CC BY
93
Обмен опытом
Н.Д. Сорока1, С.П. Гомозова1, И.В. Ильина2, Е.А. Кречмар2
1 Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования
2 Детская городская больница № 19 им. К.А. Раухфуса, Санкт-Петербург
Клиническая эффективность азитромицина в лечении пневмоний у детей
В СТАТЬЕ ПРЕДСТАВЛЕНЫ ДАННЫЕ О ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ БОЛЕЗНЯМИ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ У ДЕТЕЙ САНКТ-ПЕТЕРБУРГА, ОПРЕДЕЛЕНО ЗНАЧЕНИЕ БОЛЕЗНЕЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ В ПАТОЛОГИИ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА. ОБОСНОВАНА ЦЕЛЕСООБРАЗНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ ВНЕБОЛЬНИЧНЫХ ПНЕВМОНИЙ МАКРОЛИДОВ. ПРЕДСТАВЛЕНЫ ДАННЫЕ ПОСТМАРКЕТИНГОВОГО КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ АЗИТРОМИЦИНА (СУМАМЕД, ПЛИВА) В ЛЕЧЕНИИ СРЕДНЕТЯЖЁЛЫХ ВНЕБОЛЬНИЧНЫХ ПНЕВМОНИЙ У ДЕТЕЙ. ОТМЕЧЕНА ВЫСОКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ АЗИТРОМИЦИНА КАК СТАРТОВОГО И АЛЬТЕРНАТИВНОГО АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО ПРЕПАРАТА, ПРИ НЕТЯЖЁЛЫХ ВАРИАНТАХ АМБУЛАТОРНЫХ ПНЕВМОНИЙ. ПОКАЗАНА ВЫСОКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНИРОВАННОЙ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ С ВКЛЮЧЕНИЕМ АЗИТРОМИЦИНА ПРИ ТЯЖЁЛЫХ ВАРИАНТАХ БОЛЕЗНИ. ОТМЕЧЕНА БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ АЗИТРОМИЦИНА У ЧАСТО БОЛЕЮЩИХ ДЕТЕЙ С СОПУТСТВУЮЩЕЙ СОМАТИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИЕЙ.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ПНЕВМОНИЯ, ДЕТИ, АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ, АЗИТРОМИЦИН.
Среди заболеваний, характерных для детского возраста, болезни органов дыхания занимают лидирующее положение. По официальным данным их доля в структуре общей заболеваемости составляет 50% [1]. Ежегодно бронхолёгочные заболевания регистрируются более чем у 600 000 детей, причём многие имеют несколько эпизодов респираторных заболеваний в течение года. Ведущее место (80%) в структуре болезней органов дыхания принадлежит инфекционным заболеваниям (острым, затяжным и хроническим) верхних и нижних дыхательных путей (рис. 1). Они могут иметь неблагоприятный исход и в большинстве случаев обусловливают необходимость назначения антибактериальной терапии. Особенно важным представляется вопрос об адекватной антибактериальной терапии пневмоний.
Актуальность проблемы пневмоний в детском возрасте очевидна и обусловлена следующими факторами:
♦ Значительной распространённостью этого заболевания среди детского населения.
♦ Особенностями течения современных пневмоний — склонностью к затяжному, рецидивирующему, осложнённому течению [1].
♦ Высокой потребностью в госпитализации — до 37% всех зарегистрированных случаев (по данным медицинской статистики по Санкт-Петербургу, 2004).
♦ Сохраняющейся летальностью.
♦ Риском формирования хронических форм заболеваний и инвалидизации (в случаях длительного, незавершённого, деструктивного бронхолёгочного процесса).
Контактная информация:
Сорока Наталья Дмитриевна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии № 1 Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования Адрес: 193036, Санкт-Петербург, Лиговский проспект, д. 8, тел. (812) 717-77-28 Статья поступила 21.03.2006 г., принята к печати 19.05.2006 г.
N.D. Soroka1, S.P. Gomozova1, I.V. Ilyina2,
E.A. Krechmar2
1 St. Petersburg Medical Academy of Postgraduate Education
2 K.A. Rauchfuss Children's Municipal Hospital № 19, St. Petersburg
Clinical effectiveness of azithromycin in the treatment
IN THE ARTICLE THE DATA ON THE MORBIDITY OF RESPIRATORY DISEASES
(RD) IN THE CHILDREN OF SAINT PETERSBURG ARE PRESENTED, THE SIGNIFICANCE OF RD IN CHILDREN'S PATHOLOGY IS ESTIMATED. THE EXPEDIENCY OF APPLICATION OF MACROLIDES IN THE TREATMENT OF OUTPATIENT PNEUMONIA IS SUBSTANTIATED. THE DATA ON POSTMARKETING CLINICAL RESEARCH OF THE AZITHROMYCIN («SUMAMED») EFFECTIVENESS IN THE TREATMENT OF MODERATE SEVERE PNEUMONIA IN OUTPATIENT CHILDREN ARE PRESENTED. HIGH EFFECTIVENESS OF AZITHROMYCIN AS A STARTING ANTIBACTERIAL DRUG IS POINTED, AS WELL AS AN ALTERNATIVE MEANS FOR MODERATE SEVERE VARIANTS OF OUTPATIENT PNEUMONIA. HIGH EFFICIENCY OF THE COMBINED ANTIBACTERIAL THERAPY WITH THE APPLICATION OF AZITHROMYCIN IN SEVERE VARIANTS OF DISEASE IS REVEALED. SAFETY OF AZITHROMYCIN USAGE IN FREQUENTLY ILL CHILDREN WITH CONCOMITANT PEDIATRIC PATHOLOGY IS NOTED.
KEY WORDS: PNEUMONIA, CHILDREN, ANTIBACTERIAL THERAPY, AZITHROMYCIN
of pneumonia in children
♦ Ростом стоимости лечения вследствие потребности в использовании новых антибактериальных препаратов и других лекарственных средств.
Пневмонии принято относить к управляемым инфекционным заболеваниям, основой лечения которых является адекватно подобранная антибиотикотерапия. Однако, несмотря на большой арсенал антибактериальных препаратов, разработанных и внедрённых в практику в последние годы, лечение пневмоний у детей продолжает быть чрезвычайно актуальной проблемой. Это связано с ростом резистентности микроорганизмов к традиционным антибактериальным препаратам, появлением новых видов патогенных штаммов; ограниченным арсеналом лекарственных препаратов, разрешённых к применению в педиатрической практике.
В связи с трудностями проведения рутинных бактериологических исследований по идентификации возбудителей выбор антибиотика для лечения приходится проводить эмпирически, основываясь на сведениях о наиболее частых возбудителях болезней органов дыхания и их чувствительности к определённым классам антибактериальных средств [1]. Эти сведения, как правило, основываются на результатах бактериологических исследований, проведённых в крупных центрах страны.
В этиологической структуре не нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей у детей Санкт-Петербурга по сводным данным различных центров преобладают грамположительные кокки (45-55%), из них лидирующее место принадлежит пневмококкам (30-40%). Существенно реже встречаются другие виды стрептококков (Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans — 5-10%), гемофильная палочка (12%) и стафилококки (2%). Эпидемиологические исследования последних лет свидетельствуют о существенном вкладе в этиологию пневмоний у детей (особенно младшего возраста) атипичных возбудителей — хламидийной и микоплазменной инфекции. По данным литературы (Г.А. Самсыгина и со-авт., 1998, 2004), частота встречаемости микоплазменной и хламидийной инфекций у детей составляет 14,3 и 7,1% соответственно и существенно возрастает (до 30%) в холодное время года [1-3].
Кроме этого, микробиологи указывают на всё возрастающее этиологическое значение ассоциаций внутриклеточных патогенов с кокковой флорой (в частности со Streptococcus pneumoniae), особенно при пневмониях тяжёлого течения [4, 5]. Бактериальные ассоциации снижают эффективность традиционного антибактериального лечения, увеличивают сроки разрешения бронхолёгочных процессов. Этот факт следует учитывать при назначении антибактериальных средств.
В отличие от взрослых, у детей выбор препаратов при респираторных инфекциях атипичной этиологии ограничен из-за возможных нежелательных эффектов. Практически, таковыми могут быть только макролиды.
Рис. 1. Структура заболеваний органов дыхания у детей Санкт-Петербурга (2004 г.)
■ заболевания верхних дыхательных путей
■ бронхиты
□ бронхиальная астма
□ пневмонии
■ хронические неспецифические заболевания легких
Макролиды можно отнести к одной из наиболее популярных групп антибактериальных препаратов среди врачей-педиатров. Данное утверждение базируется на многолетнем опыте их успешного применения в лечении внеболь-ничных инфекций дыхательных путей [1, 3].
Популярность макролидов обусловлена следующими факторами:
♦ Широким спектром действия: препараты этой группы эффективны при инфекциях, вызванных ведущими возбудителями бронхолёгочных заболеваний у детей и, прежде всего, внутриклеточными патогенами;
♦ Актуальностью внутриклеточных патогенов, как причинно-значимых возбудителей бронхолёгочных заболеваний у детей разных возрастных групп;
♦ Высокой биодоступностью и объёмом распределения [5];
♦ Безопасностью применения за счёт низкой токсичности и слабого аллергизирующего действия;
♦ Хорошей переносимостью [1];
♦ Иммуномодулирующим эффектом, доказанным для
14- и 15-членных препаратов этой группы [6];
♦ Возможностью комбинированного применения с другими группами антибактериальных препаратов при необходимости.
В последние годы в педиатрической пульмонологии предпочтение отдают азитромицину (Сумамед, Плива Хрватска д.о.о, Республика Хорватия, регистрационный номер 015662/01, дата регистрации 17.05.2004) первому представителю новой группы макролидных антибиотиков — азалидов. Замещение одного атома углерода на атом азота в макроциклическом лактамном кольце позволило получить ряд важных фармакокинетических особенностей по сравнению с другими макролидами:
♦ Способностью к более быстрому и интенсивному проникновению в естественные секреты, клетки и интерстициальную ткань бронхолёгочных структур [4];
♦ Способностью создавать высокие, бактерицидные концентрации в лёгочной паренхиме (в 8-10 раз превышающие концентрацию в крови) и в альвеолярных макрофагах (в 800-1000 раз превышающие аналогичные показатели в крови), что увеличивает эффективность препарата и позволяет успешно конкурировать с другими антибиотиками по подавлению ведущих причинно-значимых респираторных патогенов (грамположительных, некоторых грамотри-цательных, и особенно внутриклеточных) [4, 5, 7];
♦ Наиболее продолжительному периоду полувыведения и длительному постантибиотическому эффекту (до 90 ч), позволяющему уменьшить кратность приёма до 1 раза в день, сократить продолжительность курса лечения до 3-5 дней, одновременно повысив его эффективность [8];
♦ Иммуномодулирующему эффекту, связанному с уникальным бифазным действием: стимуляцией дегрануляции нейтрофилов и оксидантного взрыва, оптимизирующих функциональную активность защитных механизмов в первую фазу воспаления, и уменьшением продукции интерлейкина-8 и стимуляцией апоптоза нейтрофилов, способствующих подавлению воспаления в его вторую фазу [9, 10];
♦ Отсутствием метаболизма системой цитохрома Р-450 печени, что обеспечивает минимальный риск побочных эффектов, связанных непосредственно с применением азитромицина, а также лекарственных взаимодействий при комбинированном лечении (с антибиотиками разных фармакологических групп, бронходилататорами, анти-грибковыми и другими препаратами) [11];
♦ Отсутствием влияния на нормальную микрофлору полости рта и глотки, биоценоз кишечника [12];
♦ Выпуск препарата в двух лекарственных формах (таб-летированной и парентеральной) позволяет проводить
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2006/ ТОМ 5/ № 3
Обмен опытом
ступенчатую терапию, которая разрешена у детей старше
16 лет при тяжёлых формах бронхолёгочных заболеваний и имеет доказанный фармакоэкономический эффект [13]. С целью оценки клинической эффективности макролидно-го антибиотика азитромицина в комплексном лечении среднетяжёлых внебольничных пневмоний, нами проведён анализ течения заболевания по единому протоколу у 40 детей (16 девочек, 24 мальчика) в возрасте от 9 мес до
17 лет, лечившихся в пульмонологическом отделении детской городской больницы № 19 им. К.А. Раухфуса Санкт-Петербурга.
У большинства пациентов (95%) пневмонии были диагностированы в амбулаторных условиях на 3-7-й день заболевания (которое в дебюте расценивалось как ОРВИ или бронхит) на основании типичных клинических проявлений — общетоксического синдрома, симптомов дыхательной недостаточности, локальных физикальных изменений. У всех пациентов к 4-10-му дню болезни имелось рентгенологическое подтверждение диагноза (очагово-сливные или сегментарные инфильтративные изменения в лёгочной паренхиме, реже — долевые инфильтраты). В пользу бактериальной природы бронхолёгочного процесса свидетельствовали и лабораторные данные (лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево). В нескольких случаях (5%) диагноз пневмонии был установлен после госпитализации, в первые дни болезни, по типичным клинико-рентгенологическим проявлениям заболевания и лабораторным признакам активности воспалительного процесса.
В амбулаторных условиях было проведено комплексное лечение в течение 1 или 2 нед, которое включало антибактериальную терапию с 3-8-го дня болезни (по мере установления диагноза) пенициллинами (ампициллин, амоксициллин, ампициллин + оксациллин — 61%) или це-фалоспоринами 1-11 поколения (цефалексин, цефаклор — 39%). Несмотря на проведённое лечение, все дети были госпитализированы в связи с отсутствием или неполным эффектом от терапии. Показания к госпитализации носили индивидуальный характер, однако к общей непосредственной причине госпитализации можно было отнести недостаточный эффект проводимой антибиотикотерапии (рис. 2).
На момент госпитализации заболевание имело среднетяжёлое течение у 95% больных и сопровождалось умеренно выраженными явлениями интоксикации (длительная волнообразная температурная реакция — свыше 38°С преимущественно во 2-ю половину суток, слабость, снижение аппетита и др.), дыхательной недостаточностью (в пределах I степени), продуктивным кашлем, а у 10% детей раннего возраста — синдромом бронхиальной обструкции преимущественно за счёт явлений дискринии.
У большинства детей (65%), бронхолёгочный процесс протекал на неблагоприятном преморбидном фоне (рис. 3).
Рис. 2. Основные причины госпитализации детей с амбулаторными пневмониями в пульмонологическое отделение
■ Наличие ателектазов
■ Тяжесть течения заболевания
■ Бронхобструктивный синдром □ Затяжное течение болезни
Рис. 3. Характеристика преморбидного фона у наблюдаемых детей
■ Часто болеющие дети
■ Атопический дерматит
□ Пищевая аллергия
□ Не отягощен
■ Патология ЛОР-органов
■ Аномалии развития легких
По данным анамнеза были констатированы патология ЛОР-органов, атопический дерматит, пищевая аллергия и другие заболевания. Практически всех пациентов можно было отнести к группе часто болеющих детей.
Пневмония у большинства больных (75%) имела затяжное течение, причём средняя продолжительность заболевания к моменту госпитализации составляла 14,2 дня.
На основании типичной клинико-рентгенологической картины заболевания у 75% больных была диагностирована очагово-сливная бронхопневмония, у 25% детей старшего возраста — сегментарная пневмония с преимущественной локализацией процесса в базальных сегментах лёгких, у 40% детей имели место осложнения бронхолёгочного процесса в форме ателектазов.
Бактериологическое исследование мокроты до начала антибиотикотерапии в стационаре удалось провести у 60% пациентов: у 20% выделен Streptococcus pneumoniae, у 10% — Haemophilus influenzae, у остальных больных результаты посева мокроты были отрицательны или высевалась полимикробная флора. Определить чувствительность микрофлоры к азитромицину методом наложения дисков удалось лишь в 25% образцов мокроты обследованных больных, повторить бактериологическое исследование к 10-му дню болезни — в 30%.
Выбор азитромицина в качестве антибактериального препарата для лечения детей в условиях стационара был обусловлен:
• отсутствием эффекта от стартовых антибиотиков;
• неблагоприятным аллергологическим фоном пациентов;
• бактериологическим подтверждением чувствительности микрофлоры к азитромицину;
• подозрением на хламидийную или микоплазменную этиологию пневмонии;
• в 20% случаев выбор препарата произведён эмпирически в связи с его фармакологической привлекательностью.
Азитромицин назначали 1 раз в сут в течение 5 дней в таблетках по 125 мг, в капсулах по 250 мг или в виде сиропа 100 мг/5 мл в зависимости от возраста ребёнка (курсовая доза — 60 мг/кг). У детей старшего возраста (5%) с тяжёлой пневмонией проведено лечение с использованием комбинации препаратов группы пеницилли-нов (амоксициллин + клавулановая кислота в дозе 60 мг/кг в сут) или цефалоспоринов (цефазолин по 100 мг/кг в сут) парентерально в сочетании с приёмом азитромицина per os. Одновременно с антибактериальной терапией проводили патогенетическую и симптоматическую терапию как пневмонии, так и сопутствующих заболеваний и состояний.
Эффект препарата оценивали по следующим показателям:
• обратному развитию клинической симптоматики (улучшению самочувствия, исчезновению симптомов ин-
8% 8%
38%
Обмен опытом
токсикации и дыхательной недостаточности, исчезновению продуктивного кашля и др.);
• нормализации физикальных данных со стороны бронхолёгочной системы;
• динамике лабораторных и рентгенологических показателей.
Характеристика обратной динамики клинических проявлений пневмонического процесса на фоне лечения азитроми-цином представлена на рис. 4. Уже ко 2-му дню лечения ази-тромицином у 80% больных нормализовались такие показатели как самочувствие ребёнка, температура тела. Явления интоксикации и бронхобструктивный синдром полностью исчезали к 3-му дню лечения. Нормализация данных физикаль-ного обследования у 95% больных произошла на 5-й день. Наиболее устойчивым к терапии был кашель, который прекратился у 90% больных к 7-му дню от начала лечения. Клиническое выздоровление к 10-му дню от начала лечения достигнуто у 90% детей. У 10% детей, с неблагоприятными фоновыми состояниями (аномалии развития лёгких, атопические заболевания) выздоровление было неполным из-за наличия нечастого сухого кашля, который потребовал дополнительной симптоматической терапии. Ни в одном случае не возникла потребность в дополнительном курсе антибактериальной терапии.
Нормализацию лабораторных показателей к 10-му дню наблюдения констатировали у 75% детей, у остальных до
15-го дня СОЭ оставалась повышенной.
При контрольном рентгенологическом исследовании, проведённом на 10-й день от начала лечения азитромици-ном, у всех детей зарегистрировано исчезновение ин-
Рис. 4. Обратная динамика клинических проявлений пневмонического процесса на фоне лечения азитромицином
Физикальные данные | Самочувствие о - с 2 Кашель 5 . о ш Бронхообструктивный £ синдром -ш | Отхождение мокроты ^ Интоксикация Температура
дн и лечек ИЯ
фильтративных изменений в лёгочной паренхиме, однако изменение лёгочного рисунка (усиление, избыточность, нечёткость, деформация в зоне бывшего пневмонического фокуса) сохранялись у 50% детей до момента выписки. Эрадикация возбудителя достигнута у всех повторно обследованных больных.
Переносимость препарата у 95% детей была оценена как отличная и хорошая. Большинство пациентов старшего возраста отметили явное удобство применения препарата (приём 1 раз в сут). У 3 детей с отличной клинико-рентгенологической динамикой заболевания зафиксирована умеренная преходящая эозинофилия, которая не потребовала дополнительного лечения.
Побочные эффекты, непосредственно связанные с приёмом препарата, зарегистрированы у 2 (5%) пациентов. В одном случае приём азитромицина прекращён на 4-й день лечения из-за болей в эпигастрии, тошноты, однократной рвоты, необильного носового кровотечения, которые было расценены как «возможное воздействие препарата». Эти симптомы сохранялись в течение 1 сут на фоне хорошей клинико-рентгенологической динамики бронхолёгочного процесса и не потребовали специального лечения. У второго ребёнка приём азитромицина прекращён на 2-й день лечения из-за болей в животе, тошноты. Проведена замена препарата.
Таким образом, результаты наших наблюдений позволяют сделать заключение, что азитромицин является эффективным, нетоксичным, низкоаллергенным и удобным в применении (за счёт низкой кратности приёма) антибактериальным препаратом для лечения нетяжёлых внеболь-ничных пневмоний у детей. Препарат можно эффективно использовать как в качестве стартового антибактериального препарата при подозрении на бронхолёгочный процесс, вызванный атипичными возбудителями, так и как альтернативный антибиотик при неэффективности предшествующей антибактериальной терапии. Антибактериальный эффект усиливается при комбинированном применении азитромицина и антибиотиков других фармакологических групп (пенициллинов, цефалоспоринов и др.). Азитромицин не усугубляет течение сопутствующих заболеваний, прежде всего болезней аллергической природы (атопический дерматит, бронхиальная астма и др.). Препарат может быть рекомендован как препарат выбора для лечения пневмоний, протекающих на фоне аллергических заболеваний у детей. Азитромицин относится к относительно безопасным препаратам для детской практики с небольшим количеством побочных эффектов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. Научно-практическая программа. — М.: Союз педиатров России, 2004. — 68 с.
2. Самсыгина Г.А., Брашнина Н.П., Выхристюк О.Ф. Антибактериальная терапия заболеваний дыхательных путей у детей // Педиатрия. — 1998. — № 1. — С. 54-58.
3. Таточенко В.К. Педиатру на каждый день — 2005 (Краткий справочник по лекарственному лечению). — М., 2005. — С. 132-137.
4. Ноников В.Е. Диагностика и лечение атипичных пневмоний // Consilium medicum. — 2001. — Т. 3, № 3. — С. 138-141.
5. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под редакцией Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. — М.: Боргес, 2002. — С. 79-84.
6. Карпов О.И. Перспективы применения современных макроли-дов // Кремлевская медицина. Клинический вестник. — 2005. — № 1. — С. 23-28.
7. Parnham M. Immunomodulatory effects of antimicrobials in the therapy of respiratory tract infections // Curr. Opin. Infect. Dis. — 2005. — № 18. — P. 125-131.
8. Ушаков Е.А. Короткие курсы антибиотикотерапии при инфекциях дыхательных путей // Фарматека. — 2004. — № 3-4. — С. 39-44.
9. Culic O., Erakovic V., Cepelak I. et al. Azithromycin modulates neutrophil function and circulating inflammatory mediators in healthy subjects // Eur. J. Pharmacol. — 2002. — V. 450. — P. 277-289.
10. Синопальников А.И. Новые горизонты применения макроли-дов при инфекциях дыхательных путей // Рос. мед. вести. — 2004. — № 2. — С. 16-22.
11. Белоусов Ю.Б. Дженерики — мифы и реальность // Remedium. — 2003. — № 7-8. — С. 4-9.
12. Schurnik C.A. et al. A double-blind, placebo-controlled study comparing the effect of a 3-course of azithromycin with a 7-day course of clarithromycin on normal oropharyngeal and bowel microflora in healthy volunteers. ICMAS-KO 6, 2002.
13. Карпов О.И. Сравнительная клинико-экономическая эффективность макролидов при остром синусите // Клин. фармакол. тер. — 2004. — № 1. — С. 23-26.
