгя, серед пащентав з анемiею переважали хворi з ХХН [21]. В шшому дослщжеш, у якому вивча-лись хвор^ якi перебували на гемодiалiзi, зменшення рiвня гемоглобiну на 1 г/дл призвело до збiльшення ризику дилатащЗ ЛШ на 42 %, розвитку ХСН — на 18 % i смерта — на 14 % [22]. За допомогою мультиварiантно-го аналiзу було показано, що при зниженш рiвня гемо-глобшу на 1 г/дл у хворих тсля трансплантащЗ нирок збiльшився ризик виникнення застшно! ХСН на 24 %. У дослщженнях R.N. Foley i спiвавт., у якому вивчались 433 хворi з термiнальною стадiею ХХН, було показано, що в 31 % цих хворих виявлялася ХСН, у 19 % — сте-нокардгя, у 14 % — 1ХС. Крiм того, у 74% пащентав за допомогою ехокардюграфйЗ рееструвалася ГЛШ [23].

Таким чином, пащенти з КРАС становлять групу найтяжчих хворих iз високим кардюваскулярним ри-зиком, обумовленим взаемним негативним впливом серйозних патологiчних станiв. Наявнють кардюре-нального анемiчного синдрому у хворих на ЦД попр-шуе прогноз життя й потребуе особливого шдходу до лкувальноЗ|З тактики.

Список лператури

1. Dunlay S.M., Weston S.A., RedfieldM.M. et al. Anemia and heart failure: A communite study //Am. J. Med. — 2008. — 121. — 726-732.

2. GroenveldH.F., Januzzi J.L., Damman K. et al. Anemia and mortality in heart failure patients: a systematic review and metaanalysis // J. Am. Coll. Cardiol. — 2008. — 52. — 818-827.

3. Groop P.H., Thomas M.C., Moran J.L. et al. The Presence and Severity of Chronic Kidney Disease Predicts All-Cause Mortality in Type I Diabetes // Diabetes. — 2009. — 58(7). — 1651-1658.

4. World Health Organization: Nutritional anaemias: report of a WHO Scientific Group. — Geneva, Switzerland: World Health Organization, 1968.

5. Locatelli F., Aljama P., Barany P. et al. Revised European best practice guidelines for the management of anemia in patients with chronic renal failure//Nephrol. Dial. Transplant. — 2004. — 19(2). — ii1-ii47.

6. Ishani A., Weinhandl E., Zhao Z. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitor as a risk factor for the development of anemia; and the impact of incident anemia on mortality in patients with left ventricular dysfunction // J. Am. Coll. Cardiol. — 2005. — 45. — P. 391-9.

7. Irace C., Scarinici F., Scorcia et al. Association among low whole blood viscosity, haemotocrit, haemoglobin and diabetic retinopathy in subjects with type 2 diabetes // Br. J. Ophthalmol. bjo. 2009.172601. — Published Online First: 8 June 2010. doi:10.1136/bjo.2009.172601.

8. Sonmez A., Yilmaz M.I., Saglam M. et al. The Relationship between Hemoglobin Levels and Endotelial Functions in Diabetes Mellitus// J. Am. Society of Nephrology. — 2010. — 5. — 45-50.

9. McGill J.B., BellD.S. Anemia and the role of erythropoietin in diabetes // J. Diabetes Complications. — 2006. — 20(4). — 262-72.

10. Thomas S., Rampersad M. Anemia in diabetes // Acta Diabetol. — 2004. — 41 (suppl. 1). — S13-S17.

11. Conway B.N., Miller R..G., Orchard T.J. Are Hemoglobin Levels Elevated in Type 1 Diabetes?//Diabetes Care. — 2010. — 33(2). — 341-343.

12. Locatelli F., Becker H. Update on Anemia management in Nephrology, Including Current Guidelines on the Use of Erythropoiesis-Stimulating Agents and Implications of the Introductions of «Biosimilars» // Onkologist. — 2009. — 14 (suppl. 1). — 16-21.

13. Van der Meer P., Voors A.A., Lipsic E. et al. Prognostic value of plasma erythropoietin on mortality in patients with chronic heart failure// J. Am. Coll. Cardiol. — 2004. — 44. — P. 63-7.

14. Volpe M., Tritto C., Testa U. et al. Blood levels of erythropoietin in congestive heart failure and correlation with clinical, hemodynamic, and hormonal profiles//Am. J. Cardiol. — 1994. — 74. — P. 483-73.

15. Bolger A.P., Barlett F.R., Pension H.S. et al. Intravenous iron alone the treatment of anemia in patients with chronic heart failure// J. A. Coll. Cardiol. — 2006. — 48. — P. 1225-7.

16. Ghali J.K., Anand I.S., Abraham W.T. et al. Randomized double-blind trial of darbepoetin alfa in patients with symptomatic heart failure and anemia// Circulation. — 2008. — 117. — P. 783788.

17. Go A.S., Yang J., Lynn M. et al. Hemoglobin level, chronic kidney disease and the risks of death and hospitalization in adults with chronic heart failure // Circulation. — 2006. — 113. — P. 2713-2723.

18. Astor B.C., Muntner P., Levin A. et al. Association of kidney function with anemia // Arch. Inter. Med. — 2002. — 162. — P. 1401-1408.

19. Lorber D., Reddan D. Clinical characteristics of chronic kidney disease patients with and without diabetes: a subanalysis

of the PAERI study // Clin. Nephrol. — 2006. — 66. — P. 11-16.

20. Thomas M.S., Mac Isaac R.J., Tsalamandris C. et al. Unrecognized anemia in patients with diabetes: a cross-sectional survey// Diabetes Care. — 2003. — 26. — P. 1164-1169.

21. Ezekowitz J.A., McAlister F.A., Armstrong P.W. Anemia is common in heart failure and associated with poor outcomes: insights from a cohort of 12,065 patients with new-onset heart failure // Circulation. — 2003. — 107. — P. 223-6.

22. Carson J.L. Morbidity risk assessment in the surgically anemic patients // Av. J. Surg. — 1995. — 170 Suppl. — P. 32-3.

23. Rigatto C., Parfrey P., Foley R. et al. Congestive heart failure in renal transplant recipients: risk factors, outcomes, and relationship with ischemic heart disease //Am. Sac. Nephro. — 2002. — 13. — P. 1084-1090.