CC BY
18УДК 616.517-08:577.175.14
клиническая эффективность применения разных
режимов uvb-терапии у больных псориазом
О. А. Притуло, В. А. Бабанин, И. В. Рычкова, Кауд Дия, Д. А. Равлюк
Кафедра кожных и венерических болезней, Медицинская академия имени С. И. Георгиевского
ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского»
Адрес переписки: бул. Ленина 5/7, г. Симферополь, 295006, Республика Крым, Российская Федерация
e-mail: 55550256@mail.ru
clinical effectiveness of different modes of uvb-therapy in patients with psoriasis
O. A. Prytub, V. A. Babanin, I. V. Rychkova, Kaud Diya, D.A. Ravlyuk
SUMMARY
We studied the efficiency of treatment of patients with plaque-type psoriasis with different modes of narrowband ultraviolet B (311 nm) therapy. Physical therapy techniques are among the starter for the treatment of severe psoriasis. It is proved that the active medical Uv spectrum in the range from 296 to 313 nm. Numerous studies have shown the high efficiency of the Uv treatment at a wavelength of 311 nm. our research has shown that the use of NB-UvB therapy over 12 weeks on the one hand leads to complete remission in patients with psoriasis if after 3 weeks of treatment regression PASI scores over 50% of the other patients with poor initial response (regression in PASI less than 50%) should be used eritmogenic tactics phototherapy, which is more effective in achieving clinical remission. In addition, we have shown that the more aggressive tactics phototherapy (eritmogenic strategy) significantly reduces the number of exacerbations of this disease using maintenance therapy, and can be widely used in dermatology.
РЕЗЮМЕ
изучали повышение эффективности лечения больных бляшечной формой псориаза с применением разных режимов узкополосной ультрафиолет В (311 нм) терапии. Фототерапевтические методики являются одними из стартовых для лечения тяжелых форм псориаза. Доказано, что активный лечебный спектр ультрафиолетовых лучей находится в диапазоне от 296 до 313 нм. А многочисленные исследования доказали высокую эффективность ультрафиолетовой терапии на длине волны 311 нм. наши исследования показали, что использование NB-UvB терапии на протяжении 12 недель с одной стороны приводит к полной ремиссии у больных псориазом если после 3 недель от начала лечение регрессия индекса PASI более 50%, с другой для пациентов с плохим начальным ответом (регрессия индекса PASI менее 50%) необходимо использовать эритмогенную тактику фототерапии, что является более эффективным в достижении клинической ремиссии. Кроме того, нами показано, что более агрессивная тактика фототерапии (эритмогенная стратегия) значительно снижает количество обострений данной патологии при использовании поддерживающей терапии и может широко использоваться в дерматологии.
ключевые слова: псориаз, uvB-терапия, эритмогенная и субэритмогенная стратегии.
Псориаз — хроническое заболевание, которым, согласно данным многочисленных исследований, страдает от 2 до 7% населения планеты [1]. На сегодняшний день проблемы этиологии, патогенеза и лечения данного заболевания являются самыми дискутабельными в дерматологии. Согласно рекомендациям, предложенным немецкими дерматологами, основными показаниями для системной терапии псориаза должны служить более чем
10% площади поражения кожного покрова и значение индекса PASI>10 [2]. Для таких случаев с доказанной эффективностью сегодня применяются: метотрексат, ретиноиды, фототерапия (UV), циклоспорин, из биологических препаратов — ин-фликсимаб, усте-кинумаб, адалимумаб. Разнообразие средств для лечения псориаза открывает перед дерматологами достаточно широкие возможности, позволяя подбирать оптимальные терапевтические схемы, учитывающие особенности течения заболевания, наличие сопутствующих заболеваний, противопоказаний для назначения каких-либо методов, а также возможность комбинации раз-
личных методов терапии. Так, фототерапевтические методики являются одними из стартовых для лечения тяжелых форм псориаза. Среди них выделяют узкополосную средневолновую фототерапию, ПУВА-терапию, эксимерный лазер, дальнюю длинноволновую фототерапию.
Естественной реакцией кожи на ультрафиолетовое излучение является эритема, которая развивается через несколько часов после инсоляции [3]. С клинической точки зрения такая реакция может быть названа фотодерматитом. При этом ответственны за её возникновение лучи с длиной волны более 300 нм. Исследованиями Parrish J.A.et al. и Fischer T. еt al. доказано, что активный лечебный спектр ультрафиолетовых лучей находится в диапазоне от 296 до 313 нм. А многочисленные исследования доказали высокую эффективность ультрафиолетовой терапии на длине волны 311 нм.
В настоящее время накоплен достаточно большой опыт применения данной методики, однако механизм её действия окончательно не выяснен. По мнению ряда авторов, одним из механизмов
действия УФВ-лучей является непосредственная фотомодификация молекул ДНК и опосредованные через генерацию свободных радикалов пере-кисное окисление белков и липидов, разрыв нитей ДНК,активация факторов транскрипции. Это приводит к остановке митоза и изменению обмена веществ в кератиноцитах. Несколькими часами позже обнаруживаются накопление гликогена, увеличение цитоплазмы клеток и характерная патологическая картина отдельных кератиноцитов, которая получила название «обгоревшие клетки» [4].УФБ-излучение 311 нм обладает более выраженным, чем широковолновое УФБ-излучение, действием на системный иммунный ответ, что выражается в активности натуральных киллеров, лимфопролифе-ра-ции и ответе цитокинов. В настоящее время считается, что основной механизм раз-решения псориа-тических бляшек под воздействием узковолнового УФБ заключается в индукции им Т-клеточного апоптоза. Ультрафиолетовое излучение способно также модулировать экспрессию и функцию рецепторов факторов роста и цитокинов, например, синтезируемый кератиноцитами цитокин особого терапевти-ческого значения интерлейкин-10. Одной из главных функций его является способность подавлять продуцирование интерферона-g (IFN-g) Т лимфоцита-ми подтипа, подобного T-helper-1 клеткам. Имели место дебаты в отношении способности кератиноцитов человека секретировать IL-10, но последние исследования in vitro и in vivo продемонстрировали, что УФВ-излучение имеет способность значительно увеличивать экспрессию м-РНК интерлейкина-10 и белка в культивированных здоровых кератиноцитах человека. Кроме того, показано, что экспрессия белка IL-10 повышается в эпидермальных кератиноцитах после ультрафиолетового облучения in vivo кожи человека [5].
В ряде исследований было показано, что данная методика имеет наиболее оптимальное соотношение лечебного и эритемогенного эффекта. По эффективности метод узкопо-лосной фототерапии превосходит селективную фототерапию и незначительно уступает фотохимиотерапии, но, в отличие от последней, он более безопасен, поскольку не требует применения фотосенсибилизаторов, а, следовательно, не имеет свойственных им системных побочных эффектов и противопоказаний и может применяться как у взрослых, так и детей [6]. Небольшое количество побочных эффектов объясняется тем, что узкополосная УФВ-терапия (З11 нм) содержит минимальное количество коротких волн, обладающих выраженным эритемогенным эффектом [7,8].
В связи с этим целью нашей работы явилось повышение эффективности лечения больных бляшеч-ной формой псориаза с применением разных режимов узкополосной ультрафиолет В (311 нм) терапии.
Критериями включениями в исследование были пациенты с диагностированным бляшечным псориазом в стационарной стадии, среднетяжёлым течением, индексом PASI более 10 и фототипом кожи III, IV.
Каждый пациент получал подробную информацию о проводимом лечении и давал информированное согласие на участие в исследовании.
Все пациенты с бляшечным псориазом были разделены путём случайной выборки на 2 группы в зависимости от схемы лечения. В группу сравнения вошло 27 больных, у которых использовалось только стандартное лечение. В основную группу - 69 больных, у которых проводилось NB-UVB (311нм) терапия.
Стандартное лечение включало назначение се-дативной, дезинтоксикационной, гипосенсибили-зирующей, гепатопротекторной, вегетотропной и местной терапии.
Оценку индекса PASI проводили на 1 сутки, 21 сутки и 12 неделю. Индекс регрессии PASI (РИ PASI) оценивали на 21 сутки по формуле: ИР PASI=PASI, - PASI /PASI x 100%, где
1 сутки 21 сутки 1 сутки
PASI - значение индекса на 1 стуки, PASI
1 сутки 21 сутки
- значение индекса на 21 сутки.
NB-UVB терапию проводили с использованием прибора Series X311-8 (серийный номер: HO 5048-SNBX-0008, тип контролёра: Flex) производства фирмы Daavlin, США. NB-UVB (311 нм).
На 21 сутки лечения основная группа в зависимости от эффективности NB-UVB терапии была рандомизирована простым методом на четыре субгруппы с дальнейшим использованием эрит-могенной или субэритмогенной стратегии: 1а -группа пациентов, у которых на 21 день лечения регрессия индекса PASI составляла 50% и более с дальнейшим использованием эритмогенной стратегии; 1б - группа пациентов, у которых на 21 день исследования регрессия индекса PASI - 50% и более с дальнейшим использованием субэритмогенной стратегии; 1в - группа пациентов у которых на 21 день исследования регрессия индекса PASI - меньше 50% с дальнейшим использованием эритмоген-ной стратегии; 1г - группа пациентов, у которых на 21 день исследования регрессия индекса PASI
- меньше 50% с дальнейшим использованием су-бэритмогенной стратегии.
Оценку тяжести болезни оценивали по индексу площади и тяжести псориатических поражений PASI (Psoriasis Area and Severity Index) [Fredriksson T., Peterson K., 1978].
Результаты эффективности различных стратегий NB-UVB терапии с использованием динамики индекса PASI у больных бляшечным псориазом на 1 сутки, 21 сутки, 12 неделю представлены в таблице 6.1.
Таблица 6.1
Динамика индекса PASI у больных бляшечным псориазом на 1 сутки, 21 сутки, 12 неделю
Основная группа, п=69 Группа сравнения п=27
1 сутки исследования
21,9±0,9& 24,7±1,4
21 сутки исследования
1а п=20 1б п=21 1в п=14 1г п=14 19,4±1,2
9,3±0,7#& СО 9,5±0,6#& СО 12,6±1,1#& СО 12,2±1,0#& СО
1а+1б(п=41) 9,4±0,5# 1в+1г(п=28) 12,4±0,8#
Р=0,002
21 сутки, регрессия индекса РАБ! (%)
58,1±0,9# СО 56,6±0,5# СО 42,8±0,9# СО 42,2±0,9# СО 21,7±1,1
1а+1б(п=41) 57,3±0,5# 1в+1г(п=28) 42,5±0,8#
Р<0,001
6 неделя исследования
6,3±0,5#~& 6,5±0,5#~& 8,4±0,9#~& 9,9±0,8#~ 17,6±0,9
6 неделя исследования, регрессия индекса РАБ! (%)
71,7±0,8#~ 70,2±0,7#~ 62,6±1,2#~§ 53,3±0,9#~§ 27,6±1,9
12 неделя исследования
4,0±0,4#& 4,2±0,3#& СО 4,9±0,6#& § 7,9±0,7# §то 14,5±0,7
Примечание: # - достоверность отличий показателей группы сравнения от основной на 1, 21 сутки и 12 неделю, Р<0,05; & - достоверность отличий показателей основной и группы сравнения на 1, 21 сутки и 12 неделю, Р<0,01; § - достоверность отличий показателей группы 1а от 1б и 1в от 1г на 21 сутки и 12 неделю, Р<0,01; ^ - достоверность отличий показателей группы 1а от 1в и 1б и 1г на 21 сутки и 12 неделю, Р<0,05.
На 1 сутки лечение значения индекса РАБ1 в основной и группе сравнения (табл. 6.1) достоверно не отличались (Р>0,05), что позволило нам в начале исследования подтвердить аналогичность тяжести пациентов в данных группах.
Применения ЫБ-ИУБ терапии на протяжении 3 недель было более эффективно для 41 пациента (табл. 6.1), у которых индекс РАБ1 составил 9,4±0,5, регрессия индекса РАБ1 - 57,3±0,5 %. У 28 пациентов на 21 сутки индекс РАБ1 был 12,4±0,8, а его регрессия 42,5±0,8%. Выявленные различия в динамике снижения индекса РАБ1, показали наличие совершенно разных фенотипов ответа на фототерапию, что очевидно связано с различным состоянием хронического воспаление при псориазе. Средние значения индекса РАБ1 (Р=0,002) и его регрессии (Р<0,001) достоверно отличались в данных группах (табл. 6.1). Кроме того, значение индекса РАБ1 на 21 сутки в основной группе был значительно ниже показателей группы сравнения, где проводилась стандартная терапия.
На данном этапе работы, с учётом выявленных различий в ответ на лечение фототерапией, пациенты каждой группы были рандомизированы на дальнейшую терапию с использованием эритмо-генной или субэритмогенной стратегии.
К окончанию 6 недели терапии у пациентов групп 1а, 1б наблюдалось достоверное снижение (Р<0,05) индекса РАБ1 по сравнению с 21 сутками. Для групп 1в и 1г хотя и наблюдалось снижение данного показателя, но по сравнению с группами 1а, 1б было достоверно выше (Р<0,05, таблица 6.1).
На 12 неделю, были выявлены, совершено новые закономерности супрессивного эффекта различных стратегий ЫБ-ИУБ терапии. Так, в группе пациентов, у которых на 21 сутки регрессия индекса РАБ1 была более 50%, различий между эрит-могенной и субэритмогенной стратегий выявлено не было (Р>0,05, табл. 6.1). У пациентов, которые плохо ответили на начальное лечение (регрессия индекса РАБ1 на 21 сутки более 50%) значение индекса РАБ! было достоверно выше (Р<0,05) в группе
1г (7,9±0,7) по сравнению с группой 1в (4,9±0,6), где использовалась эритмогенная тактика фототерапии.
При множественном сравнении значений индекса РА81 на 1, 21 сутки и 12 неделю в группах 1а, 1б, 1в было зафиксировано достоверное отличие (Р<0,01), а для группы 1 г значения достоверно не отличались (Р>0,05, табл. 6.1). В группе сравнения на 12 неделю стандартное лечение не приводило к клинической значимой ремиссии, индекс РЛ81 составил 14,5±0,7, что оказалось достоверно выше (Р<0,05) значений основной группы.
Анализируя результаты динамики индекса РЛ81 в основной группе на протяжении 12 недель фототерапии, можно утверждать, что эффективность ЫБ-ИУБ терапии у пациентов с хорошим начальным ответом использования эритмогенной или субэритмогенной стратегии нивелируется, а
для группы с плохим ответом эритмогенная стратегия, является более эффективным методом, позволяющим достичь полной клинической ремиссии.
Основная проблема использования ЫБ-ИУБ терапии связана с появлением обострений псориаза после окончания основного курса фототерапии.
Динамика клинических наблюдений и отдаленные результаты показали, что после 12 недель основного курса ЫБ-ИУБ терапии, у 55% пациентов, которые дополнительно получали поддерживающую терапию, ремиссия сохранялась 1 год по сравнению с 33% пациентами, которые ее не получали. В рамках нашей работы необходимо было выяснить эффективность поддерживающей фототерапии с учётом использования эритмогенной или субэритмогенной стратегии. Результаты эффективности поддерживающей терапии представлены в таблице 6.2.
Таблица 6.2
Отдаленные результаты эффективности лечения больных псориазом с использованием различных
режимов поддерживающей NB-UVB терапии
Метод 1, п=25 (Субэритмогенная стратегия) Метод 2, п=22 (Эритмогенная стратегия)
Обострение Стабильное течение Обострение Стабильное течение
16 неделя 4 21 1 21
Р=0,208
20 неделя 9 16 3 19
Р=0,077
24 неделя 13 12 4 18
Р=0,018 Различие доли составляет Я=33,8%
Примечание: Р - вероятность наличий осложнений для метода 2 (эритмогенная стратегия) по сравнению с методом 1 (субэритмогенная стратегия).
Количество обострений для пациентов групп Метод 1 и Метод 2 на 16 и 20 неделю, при сравнении различий доли, не являлось статистически значимым. На 24 неделю лечения вероятность развития осложнений для Метода 2 было статистически значимо (р=0.018) ниже, чем для Метода 1 (табл. 6.2).
Таким образом, результаты нашего исследования показали, что использование ЫБ-ИУБ терапии на протяжении 12 недель с одной стороны приводит к полной ремиссии у больных псориазом если после 3 недель от начала лечение регрессия индекса РА81 более 50%, с другой для пациентов с плохим начальным ответом (регрессия индекса РА81 менее 50%) необходимо использовать эритмогенную тактику фототерапии, что является более эффективным в достижении клинической ремиссии. Кроме
того, нами показано, что более агрессивная тактика фототерапии (эритмогенная стратегия) значительно снижает количество обострений данной патологии при использовании поддерживающей терапии и может широко использоваться в дерматологии
ЛИТЕРАТУРА
1. Молочков В.А., Бадокин В.В. Псориаз и псо-риатический артрит // Товарищество научных изданий КМК. - 2007. - С. 7.
2. Кочергин Н.Г. Выбор наружного стероидного средства - где истина? // Клиническая дерматология и венерология. - 2003. -№ 3. -С. 74.
3. Владимиров В.В. Псориаз: этиопатогенез, клиника, лечение и профилактика / В.В. Владимиров, Е.В. Владимирова // Качество жизни. - 2006. -№ 6. - С. 38-39.
4. Петров С.В., Райхлин Н.Т. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. - Казань: Титул, 2003. - 456 с.
5. Van Weelden H., Baart de la Faille H., Young E. et al. Comparison of narrow-band UV-b phototherapy and PUVA photoghemotherapy in the treatment of psoriasis // Acts. Derm. Venerol. (Stoch). - 1990. - P. 212-215.
6. Бутарева М.М. Узкополосное средневолновое ультрафиолетовое излучение с длиной волны 311 нм в терапии больных псориазом с учетом из-
менения пролиферативной активности клеточных элементов кожи: автореф. ... канд. мед. наук. - М., 2006. - 114 с.: ил.
7. Barbagallo J. Narrowband UVB phototherapy for the treatment of psoriasis review and update / J. Barbagallo, C.T. Spann, W.D. Titrone // Cutis. 2001. -Vol. 68. - № 5. - P. 345-347.
8. Almutawa F. Systematic review of uv-based therapy for psoriasis / F. Almutawa, N. Alno-mair, Y. Wang[et al.] // American journal of clinical dermatology. - 2013. - Vol. 14, No. 2. - P. 87-109.
