CC BY
393
191
REVIEW
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2020
УДК 517.18.0-616 9-022.369.579 842.16]-078-084
Шамина О.В., Самойлова Е.А., Новикова И.Е., Лазарева А.В.
Klebsiella pneumoniae: микробиологическая характеристика, антибиотикорезистентность и вирулентность
ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, 119991, г Москва, Россия
Klebsiella pneumoniae (КР) — вид грамотрицательных факультативно-анаэробных капсульных бактерий, относящийся к роду клебсиелл, входит в число главных возбудителей оппортунистических инфекций. Инфекции, вызванные KP, могут быть локальными, например пневмония, и генерализованными, включающими тяжелые, нередко жизнеугрожающие состояния (менингит, сепсис). КР является частой причиной внутрибольничных инфекций.
Помимо хромосомного генома с разнообразием генетических локусов KP содержит дополнительный плазмидный геном, наделяющий ее важными биологическими свойствами. Вариации в геноме позволяют распределить штаммы KP на условно-патогенные, гипервирулентные и антибиотикорезистентные.
В обзоре представлены данные современной литературы о молекулярных механизмах резистентности, факторах вирулентности KP. Дана характеристика инфекционных болезней, вызванных данной бактерией.
Ключевые слова: Klebsiella pneumoniae; вирулентность; антибиотикорезистентность; инфекции; обзор. Для цитирования: Шамина О.В., Самойлова Е.А., Новикова И.Е., Лазарева А.В. Klebsiella pneumoniae: микробиологическая характеристика, антибиотикорезистентность и вирулентность. Российский педиатрический журнал. 2020; 23(3): 191-197. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2020-23-3-191-197
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Участие авторов: написание текста — Шамина О.В., Самойлова Е.А., Новикова И.Е.; редактирование — Лазарева А.В. Утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи — все соавторы.
Olga V. Shamina, Ekaterina A. Samoylova, Irina E. Novikova, Anna V. Lazareva
Klebsiella pneumoniae: microbiological characterization, antimicrobial resistance, and virulence
National Medical Research Center for Children's Health, Moscow, 119991, Russian Federation
Klebsiella pneumoniae (KP) represents one of the main causative agents of opportunistic infections. KP associated infectious diseases can be local, for example, pneumonia, and generalized, including severe, often life-threatening conditions (meningitis, sepsis).
Besides the chromosomal genome with a variety of different genetic loci, KP contains an additional plasmid genome which endues it with important biological properties. That's why KP strains can be opportunistic, hypervirulent, and resistant to antimicrobials. In this literature review, literature data on the molecular resistant mechanisms, virulence factors and infectious diseases caused by KP is discussed.
Keywords: Klebsiella pneumoniae; virulence; antimicrobial resistance; infections; review.
For citation: Shamina O.V., Samoylova E.A., Novikova I.E., Lazareva A.V. Klebsiella pneumoniae: microbiological characterization, antimicrobial resistance, and virulence. Rossiyskiy Pediatricheskiy Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2020; 23(3): 191-197. (In Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2020-23-3-191-197 For correspondence: Olga V. Shamina, Junior Researcher of the Experimental Immunology and Virology Laboratory of National Medical Research Center for Children's Health, Moscow, 119991, Russian Federation. E-mail: olga.shamina@ inbox.ru
Contribution: writing a text — Shamina O.V., Samoilova E.A., Novikova I.E.; editing — Lazareva A.V. Approval of the final version of the article, responsibility for the integrity of all parts of the article — Shamina O.V., Samoilova E.A., Novikova I.E., Lazareva A.V.
Acknowledgment. The study had no sponsor support. Conflict of interests. The authors declare the absence of conflict of interests. Information about authors:
Shamina O.V., https://orcid.org/0000-0003-4260-1229 Samoylova E.A., https://orcid.org/0000-0002-5993-8285 Novikova I.E., https://orcid.org/0000-0003-4234-0209 Lazareva A.V., https://orcid.org/0000-0003-3896-2590
Received 03.06.2020 Accepted 18.06.2020 Published 08.07.2020
Для корреспонденции: Шамина Ольга Вячеславовна, мл. науч. сотр. лаб. экспериментальной иммунологии и вирусологии ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России. E-mail: olga.shamina@inbox.ru
ОБЗОР
Введение
fw jr-lebsiella pneumoniae (КР) является одним из зна-t\ чимых представителей семейства Enterobactera-JL \ les наравне с Escherichia coli. Вместе они широко распространены как в лечебных учреждениях, так и среди населения [1]. KP входит в группу серьезных жизнеугро-жающих патогенов (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter species), которые Американское общество по инфекционным болезням объединило термином ESKAPE [2].
KP является условно-патогенным микроорганизмом сапрофитной флоры желудочно-кишечного тракта человека. Некоторые штаммы KP служат оппортунистическими патогенами, вызывающими тяжелые инфекционные процессы, такие как пневмония, инфекции моче-выводящих путей и системы кровобращения, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом [3]. Недавнее появление и распространение гипервирулентных и анти-биотикорезистентных (АБР) штаммов расширило спектр людей, подверженных инфицированию KP. Гипервирулентные штаммы KP способны инфицировать здоровых людей, вызывая гнойный абсцесс печени, эндоф-тальмит, менингит и другие инфекционные болезни [4]. У АБР-штаммов KP в геном могут быть включены гены резистентности, что делает их устойчивыми к этиотроп-ной терапии [5].
Общая микробиологическая характеристика КР
Род Klebsiella относится к семейству Enterobacterales и включает 4 вида: K. tirrigena, K. oxytoca, K. planticola, KP. Последний вид имеет 3 подвида: subspp., ozaenae и rhinoscleromatis [6]. Впервые данные бактерии были обнаружены немецким ученым Э. Клебсом в 1875 г. в тканях умерших больных от пневмонии [6]. KP представляет собой эллипсоидные грамотрицательные бактерии, имеющие вид толстых коротких палочек размером 0,3-0,6*1,56,0 мкм с округленными концами, не образуют спор, не имеют жгутиков, у некоторых штаммов встречаются фим-брии. Располагаются одиночно, парами или цепочками [7]. Оптимальная температура роста KP около 35-37°С, pH 7,2. На твердых питательных средах образуют S- и R-формы колоний. Являются хемоорганотрофами, окси-даза-отрицательными и каталаза-положительными бактериями. Метаболизируют лактозу, сахарозу, L-арабинозу, мальтозу, D-маннозу, мелибиозу, L-раффинозу, салицин, трегалозу, целлобиозу. Также KP восстанавливает нитриты до нитратов, образуют кислоту и газ, не образуют сероводород [7].
Толщина клеточной стенки KP 14-18 нм, она состоит из двух слоев — пластичного и ригидного. Ригидный слой тонкий, представлен одним или двумя слоями пепти-догликана. Пластичный слой состоит из липопротеинов и липополисахаридов (ЛПС) [7]. Полисахариды клеточной стенки представлены О-(ЛПС) и К-антигенами (капсуль-ный полисахарид). В настоящее время описаны около 11 вариантов О-антигена и 82 варианта К-антигена [8].
Характерным признаком KP является способность образовывать полисахаридную капсулу — один из основных факторов вирулентности [7]. Благодаря капсуле KP устойчивы во внешней среде, длительное время могут сохраняться в почве, воде и предметах обихода, овощах, фруктах, на коже, слизистых оболочках и в
фекалиях человека и животных [9]. К факторам вирулентности КР относятся также адгезивные структуры (фимбрии, с помощью которых происходит адгезия к эпителию), сидерофоры (связывают ионы железа в тканях хозяина).
КР способны вырабатывать термолабильный энтеро-токсин, который по механизму действия схож с токсином энтеротоксигенной кишечной палочки. Этот токсин проявляет цитотоксичность и помогает бактериям попасть в общий кровоток [7]. КР является условно-патогенным обитателем микробиома желудочно-кишечного тракта здорового человека и животных [10]. Однако из категории условно-патогенных микроорганизмов КР способна переходить в категорию патогенных бактерий. Проникая в другие ткани организма, КР может вызывать тяжелые инфекционные процессы: сепсис, менингит, остеомиелит, абсцесс органов, инфицирование хирургических ран, септические артриты. Чаще всего эти формы патологии развиваются у людей с ослабленной иммунной системой [11].
Помимо продукции факторов вирулентности настораживает прогрессирующий рост числа штаммов КР, устойчивых к широкому кругу антибиотиков. В результате в лечении даже легких инфекционных процессов, вызванных АБР-штаммами КР, активно используются антибиотики резерва (колистин, тигециклин). Однако в последние годы были описаны высокорезистентные штаммы КР, которые характеризовались высокими значениями минимальной подавляющей концентрации для данных антибиотиков [12, 13].
Антибиотикорезистентность КР
Спектр антибактериальных препаратов, рекомендуемых для лечения заболеваний, вызванных КР, достаточно широк: р-лактамные антибиотики (пеницил-лины, цефалоспорины, карбапенемы), монобактамы, полимиксины, фторхинолоны, аминогликозиды, тетра-циклины и др. [14]. Существует множество факторов, способствующих распространению АБР, включая неконтролируемое использование антибиотиков в здравоохранении, сельском хозяйстве и животноводстве, а также неспешная разработка новых противомикробных препаратов. Клинические штаммы обладают высокой устойчивостью ко многим антибиотикам, используемым в рутинной практике. Приобретенная резистентность возникает в процессе терапии и зависит от выбора антимикробного препарата.
Р-Лактамные антибиотики занимают ведущее место в лечении большинства инфекционных болезней, вызванных КР [15, 16]. Наличие Р-лактамного кольца определяет антимикробную активность этих препаратов. Одним из распространенных механизмов устойчивости к р-лак-тамным антибиотикам является продукция ферментов (Р-лактамазы), разрушающих структуры р-лактамного кольца. Продукция р-лактамаз кодируется на генетическом уровне. Большинство генов распространяются с помощью плазмид между разными видами грамотрица-тельных бактерий, что способствует быстрому развитию внехромосомной резистентности. Встречаются и сочетания генов, в том числе сосуществование сразу трех генов Р-лактамаз, в одном штамме КР.
По молекулярной структуре первичной аминокислотной последовательности и структуре активного центра Р-лактамазы разделяют на четыре молекулярных класса: А, В, С и D [17]. Ферменты классов А, С и D
REVIEW
являются гидролазами серинового типа (по аминокислоте, находящейся в активном центре фермента), ферменты класса В являются металлосодержащими гидролазами, в активном центре которых содержатся 1 или 2 атома цинка [18].
Карбапенемаза класса А — KPC (Klebsiella pneumoniae Carbapenemase) активно гидролизует пенициллины, цефалоспорины I-V поколений, карбапенемы, азтреонам, поэтому терапевтические возможности для лечения инфекций, вызванных штаммами, обладающими KPC, ограничены. Впервые KPC-продуцирующая KP была обнаружена в США, штат Нью-Йорк [19, 20].
Карбапенемазы класса В — метало^-лактамазы (МБЛ) гидролизуют все ß-лактамы, кроме азтреонама. МБЛ NDM (New Delhi metallo-beta-lactamase) названа в честь города Нью-Дели, где она была впервые обнаружена и исследована в 2009 г. [21]. Известно, что инфекционные болезни, вызванные NDM-продуцирующими штаммами KP, часто ассоциированы с поездками в эндемичные регионы и госпитализацией там [21, 22].
Изоляты KP, продуцирующие МБЛ VIM (Verona inte-grin-encoded metallo-ß-lactamase), впервые обнаружены в США в 2010 г. [23]. Эндемичными регионами являются Греция и Италия [22, 24]. Штаммы KP, продуцирующие IMP (imipenemase), являются эндемичными для Японии [25].
К молекулярному классу С относятся ферменты типа AmpC, их называют цефалоспориназами за их активность в отношении цефалоспоринов.
Клинически значимыми и широко распространенными карбапенемазами KP считаются ß-лактамазы класса D семейства OXA (oxacillinase). В основном у энтеро-бактерий встречаются ОХА-48-подобные карбапене-мазы. Изоляты KP, продуцирующие ОХА-48, впервые обнаружены в Турции. К 2009 г. штаммы, содержащие данный фермент, стали появляться на Ближнем Востоке, в Индии, Европе и Северной Африке, а в настоящее время распространились повсеместно [26]. OXA-48-про-дуцирующие штаммы гидролизуют пенициллины, цефа-лоспорины, а также имеют высокую активность в отношении карбапенемов.
Одним из путей преодоления полирезистентности является разработка и внедрение в практику новых перспективных антимикробных препаратов, одобренных для клинической практики, к которым относятся: цеф-тазидим/авибактам и цефталозан/тазобактам, имеющие активность и против ß-лактамаз расширенного спектра [27, 28]. В состав цефтазидима/авибактама входит цефа-лоспорин III поколения и новый ингибитор ß-лактамазы с уникальными свойствами (авибактам), за счет которого расширяется спектр его активности [28]. В состав нового антибиотика цефталозана/тазобактама входит цефта-лозан, обладающий особо выраженной активностью к отдельным пенициллинсвязывающим белкам, что определяет его активность в отношении ß-лактамазопродуци-рующих штаммов [27].
В настоящее время колистин и тигециклин рассматриваются в качестве препарата резерва при лечении полирезистентных инфекций. Однако вызывает опасение растущая резистентность и к ним. По данным многоцентрового исследования «МАРАФОН», резистентностью к колистину и тигециклину обладали 7,9% и 23,5% изоля-тов KP соответственно [29, 30]. За резистентность к ко-листину отвечают несколько механизмов, которые вклю-
чают хромосомные (внутренние) изменения в двухкомпо-нентных системах PhoPQ и PmrAB и их регуляторе MgrB, ответственных за модификацию ЛПС клеточной стенки и плазмидопосредованные механизмы, благодаря mcr-по-добным генам, которые кодируют семейство ферментов, вызывающих модификацию ЛПС [31].
Вирулентность КР
Вирулентность отражает степень патогенности не всего вида в целом, а его отдельных штаммов [32]. KP использует большой набор средств, необходимых для выживания в организме хозяина. Факторы вирулентности включаются на основных этапах инфекционного процесса и защиты от иммунного ответа хозяина. Вирулентность KP связывают с наличием выраженной капсулы, ЛПС, системы утилизации ионов трехвалентного железа (сидерофоры) и синтезом фимбриальных белков адгезии. Как и все энтеробактерии, KP обладает эндотоксином, может синтезировать энтеротоксины, гемолизин, различного типа цитотоксины, а также сериновые про-теазы [33].
Капсула и ЛПС КР
Капсула является одним из значимых факторов вирулентности, она обладает антифагоцитарной активностью, защищает бактерию от взаимодействия с антителами, факторами комплемента. Бескапсульные штаммы KP гораздо менее вирулентны, чем изогенные капсуль-ные изоляты. Гипервирулентные штаммы KP, продуцирующие более толстую капсулу, относят к гипермукоид-ным. Такая капсула вносит значительный вклад в пато-генность KP [34]. Полисахариды бактериальной клетки KP представлены О-антигенами (ЛПС) и К-антигенами (капсульный полисахарид) [8]. В настоящее время описаны около 11 вариантов О-антигена и 82 варианта К-ан-тигена [8, 34].
ЛПС, или эндотоксин является мощным структурным компонентом грамотрицательных бактерий, с его действием на организм связывают все объективные клинические проявления интоксикации [33]. ЛПС обеспечивает структурную целостность бактериальной клетки и защищает ее мембрану от агрессивных воздействий окружающей среды. Отрицательный заряд ЛПС повышает общий отрицательный заряд бактерии и стабилизирует ее мембрану. KP демонстрирует колоссальную вариабельность в молекулярной структуре липида А. В результате мутаций в генах, кодирующих двухкомпонентную сигнальную систему PmrAB/PhoPQ, происходит модификация липида А. Поскольку действие многих антибактериальных препаратов направлено на повреждение липида А, появление модифицированного липида А приводит к АБР, в частности к колистину [31].
Мембрана грамотрицательных бактерий содержит порообразующие белки — порины, предназначенные для пассивной диффузии гидрофильных молекул. По-рины имеют структуру тримеров, которую стабилизируют гидрофобные взаимодействия, а также водородные и ионные связи [35]. KP содержит три пориновых белка во внешней мембране: OmpK35, OmpK36 и Om-pK37 [36]. OmpK37 является небольшим порином, гомологичным порину OmpN Escherichia coli. Два других классических тримерных порина — OmpK35 и OmpK36 гомологичны пориновым белкам OmpF и OmpC E. co-
ОБЗОР
Н соответственно [37]. Они играют важную роль в пе-нетрации антибиотика внутрь клетки. При нарушении структуры пориновых каналов или их полной утрате эффективность транспорта антибиотиков резко снижается, в результате формируется лекарственная устойчивость [38]. Описаны случаи инактивации генов по-риновых белков за счет встраивания в них мобильных генетических элементов, делеций небольших участков и делеции целого гена [13].
Факторы адгезии
К адгезивным структурам бактериальной клетки КР относятся фимбрии, или пили, 1 и 3 типов. Фимбрии обеспечивают наибольший вклад в адгезию (прилипание) бактерии на тканях человека, абиотических поверхностях, а также способствуют образованию биопленок.
Фимбрии типа 1 представляют собой тонкие нитевидные структуры на поверхности клетки. Они экспресси-руются у 90% изолятов КР. Кластер генов, кодирующих фимбрии типа 1, гомологичен таковому у E. тН. КР в составе кластера имеет ген fimK, который не представлен в кластере E. тН, и его точная функция пока неизвестна. Однако есть данные, что при утрате гена fimK фимбрии типа 1 будут отсутствовать [39, 40].
Фимбрии типа 3 представляют собой спиралевидные структуры. У КР они кодируются кластером генов mrkABCD. Основная часть фимбрии МгкА имеет на конце адгезин MrkD. Фимбрии типов 1 и 3 играют важную роль в колонизации мочевыводящего тракта; установлено, что они экспрессируются большинством КР, инфицирующих мочевыделительную систему [41]. Фимбрии участвуют в формировании биопленки и прикреплении к абиотическим поверхностям, таким как катетеры. Бактерии в биопленках обычно становятся устойчивыми к антибиотикам за счет образования плотной тримерной структуры, что дает им возможность долгое время персистировать у пациентов [39]. У здоровых людей фимбрии КР частично могут взаимодействовать с клетками иммунной системы, в частности, связываться с фагоцитами. В результате запускается процесс фагоцитоза, который приводит к гибели бактериальной клетки [42].
Система утилизации ионов трехвалентного железа (сидерофоры)
Трехвалентное железо является ограниченным, но необходимым ресурсом для метаболизма КР. Поэтому бактериям необходимо вырабатывать структуры, способные получить железо из организма хозяина, такие как сидерофоры. Сидерофоры обладают более высоким сродством к железу, чем белки-транспортировщики хозяина. Чем больше сидерофоров экспрессирует бактерия, тем более успешно пройдет процесс колонизации в организме хозяине [43]. КР экспрессирует несколько сидерофоров: энтеробактин, иерсиниабактин, сальмохе-лин и аэробактин. Самое низкое сродство к железу имеет аэробактин, а самое высокое — энтеробактин [44]. Эн-теробактин синтезируется практически всеми классическими и гипервирулентными штаммами КР. Энте-робактин нейтрализуется липокалином-2 — это белок, синтезируемый многими клетками, в том числе нейтро-филами, во время инфекций. Липокалин-2 тормозит рост бактерии, нейтрализуя сидерофор и угнетая ее возмож-
ность связывать железо [45]. Иерсиниабактин был первоначально обнаружен у представителей рода Yersinia, но с тех пор был выявлен и у других бактерий. Иерсиниабактин экспрессируется у 18% классических и 90% гипервирулентных изолятов KP. В сочетании с энтеробактином он часто обнаруживается при инфекциях дыхательных путей, и его активность не ингибируется липокалином-2 [46]. Сальмохелин является глюкозилированной формой энтеробактина. Эта модификация не позволяет липока-лину-2 нейтрализовать сальмохелин [47]. Аэробактин редко синтезируется классическими штаммами KP. В 93-100% случаев аэробактин синтезируется гипервирулентными изолятами, а его наличие всегда сочетается с гиперпродукцией капсулы [43].
Генетические линии КР
Мультилокусное сиквенс-типирование по схеме Pasteur показало, что KP базируется на генетической вариации нуклеотидных последовательностей семи «генов домашнего хозяйства»: rpoB — кодирует р-субьединицу РНК-полимеразы, gapA — глицеральдегид-3-фосфатдеги-дрогеназу, mdh — малатдегидрогеназу, pgi — фосфоглю-козы-изомеразы, phoE — фосфорин E, infB — фактор инициации трансляции 2, tonB — белок TonB. Их комбинации позволяют определить номер сиквенс-типа (ST) отдельного штамма [48].
В настоящее время ST307 распространяется по всем континентам и, возможно, в ближайшем будущем станет международным клоном высокого риска [13, 49]. В США штаммы, принадлежащие к ST307, ассоциированы с продукцией карбапенемазы KPC. Реже встречаются штаммы данного сиквенс-типа, продуцирующие карбапенемазы NDM или OXA-48 [49].
Изоляты, относящиеся к клональной группе CG258 и ассоциированные с носительством гена KPC, спорадически встречаются во всем мире и вызывают тяжелые внутриболь-ничные инфекции [50]. ST258 в основном циркулирует в Европе, Северной и Южной Америке, ST11 — в Азии [50, 51].
Штаммы ST395, ассоциированные с продукцией KPC или OXA-48, были обнаружены в нескольких странах, включая Францию, Венгрию, Италию, Польшу и Китай [52-54]. В России широко распространена и, возможно, является доминирующей генетическая линия штаммов, принадлежащих к ST395, продуцирующих OXA-48 [55]. Изоляты, продуцирующие KPC, принадлежащие к CG258, выявлены в Санкт-Петербурге [56].
Согласно эпидемиологическому исследованию нозо-комиальных штаммов Enterobacterales из 20 городов России представители преобладающего вида KP относятся к 7 сиквенс-типам: ST395 (доминирующий сиквенс-тип), ST147, ST15, ST11, ST437, ST45 и ST1160 [57]. С высоким уровнем резистентности также ассоциированы международные клоны KP высокого риска ST11, ST14 и ST15 [11].
Представители KP-клонального комплекса CC23 (сиквенс-типы ST23 и ST218) в большинстве являются гипервирулентными и чаще всего имеют гены вирулентности magA, g-rmpA, p-rmpA и p-rmpA2 [58]. Также высоковирулентными штаммами KP считаются ST86, ST65, ST375 и ST380 [59, 60].
Инфекции, вызываемые КР
KP относится к группе факультативных представителей нормальной микробиоты человека, способных
REVIEW
вызывать развитие оппортунистических инфекций. KP входит в состав микробиоты носоглотки и желудочно-кишечного тракта человека [4]. Инфекционный процесс, вызванный KP, охватывает практически все органы и ткани, однако чаще возникают поражения респираторного тракта (пневмонии), мочевыводящей системы, гнойно-септические осложнения. При генерализованной инфекции возможно развитие патогенетически значимой бактериемии и сепсиса. Часто клебсиелезные инфекции развиваются у пациентов, находящихся в критических состояниях в отделениях реанимации и интенсивной терапии [3].
Таким образом, в настоящее время имеется огромный массив данных, детально характеризующих молекулярные механизмы вирулентности и АБР KP. Эти данные востребованы при выборе антибактериальной терапии, что способствуют лечению инфекций, даже несмотря на распространение генов, кодирующих АБР.
Накопленная информация свидетельствует о сложности генетической структуры KP. Разработка новых антибактериальных препаратов и анализ эпидемиологической ситуации обеспечат условия для контроля и предсказания риска клебсиелезной инфекции, а также позволят улучшить эмпирическую терапию в стационаре.
ЛИТЕРАТУРА (п.п. 1-5; 8; 10-15; 17-26; 31; 34; 36; 37; 39-55; 58-60 см. References)
6. Страчунский Л.С. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. НИИАХ СГМА. 2007.
7. Коротяев А.И. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология. СпецЛит. 2010.
9. Лысак В.В. Микробиология: учебное пособие. БГУ 2007. 16. Крыжановская О.А., Лазарева А.В., Алябьева Н.М. Устойчивость к антибиотикам и молекулярные механизмы резистентности у карбапенем- нечувствительных изолятов Klebsiella pneumoniae, выделенных в педиатрических ОРИТ г. Москвы. Антибиотики и химиотерапия. 2016; 61:5-6.
27. Голуб А.В., Козлов Р.С. Цефтолозан/тазобактам — новый игрок на поле борьбы с полирезистентными возбудителями. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2018; 20(4): 354-61.
28. Козлов Р.С., Стецюк О.У, Андреева И.В. Цефтазидим-авибак-там: новые «правила игры» против полирезистентных грамо-трицательных бактерий. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2018; 20(1): 24-34.
29. Сухорукова М.В., Эйдельштейн М.В., Склеенова Е.Ю. Анти-биотикорезистентность нозокомиальных штаммов Enterobac-teriaceae в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования «МАРАФОН» 2013-2014. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2017;19(1):49-56.
30. Сухорукова М.В., Эйдельштейн М.В., Склеенова Е.Ю. Анти-биотикорезистентность нозокомиальных штаммов Enterobac-teriaceae в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования МАРАФОН в 2011-2012 гг. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2014;16(4):254-265.
32. Захарова Н.Г., Дворак С.И., Плавинский С.Л. Причины неблагоприятных исходов у больных с ВИЧ-инфекцией, принимавших ВААРТ. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2015;7(4): 52-63.
33. Гюлазян Н.М., Белая О.Ф., Малов В.А. Липополисахариды/эндо-токсины грамотрицательных бактерий: роль в развитии интоксикации. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2014; 2: 11-6.
35. Новикова О.Д., Хоменко В.А., Вострикова О.П. Порообразую-щие белки наружной мембраны некоторых грамотрицательных бактерий. Структура и свойства. Вестник ДВО РАН. 2014; 1: 120-34.
38. Сидоренко С.В., Тишков В.И. Молекулярные основы резистентности к антибиотикам. Успехи биологической химии. 2004; 44: 263-306.
56. Шамина О.В., Крыжановская О.А., Лазарева А.В. Сравнение методов определения устойчивости к колистину у карбапенемрези-стентных штаммов Klebsiella pneumoniae. Клиническая лабораторная диагностика. 2018; 63(10): 646-50. doi: 10.18821/08692084-2018-63-10-646-650
57. Шайдуллина Э.Р., Эйдельштейн М.В., Склеенова Е.Ю. Антибиоти-корезистентность нозокомиальных карбапенемазопродуцирующих штаммов Enterobacterales в России: результаты эпидемиологического исследования 20142016 гг. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2018; 20(4): 362-9.
REFERENCES
1. Pendleton J.N., Gorman S.P., Gilmore B.F. Clinical relevance of the ESKAPE pathogens. Expert Rev Anti Infect Ther. 2013;11(3):297-308. doi: 10.1586/eri.13.12.
2. Santajit S., Indrawattana N. Mechanisms of Antimicrobial Resistance in ESKAPE Pathogens. Biomed Res Int. 2016; doi: 10.1155/2016/2475067.
3. Pitout J.D., Nordmann P., Poirel L. Carbapenemase-Producing Klebsiella pneumoniae, a Key Pathogen Set for Global Nosocomial Dominance. Antimicrob Agents Chemother. 2015; 59(10):5873-84. doi: 10.1128/AAC.01019-15.
4. Martin R.M., Donovan J.L., Turner E.L. Effect of a Low-Intensity PSA-Based Screening Intervention on Prostate Cancer Mortality: The CAP Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018;319(9):883-895. doi:10.1001/jama.2018.0154
5. Bassetti M., Vena A., Croxatto A., et al. How to manage Pseudomonas aeruginosa infections. Drugs Context. 2018;7: 1-18. doi: 10.7573/dic.212527
6. Strachunsky L.S. Practical guide to anti-infective chemotherapy. WAS SSMA. [Prakticheskoe rukovodstvo po antiinfektsionnoy khimioterapii]. NIIAH SGMA. 2007 (In Russian)
7. Korotyaev A.I. Medical Microbiology, immunology and Virology. [Medicinskaya mikrobiologiya, immunologiya i virusologiya]. Spe-cLit. 2010. (In Russian)
8. Follador R., Heinz E., Wyres K.L. The diversity of Klebsiella pneumoniae surface polysaccharides. Microb Genom. 2016;2(8): e000073. doi: 10.1099/mgen.0.000073.
9. Lysak V.V. Microbiology: textbook. [Mikrobiologiya: uchebnoe posobie]. BGU. 2007. (In Russian)
10. Navon-Venezia S., Kondratyeva K., Carattoli A. Klebsiella pneumoniae: a major worldwide source and shuttle for antibiotic resistance. FEMS Microbiol Rev. 2017; 41(3): 252-275. doi:10.1093/femsre/ fux013
11. Hui D.S., Ip M., Ling T. A multicentre surveillance study on the characteristics, bacterial aetiologies and in vitro antibiotic susceptibilities in patients with acute exacerbations of chronic bronchitis. Respirology. 2011;16(3):532-539. doi:10.1111/j.1440-1843.2011.01943.x
12. Giamarellou H. Epidemiology of infections caused by polymyx-in-resistant pathogens. Int J Antimicrob Agents. 2016;48(6):614-621. doi:10.1016/j.ijantimicag.2016.09.025
13. Shamina O.V., Kryzhanovskaya O.A., Lazareva A.V., et al. Emergence of a ST307 clone carrying a novel insertion element MITEK-pn1 in the mgrB gene among carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae from Moscow, Russia. Int J Antimicrob Agents. 2020;55(2): 105850. doi:10.1016/j.ijantimicag.2019.11.007
14. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. 2018. Available: http://www.eucast.org/clinical_breakpoints/. (дата обращения: 25.08.2018).
ОБЗОР
15. Martin R.M., Bachman M.A. Colonization, Infection, and the Accessory Genome of Klebsiella pneumoniae. Front Cell Infect Microbiol. 2018;8:4. doi:10.3389/fcimb.2018.00004
16. Kryzhanovskaya O.A., Lazareva A.V., Alyabieva N.M. Antibiotic resistance and molecular mechanisms of resistance in carbapenem-in-sensitive isolates of Klebsiella pneumoniae isolated in pediatric ICU in Moscow. Antibiotiki i himioterapiya. 2016; 61:5-6. (In Russian)
17. Bush K., Jacoby G.A. Updated functional classification of be-ta-lactamases. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(3):969-976. doi:10.1128/AAC.01009-09
18. Palzkill T. Metallo-ß-lactamase structure and function. Ann N Y Acad Sci. 2013; 1277: 91-104. doi:10.1111/j.1749-6632.2012.06796.x
19. Tzouvelekis L.S., Markogiannakis A., Psichogiou M. et al. Car-bapenemases in Klebsiella pneumoniae and other Enterobacteriaceae: an evolving crisis of global dimensions. Clin Microbiol Rev. 2012;25(4):682-707. doi:10.1128/CMR.05035-11
20. Magiorakos A.P., Suetens C., Monnet D.L. et al. The rise of carbap-enem resistance in Europe: just the tip of the iceberg? Antimicrob Resist Infect Control. 2013;2(1):6. doi:10.1186/2047-2994-2-6
21. Yong D., Toleman M.A., Giske C.G. et al. Characterization of a new metallo-beta-lactamase gene, bla(NDM-1), and a novel erythromycin esterase gene carried on a unique genetic structure in Klebsiella pneumoniae sequence type 14 from India. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(12):5046-5054. doi:10.1128/AAC.00774-09
22. van der Bij A.K., Pitout J.D. The role of international travel in the worldwide spread of multiresistant Enterobacteriaceae. J Antimicrob Chemother. 2012; 67(9): S2090-2100. doi:10.1093/jac/dks214
23. National Center for Health Statistics [электронный ресурс]. Health, United States, 2014: With Special Feature on Adults Aged 55-64. Available: https://www.cdc.gov/nchs/data/hus/hus14.pdf / (дата обращения: 22.06.2018).
24. Lascols C., Peirano G., Hackel M. et al. Surveillance and molecular epidemiology of Klebsiella pneumoniae isolates that produce car-bapenemases: first report of OXA-48-like enzymes in North America. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57(1):130-136. doi:10.1128/ AAC.01686-12
25. Limbago B.M., Rasheed J.K., Anderson K.F. et al. IMP-producing carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae in the United States. J Clin Microbiol. 2011;49(12):4239-4245. doi:10.1128/JCM.05297-11
26. Grundmann H., Livermore D.M., Giske C.G. Carbapenem-non-sus-ceptible Enterobacteriaceae in Europe: conclusions from a meeting of national experts. Euro Surveill. 2010;15(46):19711. doi:10.2807/ ese.15.46.19711-en
27. Golub V.A., Kozlov R.S. Cephalothin/tazobactam is a new player on the field of the fight against multidrug resistant pathogens. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya. 2018;20(4):354-361. (In Russian)
28. Kozlov R. S., Stetsyuk O. U., Andreeva I. V. Ceftazidime-avibhak-tam: new "rules of the game" against multidrug resistant gram-negative bacteria. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimi-oterapiya. 2018;20(1):24-34.
29. Sukhorukova M. V., Eidelstein M. V., Skleenova E. Yu. Antibiotic resistance of nosocomial strains of Enterobacteriaceae in Russian hospitals: results of the multi-center epidemiological study "MARATHON" 2013-2014. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya. 2017;19(1):49-56. (In Russian)
30. Sukhorukova M. V., eidelstein M. V., Skleenova E. Yu. Antibiotic resistance of nosocomial strains of Enterobacteriaceae in Russian hospitals: results of a multicenter epidemiological study MARATHON in 2011-2012. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khi-mioterapiya. 2014;16(4):254-265. (In Russian)
31. Poirel L., Jayol A., Nordmann P. Polymyxins: Antibacterial Activity, Susceptibility Testing, and Resistance Mechanisms Encoded by Plasmids or Chromosomes. Clin Microbiol Rev. 2017;30(2):557-596. doi:10.1128/CMR.00064-16
32. Zakharova N. G., Dvorak S. I., Plavinsky S. L. Causes of adverse outcomes in patients with HIV infection who took VAART. VICh-infektsiya i immunosupressii. 2015;7(4):52-63. (In Russian)
33. Gyulazyan N. M., Belaya O. F., Maslov V. A. Lipopolysaccharides/
Endotoxins of gram-negative bacteria: role in the development of intoxication. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni. 2014;2:11-16. (In Russian)
34. Paczosa M.K., Mecsas J. Klebsiella pneumoniae: Going on the Offense with a Strong Defense. Microbiol Mol Biol Rev. 2016;80(3):629-661. doi:10.1128/MMBR.00078-15
35. Novikova O. D., Khomenko V. A., Vostrikova O. P. Pore-forming proteins of the outer membrane of some gram-negative bacteria. Structure and properties. Vestnik DVO RAN. 2014; 1:120-134. (In Russian)
36. Domenech-Sanchez A, Martinez-Martinez L, Hernandez-Alles S. Role of Klebsiella pneumoniae OmpK35 porin in antimicrobial resistance. Antimicrob Agents Chemother. 2003; 47(10):3332-3335. doi:10.1128/aac.47.10.3332-3335.2003
37. Shakib P., Ghafourian S., Zolfaghary M.R. et al. Prevalence of OmpK35 and OmpK36 porin expression in beta-lactamase and non-betalactamase-producing Klebsiella pneumoniae. Biologics. 2012;6:1-4. doi:10.2147/BTT.S27582
38. Sidorenko S. V., Tishkov V. I. Molecular bases of antibiotic resistance. Uspekhi biologicheskoy khimii. 2004;44:263-306. (In Russian)
39. Struve C., Bojer M., Krogfelt K.A. Characterization of Klebsiella pneumoniae type 1 fimbriae by detection of phase variation during colonization and infection and impact on virulence. Infect Immun. 2008;76(9):4055-4065. doi:10.1128/IAI.00494-08
40. Rosen D.A., Hilliard J.K., Tiemann K.M. et al. Klebsiella pneumoniae FimK Promotes Virulence in Murine Pneumonia. J InfectDis. 2016;213(4):649-658. doi:10.1093/infdis/jiv440
41. Clegg S., Murphy C.N. Epidemiology and Virulence of Klebsiella pneumoniae. Microbiol Spectr. 2016;4(1). doi:10.1128/ microbiolspec.UTI-0005-2012
42. Gbarah A., Gahmberg C.G., Ofek I. et al. Identification of the leukocyte adhesion molecules CD11 and CD18 as receptors for type 1-fimbriated (mannose-specific) Escherichia coli. Infect Immun. 1991;59(12):4524-4530.
43. Yu W.L., Ko W.C., Cheng K.C. et al. Comparison of prevalence of virulence factors for Klebsiella pneumoniae liver abscesses between isolates with capsular K1/K2 and non-K1/K2 serotypes. Di-agn Microbiol Infect Dis. 2008;62(1):1-6. doi:10.1016/j.diagmicro-bio.2008.04.007
44. Perry R.D., Balbo P.B., Jones H.A. Yersiniabactin from Yersinia pestis: biochemical characterization of the siderophore and its role in iron transport and regulation. Microbiology. 1999;145(5): 11811190. doi:10.1099/13500872-145-5-1181
45. Lawlor M.S., O'connor C., Miller V.L. Yersiniabactin is a virulence factor for Klebsiella pneumoniae during pulmonary infection. Infect Immun. 2007;75(3):1463-1472. doi:10.1128/IAI.00372-06
46. El Fertas-Aissani R., Messai Y., Alouache S. et al. Virulence profiles and antibiotic susceptibility patterns of Klebsiella pneumoniae strains isolated from different clinical specimens. Pathol Biol (Paris). 2013;61(5):209-216. doi:10.1016/j.patbio.2012.10.004.
47. Fischbach M.A., Lin H., Zhou L. The pathogen-associated iroA gene cluster mediates bacterial evasion of lipocalin 2. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103(44):16502-16507. doi:10.1073/pnas.0604636103
48. Diancourt L., Passet V., Verhoef J. Multilocus sequence typing of Klebsiella pneumoniae nosocomial isolates. J Clin Microbiol. 2005;43(8):4178-4182. doi:10.1128/JCM.43.8.4178-4182.2005
49. Wyres K.L., Hawkey J., Hetland M.A.K. et al. Emergence and rapid global dissemination of CTX-M-15-associated Klebsiella pneumoniae strain ST307. J Antimicrob Chemother. 2019;74(3):577-581. doi:10.1093/jac/dky492.
50. Nicoletti A.G., Fehlberg L.C., Picao R.C. et al. Clonal complex 258, the most frequently found multilocus sequence type complex in KPC-2-producing Klebsiella pneumoniae isolated in Brazilian hospitals. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(8): 4563-4565. doi:10.1128/AAC.00219-12
51. Garcia-Fernandez A., Villa L., Carta C. Klebsiella pneumoniae ST258 producing KPC-3 identified in Italy carries novel plasmids and OmpK36/OmpK35 porin variants. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(4):2143-2145. doi:10.1128/AAC.05308-11
REVIEW
52. Izdebski R., Baraniak A., Zabicka D.. Enterobacteriaceae producing OXA-48-like carbapenemases in Poland, 2013-January 2017. J Anti-microb Chemother. 2018;73(3): 620-625. doi:10.1093/jac/dkx457
53. Kovacs K, Nyul A, Mestyan G. Emergence and interhospital spread of OXA-48-producing Klebsiella pneumoniae ST395 clone in Western Hungary. InfectDis (Lond). 2017; 49(3):231-233. doi:10.1080/2 3744235.2016.1207252
54. Maida C.M., Bonura C., Geraci D.M. . Outbreak of ST395 KPC-Pro-ducing Klebsiella pneumoniae in a Neonatal Intensive Care Unit in Palermo, Italy. Infect ControlHosp Epidemiol. 2018;39(4):496-498. doi:10.1017/ice.2017.267
55. Fursova N.K., Astashkin E.I., Knyazeva A.I. et al. The spread of bla OXA-48 and bla OXA-244 carbapenemase genes among Klebsi-ella pneumoniae, Proteus mirabilis and Enterobacter spp. isolated in Moscow, Russia. Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2015; 14: 46. doi:10.1186/s12941-015-0108-y.
56. Shamina O. V., Kryzhanovskaya O. A., Lazareva A.V. Comparison of methods for determining colistin resistance in carbapenem-resis-tant strains of Klebsiella pneumoniae. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2018;63(10):646-650. doi:10.18821/0869-2084-2018-63-10-646-650 (In Russian)
57. Shaydullina E. R., Eidelstein M. V., Sklyanova E. Yu. Antibiotic resistance of nosocomial carbapenemases producing Enterobacterales
strains in Russia: results of an epidemiological study 2014-2016. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya himioterapiya. 2018;20(4):362-369. (In Russian)
58. Choi M.J., Ko K.S. Loss of hypermucoviscosity and increased fitness cost in colistin-resistant Klebsiella pneumoniae sequence type 23 strains. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59(11):6763-6773. doi:10.1128/AAC.00952-15.
59. Shon A.S., Bajwa R.P., Russo T.A. Hypervirulent (hypermucovis-cous) Klebsiella pneumoniae: a new and dangerous breed. Virulence. 2013;4(2):107-118. doi:10.4161/viru.22718
60. Stahlhut S.G., Tchesnokova V., Struve C. Comparative structure-function analysis of mannose-specific FimH adhesins from Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli. JBacteriol. 2009;191(21):6592-6601. doi:10.1128/JB.00786-09
Поступила 03.06.2020 Принята к печати 18.06.2020 Опубликована 08.07.2020
Сведения об авторах:
Самойлова Екатерина Александровна, мл. науч. сотр. лаб. микробиологии, e-mail: katysamoilova@yandex.ru; Новикова Ирина Евгеньевна, мл. науч. сотр. лаб. микробиологии, e-mail: ira_yudina@ list.ru; Лазарева Анна Валерьевна, зав. лаб. микробиологии, e-mail: lazarevaav@nczd.ru
